肿瘤淋巴管生成与肿瘤淋巴转移的研究进展

肿瘤淋巴管的生成在肿瘤转移过程中起着至关重要的作用，由于长期以来缺乏特异性识别新生淋巴管的标志物，肿瘤淋巴管生成的研究未引起人们足够的重视，远远落后于肿瘤相关血管生成的研究。近年来随着淋巴分子生物学研究的深入，肿瘤淋巴管的研究也取得了令人鼓舞的进展。许多研究证实了VEGF-C及VEGF-D对肿瘤淋巴管生成的调控作用，使得肿瘤淋巴管生成的研究开始成为肿瘤淋巴转移研究的热点。     

直肠癌淋巴管生成与转移的研究进展

结直肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤之一,预后较差.大多数结直肠癌在早期即发生淋巴转移,在具备手术条件的患者中淋巴结转移率达50%.因而对直肠癌淋巴转移的机制进行研究是提高结直肠癌治疗效果的关键所在.以往由于缺乏特异性淋巴管标记物使得肿瘤淋巴转移的研究相对滞后,目前肿瘤淋巴管生成是肿瘤转移播散的研究热点,有关肿瘤中是否存在新生淋巴管以及淋巴管生成在肿瘤转移播散中的作用机制已经进行了大量研究,而对有关结直肠癌中淋巴管生成的研究也进行了有益的探索.本文旨在对特异性淋巴管内皮标记物、淋巴管生成因子、与结直肠癌中淋巴管生成有关的研究进展以及结直肠癌抗淋巴管生成治疗的可能前景与治疗策略进行综述.     

胃癌淋巴管生成与淋巴管密度的相关性研究

胃癌的发病率日益增加,而淋巴转移是导致患者最终死亡的重要原因之一.血管内皮生长因子C(VEGF-C)、血管内皮生长因子D(VEGF-D)与其特异性的受体血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)结合能够促进淋巴管生成,并促进淋巴管转移,并且与肿瘤的淋巴管密度密切相关.近年来对于胃癌的淋巴管的研究正在开展,本文就胃癌淋巴管生成机制、淋巴管生成与淋巴管密度关系的最新研究进展以及此项研究的临床意义加以综述.     

VEGF-C与胃癌淋巴管新生临床病理因素的关系

目的：研究血管内皮生长因子C（VEGF-C）与胃癌淋巴管新生及其临床病理因素的关系。方法：收集65例胃癌患者围手术期一般临床资料和病理学资料,并进行随访。分析VEGF-C免疫组织化学表达与肿瘤组织淋巴管密度（LVD）计数的关系;对随访的54例患者作生存分析。结果：胃癌组织VEGF-C阳性表达率明显高于正常胃组织（P〈O,05）;胃癌组织VEGF-C阳性组、阴性组LVD计数分别为16．14±511、1011±4．55,两者差异具有统计学意义（P〈0．01）;VEGF-C的表达及LVD计数与胃癌直径、大体类型、Lauren分型、年龄、性别、饮食、区域分布无明显相关;而与肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处转移及TNM分期呈正相关（P〈O．05）。胃癌组织VEGF-C阳性表达组1、2,3年复发率分别为40．1％、66．7％、79,2％,阴性表达组则分别为27。4％、31．3％、45．7％。VEGF-C阳性组1、2、3年复发率明显高于VEGF-C阴性组（P〈O．01）;54例随访患者,VEGF-C8t3,1~患者总体生存率明显低于VEGF-C阴性患者（P〈0．01）。结论：VEGF-C在胃癌淋巴管新生中起重要作用,其表达阳性率可作为胃癌术后一个新的预后指标。     

乳腺癌淋巴管生成与血管内皮生长因子-C表达研究进展

肿瘤的淋巴管生成及其调节因子的表达是近年的研究热点。文中就血管内皮生长因子-C的表达促进乳腺癌淋巴管生成及淋巴道转移方面的研究作一综述。     

肿瘤淋巴管形成与淋巴转移研究进展

目的 介绍肿瘤淋巴管的特点以及促进和抑制肿瘤淋巴管形成的基础、动物实验及临床研究进展。方法 对淋巴管的结构特征、淋巴管内皮分子标记物、肿瘤淋巴管的起源、认识进展、形成的分子机理及调控因素、肿瘤淋巴管形成与肿瘤淋巴转移的关系、以及近年来抗肿瘤淋巴管形成治疗实践及存在的问题进行综述和分析。结果 在肿瘤形成、发展的同时伴有淋巴管增生，增生的肿瘤淋巴管及其结构特点有利于肿瘤的淋巴转移，近年来抗肿瘤淋巴管增生以及抑制肿瘤淋巴转移的动物实验取得了一定成就，但还存在不少问题。结论 肿瘤的淋巴管形成与肿瘤的淋巴转移和预后明显相关，抗肿瘤淋巴管生成有可能成为肿瘤治疗又一新兴途径。     

淋巴管生成因子与消化道肿瘤

目的 介绍VEGF-C和VEGF-D在淋巴管生成及消化道肿瘤淋巴转移中的作用的有关研究进展。方法对近年来VEGF-C和VEGF-D的结构功能特点、及其在淋巴管生成和消化道肿瘤淋巴转移中的作用的研究进展进行综述和分析。结果VEGF-C和VEGF-D可促进血管、淋巴管生成和淋巴转移。胃癌中VEGF-CmRNA及其蛋白表达与淋巴侵犯、静脉侵犯、淋巴结转移及低的5年生存率相关；VEGF-C在食管癌和结直肠癌中的作用以及VEGF-D在结直肠癌中的作用有待进一步研究。结论VEGF-C、VEGF-D／VEGFR-3信号通路可能成为控制肿瘤生长转移的理想靶点，抗新生淋巴管治疗有望成为肿瘤生物治疗新模式。     

胰腺癌淋巴管生成与血管内皮生长因子C的关系

目的探讨人胰腺癌组织中血管内皮生长因子C（VEGF-C）和其受体3（VEGFR-3）的表达与胰腺癌微淋巴管密度（LVD）、区域淋巴结转移的关系。方法免疫组织化学SP法检测67例人胰腺癌组织VEGF-C的表达情况，VEGFR-3结合Ⅳ型胶原（collagen type Ⅳ）进行LVD计数并结合临床和病理资料进行分析。结果VEGF-C的表达和胰腺癌分化程度、区域淋巴结转移、远处转移均呈显著相关（P〈0．05），LVD与胰腺癌分化程度、区域淋巴结转移、VEGF-C的表达程度呈明显相关（P〈0．01）。VEGFR-3不仅在肿瘤淋巴管内皮细胞上表达还在部分肿瘤血管内皮细胞上表达。结论VEGF-C通过其受体VEGFR-3促进胰腺癌淋巴管生成、区域淋巴结转移。     

胃癌淋巴管生成与淋巴结转移的关系

目的:研究胃癌淋巴管生成与淋巴结转移的关系。方法:应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫细胞化学方法检测血管内皮生长因子-C(VEGF-C)和血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)mRNA及其蛋白在5株胃癌细胞株和3对伴有淋巴结转移的胃癌组织及相应的正常黏膜中的表达。此外,还应用免疫组织化学方法检测86例胃癌标本的淋巴管密度(LVD)和VEGF-C蛋白的表达。结果:VEGF-C mRNA和蛋白高表达于3株胃癌细胞,而VEGFR-3 mRNA和蛋白在上述3个细胞株中均呈弱表达。VEGF-C和VEGFR-3 mRNA均表达于3对伴有淋巴结转移的胃癌和相应的正常黏膜组织中,但在正常组织中的表达水平低于肿瘤组织。VEGF-C蛋白在66.3%(57/86)的病例中呈阳性表达。在伴淋巴结转移的胃癌中,VEGF-C表达较无淋巴结转移者更显著(P<0.001),其表达与淋巴管浸润(P<0.001)和TNM分期(P<0.01)均密切相关,但与病人的年龄和性别、肿瘤大小、位置、组织学类型、浸润深度及远处转移均无明显相关。LVD则与VEGF-C蛋白表达(P<0.001)、淋巴结转移(P<0.01)、淋巴管浸润(P<0.01)、TNM分期(P<0.05)及组织学类型(P<0.05)密切相关,但与病人的年龄和性别、肿瘤大小、位置、浸润深度及远处转移无明显相关。结论:在胃癌中,VEGF-C可能通过VEGFR-3信号通道促进淋巴管生成,从而增加胃癌淋巴结转移率。因此,肿瘤淋巴管生成可能成为治疗胃癌的一个新靶点。     

淋巴管生长因子在肿瘤转移中的作用

淋巴管生长因子以及淋巴管内皮特异性标记物的相继发现，使肿瘤血管生成的研究延伸到肿瘤淋巴生成和转移领域，为肿瘤转移研究展示了新的前景。     

乳腺癌患者血清和肿瘤组织VEGF表达与临床预后的关系

目的探讨乳腺癌患者血清和肿瘤组织中血管内皮细胞生长因子（VEGF）的表达以及与临床预后的关系。方法以44例乳腺癌患者、13例乳腺良性疾病患者和40例正常人为研究对象，分别采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测其血清VEGF水平，采用免疫组化LSAB法检测其组织中VEGF、雌激素受体（ER）和原癌基因C-erbB-2蛋白的表达，并分析其与临床预后因素如淋巴结转移情况及临床分期的关系。结果乳腺癌组血清和组织中VEGF表达水平（113．88pg／ml，20723．99）均明显高于乳腺良性疾病组（55．79pg／ml，3594．74），P〈0．001，而乳腺良性疾病组与正常对照组（41．30pg／ml，-）比较差异无统计学意义（P〉0．05）；且血清和组织中VEGF的表达呈正相关（r=0．48，P〈0．01）。有淋巴结转移者血清和组织中VEGF的表达水平（129．60pg／ml，28506．82）明显高于无淋巴结转移者（80．80pg／ml，14656．73），P〈0．01；血清和组织中VEGF的表达与肿瘤的临床分期有关（P〈0．01），但与患者年龄和肿瘤大小无关（P〉0．05）。乳腺癌患者血清和组织中VEGF表达水平与组织中ER表达呈负相关（r=-0．45，P〈0．05），与C-erbB-2表达呈正相关（r=0．48，P〈0．01）。结论乳腺癌患者血清和肿瘤组织中VEGF表达呈正相关，且与其临床预后有关，可作为乳腺癌患者预后判断的重要参考指标之一。     

Vascular Endothelial Growth Factor C Promotes Lymph Node Metastasis in a Rectal Cancer Orthotopic Model

Purpose Vascular endothelial growth factor C (VEGF-C), a novel member of the vascular endothelial growth factor family, is a relatively specific lymphangiogenic growth factor. It has been suggested that increased expression of VEGF-C in primary tumors is correlated with lymph node metastasis. We conducted this study to determine whether VEGF-C directly affects lymphangiogenesis and lymph node metastasis in colorectal cancer.Methods For an accurate analysis and clear visualization of metastases, the rectal cancer cell line, DLD1, was engineered to stably express green fluorescent protein (GFP) (DLD1/GFP). We implanted DLD1/GFP cells overexpressing VEGF-C orthotopically into the rectal walls of nude mice.Results Lymph node metastasis was confirmed in all (100%) of the mice bearing DLD1/GFP-VEGF-C tumors, but in only 25% of the mice bearing control tumors. There were more lymph node metastases per mouse in the mice bearing DLD1/GFP-VEGF-C tumors than in the mice bearing control tumors. There were no differences in cell growth and motility in vitro or in the resulting tumor volume from the implanted cells between the two groups. Immunohistochemical staining revealed that VEGF-C induced the growth of lymphatic vessels, which were enlarged in the tumor periphery and contained tumor cell emboli.Conclusion These results suggest that VEGF-C-induced lymphangiogenesis mediates tumor spread and the formation of lymph node metastasis.     

血管内皮细胞生长因子诱导肝癌转移的实验研究

目的　研究血管内皮细胞生长因子(VEGF)与肝癌细胞转移的相互关系。方法　运用BodyenChamber膜侵袭培养系统培养VEGF肝癌细胞株HepG     

Correlation Between Vascular Endothelial Growth Factor C Expression and Lymph Node Metastasis in T1 Carcinoma of the Colon and Rectum

Purpose. Vascular endothelial growth factor C (VEGF-C) is known to be associated with the development of the lymphatic vessel system. Recently, VEGF-C is thought to be correlated with lymph node metastasis in some malignant tumors. In this study, we investigated the correlation between VEGF-C expression and lymph node metastasis in early carcinoma of the colon and rectum. Methods. Two hundred and twenty-one endoscopically biopsied specimens from patients with T1 colorectal carcinoma prior to operation were investigated by an immunohistochemical study. Results. VEGF-C expression was more frequently observed in the tumors with nodal metastasis than in those without metastasis. Moreover, a multivariate analysis indicated that VEGF-C expression is an independent predictor of lymph node metastasis. Conclusion. VEGF-C staining using endoscopically biopsied specimens prior to operation could be of use in the prediction of lymph node metastasis and in preoperative selection of treatment in patients with T1 colorectal carcinoma.     

乳腺癌组织黏着斑激酶、血管内皮生长因子-C表达与淋巴转移的关系

目的研究黏着斑激酶（FAK）和血管内皮生长因子-C（VEGF-C）在乳腺癌组织中的表达，探讨其与肿瘤淋巴转移的关系及两者的相关性。方法应用免疫组织化学SP法检测92例乳腺癌组织和30例乳腺良性病变组织中FAK、VEGF-C的表达情况。结果92例乳腺癌组织中FAK和VEGF-C的阳性表达率分别为69．6％和46．7％，与良性对照组比较，差异有统计学意义（P〈0．01）；FAK的阳性表达与乳腺癌肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、临床分期星正相关（P〈0.01），VEGF-C的表达与乳腺癌腋窝淋巴结转移、临床分期呈正相关（P〈0．05）；乳腺癌组织FAK和VEGF—C的表达呈正相关（P〈0．01，列联系数C≈0．3952）。结论FAK和VEGF-C蛋白的表达与乳腺癌淋巴转移密切相关，FAK可能通过上调VEGF-C的表达，增强其淋巴管生成作用，进而促使乳腺癌细胞的淋巴转移。     

Comparison of Angiogenic Factor Levels in Tumor Drainage and Peripheral Venous Blood From Colorectal Cancer Patients

Background The main objective of this study was to determine whether there was a correlation in the levels of various angiogenesis-related factors between the tumor drainage and peripheral venous blood and whether appraisal of angiogenic factor levels in the tumor drainage venous blood could provide better prognostic information for patients with colorectal cancer than assessment of the peripheral venous blood.Methods Plasma levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor, and endostatin were measured and compared in both tumor drainage and peripheral venous blood from 52 patients with colorectal cancer. Plasma levels of angiogenesis-related factors were also correlated with tumor stage and clinical outcomes.Results The plasma endostatin level was significantly higher in peripheral blood than in tumor drainage venous blood (P < .001). The plasma VEGF level was significantly correlated with plasma endostatin levels (P = .028 in tumor drainage venous blood and P = .002 in peripheral venous blood). In both tumor drainage and peripheral venous blood, the VEGF level (but not the basic fibroblast growth factor or endostatin level) was significantly correlated with tumor stage and disease recurrence. However, in multivariate analysis, only plasma VEGF level in tumor drainage venous blood remained an independent predictor of disease recurrence.Conclusions The plasma VEGF level in tumor drainage venous blood provided better prognostic information than that in peripheral venous blood. The plasma endostatin level was paradoxically significantly higher in peripheral than in tumor drainage blood, and this strongly suggests additional sources of endostatin in peripheral blood.     

胃癌组织NOS和VEGF表达与癌细胞增殖相关性的研究

目的:研究人胃癌组织血管内皮生长因子(VEGF)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达与癌细胞增殖的相关性。方法:应用免疫组化方法检测34例胃癌手术切除标本VEGF、iNOS、eNOS和增殖细胞核抗原(PCNA)的分布及表达。结果:①31例胃癌组织表达VEGF,25例(73.5%)表达iNOS,28例(82.4%)表达eNOS;②VEGF与iNOS的表达具有明显相关性,VEGF与eNOS的表达无明显相关性;③表达VEGF的胃癌PCNA标记指数(PLI)明显高于不表达VEGF的胃癌,表达iNOS的胃癌PLI明显高于不表达iNOS的胃癌,表达eNOS的胃癌PLI与不表达eNOS的胃癌无显著性差异(P<0.05)。结论:①VEGF与iNOS的表达具有明显相关性,说明iNOS在VEGF的生成和发挥作用过程中起重要作用;②PLI随着VEGF和iNOS表达的增加而增加,说明二者对胃癌细胞增殖具有促进作用。     

三阴性乳腺癌组织中MMP-3和VEGF表达的相关性及临床分析

目的探讨基质金属蛋白酶-3（MMP-3）和血管内皮细胞生长因子（VEGF）在三阴性乳腺癌（TNBc）中表达的相关性及临床病理体征。方法对我院2008年1月至2013年1月期间收治的112例确诊为TNBC患者的乳腺癌组织进行MMP-3和VEGF免疫组织化学检测,并与同期收治的112例luminal型乳腺癌患者进行对比。结果①TNBC和luminal型乳腺癌组织中MMP-3表达阳性率分别为90．18％（101／112）和49．11％（55／112）,VEGF在其中的表达阳性率分别为84．82％（95／112）和48．21％（54／112）,二者在TNBC组织中的表达阳性率明显均高于其在luminal型乳腺癌组织中的表达护〈0．05）。②TNBC组织中MMP-3和VEGF阳性表达均与患者发病年龄、绝经情况、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移和TNM分期有关（P〈0．05）。③TNBC组织中MMP-3与VEGF的表达呈正相关（rs=0．711,P〈0．01）。④获得随访的100例TNBC患者3年内复发转移率为73．21％,5年生存率（含带瘤生存）为36．61％。结论MMP-3和VEGF与TNBC的发生、发展有着密切关系,可作为评估TNBC浸润和转移的重要生物学指标。TNBC3年内复发转移率高,5年生存率极低。干预MMP-3、VEGF等因子的表达,抑制肿瘤细胞降解基质及脉管形成,从而阻断癌细胞转移,对降低TNBC3年内复发转移率和提高5年生存率有重要作用。