乙型肝炎病毒基因自然变异耐药性研究进展

目前,核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的有效性、可行性、安全性已得到认可,但在治疗过程中所出现的耐药性已成为病毒学家和临床医师必须面对的问题^[1]。为减少耐药率,国内外专家提出了耐药管理时间前移的新观念,即有效耐药管理,其最终前移至治疗起点，已得到一致认同^[2]。随着抗HBV核苷（酸）类似物种类的增多和使用时间的延长．     

核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒耐药的分子机制与临床对策

核苷（酸）类似物可以有效抑制乙型肝炎病毒的复制,但长期治疗过程中易出现耐药。因此加强对核苷（酸）类似物耐药的分子机制和耐药对策的研究很有必要。选择合适的患者,采用联合治疗,加强治疗过程中的监控、预测和管理可减少耐药的发生。     

抗乙型肝炎病毒核苷类似物耐药机制的研究进展

核苷类似物是目前临床上治疗乙型肝炎的重要抗病毒药物,然而由于长期用药,很容易产生耐药性,药物疗效不是很理想。本文就目前抗乙型肝炎病毒（HBV）核苷类似物进行比较并分析其耐药机制。     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗耐药问题的讨论

当前,随着抗慢性乙型肝炎病毒（HBV）治疗药物的广泛应用,需要关注的问题也不断出现,因此我们不仅要关注慢性乙肝抗躺毒治疗的适应证及治疗时机,同时要充分重视核苷（酸）类药物导致的耐药问题。耐药的发生往往导致抗病毒治疗的失败,因此处理好抗病毒治疗中的耐药问题是我们取得长期抗病毒疗效的关键。下面我们将对核苷（酸）类药物的耐药问题进行讨论。     

核苷（酸）类似物在慢性乙型肝炎患者长期治疗中的安全性

2010版我国《慢性乙型肝炎防治指南》指出慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）的治疗关键是抗病毒治疗。临床上由于抗病毒药物的耐药性和停药后病毒反弹的风险,大部分患者需要长期甚至终身服药,以达到持久抑制病毒复制的目的。而长期用药则会带来药物相关不良反应。实现CHB患者的治疗目标需要对患者进行长期管理,包括疗效、耐药风险、患者依从性、安全性等,其中安全性是核苷（酸）类似物长期管理的关键因素之一。核苷（酸）类似物一般具有良好耐受性,但长期安全性仍有待证实。治疗中的安全性问题与患者群体特征及药物不良反应密切相关,关注高风险CHB患者长期应用核苷（酸）类似物治疗过程中的安全性应重视药物不良反应,特别是肾毒性方面的问题。本文将对核苷（酸）类似物引起的范可尼综合征进行重点介绍。     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗耐药管理研究进展

口服核苷(酸)类似物可以抑制乙型肝炎病毒复制,从而减少肝硬化、肝癌的发生;然而乙型肝炎病毒对核苷(酸)类似物的耐药是导致应答不佳的主要原因。因此,抗病毒治疗过程中的耐药管理成为抗病毒治疗是否取得成功的关键。耐药管理包括预防耐药、预测耐药和耐药后的挽救治疗,本文就耐药管理的新进展进行综述。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎耐药问题的研究进展

核苷(酸)类似物是目前临床上治疗乙型肝炎的重要药物,随着其广泛、长期应用,抗病毒药物选择压力下针对不同核苷类药物的耐药病毒基因突变也逐渐成为目前临床医师必须面对的问题。然而,通过耐药管理可以预测并减少耐药的发生,提高抗病毒治疗的有效率。现就核苷(酸)类似物在乙型肝炎治疗方面所出现的病毒耐药的认识及相关应对策略予以综述。     

拉米夫定耐药机制及对策

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的首选治疗方法,目前,抗乙型肝炎病毒(HBV)药物主要有干扰素和核苷(酸)类似物两大类.近年来核苷(酸)类似物的发展很快,已成为继干扰素(IFN)之后的又一类用于抗HBV治疗的有效药物.     

慢性乙肝治疗：免疫控制还是病毒抑制？

慢性乙型肝炎现有两类抗病毒治疗药物：核苷类似物和干扰素（如派罗欣）。 1核苷类似物 核苷类似物口服方便，抑制HBV DNA作用强，副作用相对较少；但是这类药物没有免疫调节作用，治疗后患者发生HBsAg血清转换极为罕见，需要长期治疗，而长期治疗后会产生耐药变异的风险，而且逐年增加，使药物的疗效降低。     

核苷(酸)类似物治疗乙型肝炎肝硬化的研究进展

乙型肝炎肝硬化是一种在长期乙型肝炎病毒感染的基础上,最终以肝组织的弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性肝病,是中国常见病和主要死亡病因之一.其中乙型肝炎病毒(HBV)的持续复制是疾病进展的首要原因,因此,长期抑制病毒复制是治疗的重点.近几年国内外不断有应用核苷(酸)类抗病毒药物治疗乙型肝炎肝硬化成功的报道.现将核苷(酸)类似物治疗乙型肝炎肝硬化作一综述.     

非核苷类抗乙型肝炎病毒药物的研究进展

目前美国FDA批准的抗乙型肝炎病毒（HBV）药物分为两类：免疫调节剂和核苷类似物。但免疫调节剂的副作用和核苷类似物耐药性病毒株的出现使得慢性乙型肝炎的临床治疗仍然面临着巨大的挑战。因而,非核苷类抗HBV药物的研究引起广泛关注。本文按照不同的结构和作用机制对此类药物的研究进展做一综述。     

干扰素治疗耐药后肝炎54例1年观察

病例来源及诊断标准：为我院2005年6月-2007年11月门诊、住院的慢性乙型肝炎患者109例，均符合2000年修订的全国病毒性肝炎防治方案的诊断标准，其中男84例，女25例，年龄17—57岁，平均34．6岁；其中治疗组54例为服用核苷（酸）类似物耐药病例，对照组55例未服用核苷（酸）类似物；两组间性别、年龄、肝功能等指标具有可比性。     

国产恩替卡韦分散片优化治疗阿德福韦酯疗效欠佳患者的疗效观察

阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者48周时仍有相当比例的患者乙型肝炎病毒(HBV)DNA迟迟不能转为阴性。阿德福韦酯疗效欠佳的患者病毒复制仍较高,继续给予原方案的治疗耐药风险过高,从而影响和改变患者的临床结局。对于阿德福韦酯治疗欠佳的患者给予优化治疗,多数专家建议换用更强的核苷(酸)类似物或加用更强效且无交叉耐药的核苷(酸)类似物[1]。目前我国上市的4种核苷(酸)类似物中,恩     

恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的研究进展

乙型病毒性肝炎是我国的高发传染病，全国约有1．2亿乙型肝炎病毒（HBV）携带者，慢性乙型病毒性肝炎患者2000～3000万例，目前在我国临床上应用的抗病毒治疗药物主要有两类：一类是α-干扰素，另一类是核苷或核苷酸类似物，主要包括拉米夫定和阿德福韦。2005年3月美国FDA批准了新一代抗HBV核苷类似物药物恩替卡韦（entecavir）上市。恩替卡韦具有抗病毒作用强、副作用小、临床耐药发生率低的优点，被认为有很好的临床应用前景。该药物在我国也已完成了上市前的临床验证，并于2005年11月被SFDA批准在国内上市应用。现将国内外报道的恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的研究进展做一综述。     

核苷（酸）类药治疗慢性乙肝患者HBV逆转录酶区基因耐药的变异分析

目的：了解核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎过程中HBV耐药变异特点。方法：收集163份长期核苷（酸）类药物治疗的慢性乙型肝炎患者血清标本,用半巢式聚合酶链反应-直接测序法获得HBV全长逆转录酶区序列,用生物信息学技术筛查该区内6个经典耐药变异位点并鉴定基因型,分析慢性乙型肝炎核苷（酸）类药物耐药特征及与HBV基因型关系。结果：163份慢性乙型肝炎患者血清标本中有64份（占39.26%）发现了已知耐药位点变异。拉米夫定（1amivudine,LAM）治疗组耐药性变异比例高于阿德福韦（adefovir dipivoxil,ADV）治疗组。单用LAM组和单用ADV组发现已知耐药位点变异比例分别为39.40%和12.90%。19例LAM和ADV序贯治疗的患者中出现5例（占26.32%）多药耐药变异特征,而LAM与ADV联合治疗的16例患者中未发现后续ADV耐药变异。耐药变异与HBV基因型相关性分析显示,存在RT基因耐药位点变异的单用LAM组、单用ADV组、LAM和ADV序贯治疗组和LAM治疗后加用ADV组间的HBV基因型比例差异无统计学意义（P〉0.05）。结论：慢性乙型肝炎长期核苷（酸）类药物治疗,耐药变异复杂,对LAM耐药的患者,改用ADV比加用ADV更易导致多重耐药变异。核苷（酸）类药物耐药变异与HBV基因型别无关。     

慢性乙型肝炎病毒感染的治疗策略

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染可导致肝硬化和肝细胞癌,在高发地区它的流行性可达10%,在美国也有125万人被感染.在出现核苷类似物以前,α干扰素一度是惟一治疗途径,干扰素治疗需要严格选择病人.拉米夫定是研究最多的一种核苷类药物,对大多数病人来说,拉米夫定都会产生对HBV DNA的抑制,但长期用拉米夫定会产生在DNA聚合酶的YMDD区域有碱基对取代的特异性拉米夫定耐药病毒.新的核苷类似物和免疫调节治疗正在研究之中.     

认识乙型肝炎耐药

随着核苷类似物用于慢性乙型肝炎治疗和治疗方案的不断优化，其对乙型肝炎的疗效得到肯定，但耐药成为困扰患者和医生的问题。乙型肝炎病毒（HBV）是一个高变异的病毒，在它逆转录复制过程中，因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异；     

乙型肝炎病毒基因耐药变异的研究现状

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎（慢乙肝）最根本的治疗方法。核苷（酸）类似物（NA）是目前慢乙肝抗病毒治疗的主要药物,由于服用方便、抑制病毒作用明显以及不良反应少而被广泛使用。NA药物的作用靶点在于抑制乙肝病毒聚合酶以病毒前基因组RNA为模板逆转录生成病毒DNA,所以不能直接清除已有的病毒共价闭合环状DNA脱氧核糖核酸（cccDNA）,需要长期治疗才能得到持久的应答疗效。然而,随着用药时间的延长,乙型肝炎病毒（HBV）产生耐药的风险也大大增加。YMDD变异所导致的耐拉米夫定现象已受到广泛的关注。随着研究的深入,目前人们发现HBV耐NA相关的基因变异新位点28个,涉及现在临床上应用的所有NA药物。为了便于开展HBV基因耐药突变与NA药物临床应用研究,目前首先需要建立适合于临床使用的全面检测HBV基因耐药突变位点的技术方法,从而有效指导临床用药。本文将就HBV基因耐药突变与NA药物的关系以及基因耐药突变位点检测方法的新进展做一综述。     

《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》解读

核苷（酸）类似物[nucleos （t）ide analogs, NAs]的出现为抗乙型肝炎病毒（HBV）提供了新的手段。但与未发生耐药的患者比较,患者对NAs耐药不仅可导致疾病进展,增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的风险,还会加大后续治疗的难度,增加长期治疗的医疗成本。因此,耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善预后和减少医疗成本的重要措施。只有充分重视HBV耐药的研究,才能更有效地贯彻长期抗病毒治疗的方针。近年来,亚太、欧洲和美国肝病学会以及中华医学会肝病学分会先后对慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）诊治指南或共识进行了更新,对NAs 耐药的预防和管理提出了新的观点和建议[1-3]。本文对2013年发表的《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》进行相关解读。     

基层核苷类似物应用中存在的问题及对策

慢性乙型肝炎患者采取抗病毒治疗已在世界范围内取得了共识。口服核苷（酸）类似物以其疗效确切、价格适中、服用方便和副作用较少而被越来越多的医生和患者所接受,但经观察发现基层核苷（酸）类似物应用中存在着不少问题。现总结如下。