寻找环氧合酶-2选择性抑制剂的新途径：对经典非甾体类抗炎药的结构改造

典型的环氧合酶-2（COX-2）选择性抑制剂对COX-2抑制选择性高，胃肠道副作用小，但在炎症组织分布选择性低，有心血管方面的副作用。本文分析了典型COX-2选择性抑制剂心血管危险性产生的机制，指出探索更安全的COX-2选择性抑制剂的一个有效途径是对经典非甾体类抗炎药（NSAID）结构的合理改造，保持药物分子在炎症组织分布的高选择性，提高对COX-2抑制的选择性；同时，对经典NSAID结构改造的研究进展进行了综述。     

选择性环氧合酶-2抑制剂的疗效和不良反应

环氧合酶-2(COX-2)是环氧合酶-1(COX-1)的同工酶,共同参与前列腺素的生物合成。针对COX非选择性抑制剂的缺点,COX-2选择性抑制剂的发现是非甾体类抗炎药（NSAID）研究史上的一个里程碑,为开发疗效高、不良反应少的NSAID开拓了新的前景。在10多年的应用中,选择性COX-2抑制剂的疗效已被广大患者和医务工作者肯定,但越来越多的资料表明,选择性COX-2抑制剂并非是理想中高效低毒的NSAID,本文就其疗效和不良反应进行简要综述。     

环氧合酶-2特异性抑制剂非甾体抗炎药的研究进展

传统的非甾体抗炎药(NSAID)都有损害胃肠道、肾脏和影响血小板功能等副作用.近年的研究已经阐明,其抗炎、镇痛和解热等药效来自对环氧合酶-2(COX-2)的抑制作用,而其不良反应则由药物对环氧合酶-1(COX-1)的抑制作用所致.特异性COX-2抑制剂已成为当前NSAID的新药开发方向.本文对COX-2特异性抑制剂的开发经过、作用机制及已上市新药塞来克西、罗非克西等作了概括的介绍.     

选择性环氧化酶—2抑制剂的研究现状及应用评价

选择性环氧化酶（COX）-2抑制剂可有效地治疗炎症，同时避免或减轻由于抑制COX-1而导致的毒副作用。有乐观的临床应用前景，但其不良反应亦不容忽视，寻找临床评价好的选择性COX-2抑制剂是当前非甾体类抗类药物研究的重点。     

选择性环氧化酶-2抑制剂的研究现状及应用评价

选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂可有效地治疗炎症,同时避免或减轻由于抑制COX-1而导致的毒副作用,有乐观的临床应用前景,但其不良反应亦不容忽视。寻找临床评价好的选择性COX-2抑制剂是当前非甾体类抗炎药物研究的重点。     

吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展

非甾体抗炎药(NSAIDs)一直是世界上处方量最大的药物之一,广泛地用于治疗各种急性和慢性炎症。然而NSAIDs又是副作用发生率最高、最严重的药物之一,长期大量服用会诱发严重的消化道溃疡及出血,甚至会危及患者的生命。20世纪70年代,人们发现NSAIDs是通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX),进而抑制前列腺素的生物合成而发挥抗炎作用。现在已经知道COX有两种同工酶,即COX-1和COX-2,选择性抑制COX-2不但能产生强大的抗炎作用,还可消除传统的非选择性NSAIDs由于抑制COX-1而诱发的毒副作用,因此COX-2是设计新型非甾体抗炎药的靶酶,其中吡唑衍生物类COX-2抑制剂的研究一直受到各国医药工作者的瞩目,目前主要开发了1,5-二芳基吡唑类、1,3-二芳基吡唑类及稠杂环吡唑类等三类衍生物。本文作者对上述三类抑制剂的结构改造及构效关系的研究进展进行综述。     

COX/5-LOX双重抑制剂ZLJ-6对脂多糖诱导下巨噬细胞炎症因子表达的影响

研究COX/5-LOX双重抑制剂ZLJ-6对脂多糖(LPS)诱导下RAW 264.7细胞炎症模型的抗炎作用。采用LPS (1μg/mL)刺激生长良好的RAW 264.7巨噬细胞建立细胞炎症模型,在不同浓度的ZLJ-6( 3,10,30 μmol/L)作用下,用Griess法检测细胞培养液中NO的含量,用ELISA法检测TNF-α、IL-6含量,并用Western blotting检测各组细胞中环加氧酶-2(COX-2)和诱导型一氧化氮激酶(iNOS) 的表达。ZLJ-6能剂量依赖性地抑制LPS诱导的RAW264.7细胞NO的释放以及TNF-α、IL-6等炎症因子的生成,同时抑制COX-2和iNOS的表达。结果表明,ZLJ-6具有抑制LPS诱导的RAW 264.7细胞炎症反应的作用,其抗炎机制可能通过抑制COX-2、iNOS的表达以及炎症介质NO以及TNF-α、IL-6的产生。     

环氧合酶-2在炎症疼痛中的表达及电针干预的可能性

环氧合酶（COX）是合成前列腺素的重要限速酶，其中COX－1主要调节细胞的正常生理活动，COX－2则主要参与炎症疼痛反应。在多种急慢性炎症疼痛疾病和动物模型中，炎症局部或中枢的COX－2蛋白和mRNA显著表达，说明COX－2在急慢性炎症疼痛中的诱导作用。COX－2选择性抑制剂的抗炎镇痛作用优于一般非甾体类抗炎药，且无胃溃疡、出血等副作用。电针具有抗炎镇痛作用，能明显抑制诱导性COX－2mRNA的表达，电针在急慢性炎症疼痛的治疗中，对环氧合酶－2的干预存在可能性。     

对选择性COX-2抑制剂所致心血管事件发生机理的重新评判

COX是前列腺素一类物质生成的限速酶,COX-2被认为主要与炎症等过程中PG的生成相关,与动脉粥样硬化的发生发展正相关。但选择性COX-2抑制剂的使用却增加了心血管事件的发生。其原因PG12和TAX2的比例失衡学说被广泛接受。近年研究表明选择性的COX-2抑制剂尚有许多其他新的作用及副作用,因此极有必要对选择性的COX-2抑制剂的作用做一新的评判。     

选择性环氧合酶-2抑制剂在炎症和其他疾病中的潜在作用

环氧合酶(COX)是合成前列腺素的关键酶,它有两种不同生理功能的异构酶.COX-1是在大部分组织中发现的构造性表达蛋白,在胃粘膜中与细胞保护作用的前列腺素的产生有关,在血小板中与促进血小板凝聚的血栓素的产生有关.COX-2受多种促分裂因子的强烈诱导,例如细胞因子和生长因子,在产生炎症性前列腺素中起重要作用.本文确定COX-2抑制剂在炎症和其他疾病中的作用.     

环氧化酶2抑制剂在心肌肥厚中的作用

特异性环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂为COX-2的高选择性抑制物，是一类非甾体抗炎药，具有抗炎镇痛作用，可以改善风湿性疾病的炎性症状并可缓解疼痛。近年来研究发现，特异性COX-2抑制剂会增加心血管疾病的发生率，在心肌肥厚中的作用也受到广泛关注。因此本文对特异性COX-2抑制剂在心肌肥厚中作用作一综述。     

从环氧化酶和5-脂氧化酶途径探讨虎杖痛风颗粒的抗炎机制

目的：观察虎杖痛风颗粒对环氧化酶（cyclooxygenase,COX）和5-脂氧化酶（5-lipoxygenase,5-LOX）活性的影响,探讨虎杖痛风颗粒抗炎的可能机制。 方法：健康志愿者全血标本加入钙离子载体A23187予以刺激,以阿司匹林为对照,通过酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）法检测血栓素B2（thromboxane B2,TXB2）含量考察不同浓度的虎杖痛风颗粒溶液对COX-1活性的影响;健康志愿者全血经阿司匹林灭活COX-1后,予脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）刺激后,以塞来昔布为对照,通过ELISA检测前列环素I2（prostaglandin I2,PGI2）含量考察不同浓度虎杖痛风颗粒溶液对COX-2活性的影响;大鼠皮下植入含0.5%花生四烯酸溶液的棉球,收集渗液中的多形核白细胞（polymorphonuclear leukocyte,PMN）,采用反相高效液相色谱法测定白细胞三烯B4（leukotriene B4,LTB4）含量考察不同剂量虎杖痛风颗粒对5-LOX活性的影响。 结果：低浓度虎杖痛风颗粒组TXB2浓度较高浓度虎杖痛风颗粒组和阿司匹林组升高（P＜0.05）;高、低浓度虎杖痛风颗粒组PGI2浓度较塞来昔布组明显升高（P＜0.05）,高、低浓度虎杖痛风颗粒组之间比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;空白对照组LTB4含量较高、低剂量虎杖痛风颗粒组和地塞米松组高（P＜0.05）。 结论：虎杖痛风颗粒能通过抑制COX和5-LOX的活性减少TXB2、PGI2和LTB4等炎症介质的释放。     

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and gastro-intestinal toxicity: Current issues

Summary  Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most widely used drugs and their widespread use is associated with increased gastro-intestinal toxic effects such as ulceration, haemorrhage, perforation and death. They result in these complications mainly by reducing cytoprotective prostaglandins (PGE₂ and PGI₂) in the stomach, through the inhibition of cyclo-oxygenase (COX) enzyme. The increased morbidity and mortality, in addition to enormous cost, associated with NSAID-associated side effects, necessitates a need for safer GI-friendly NSAID. Various approaches have been used to counteract NSAID associated side effects with varying degrees of success and acceptance. These include the use of alternative analgesia, anti-acid secretory agents like proton pump inhibitors, sucralfate and prostaglandin analogues. In addition, new types of NSAIDs are being developed, based on new understanding of their mechanism of action and the pathogenesis of inflammation. These include a new class of NSAIDs called “selective Cox-2 inhibitors”. These agents preserve the COX-1 that is responsible for the production of cytoprotective prostaglandins in the stomach and selectively inhibit COX-2 induced at the sites of inflammation. Selective COX-2 inhibitors exert the same analgesic and anti-inflammatory effects as the existing NSAIDs but may be less toxic to the stomach. In this review the background development and well-structured clinical trials on this new generation NSAIDs are discussed.     

Neoplasms escape selective COX-2 inhibition in an animal model of breast cancer

Background  Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) is up-regulated in malignant tumours rendering it an attractive target for cancer therapeutics. However, whether long-term antagonism maintains its initial efficacy on established tumours is unclear. Methods  4T1 cells were injected into the mammary fat pad of BALB/c mice (n = 8). Once tumour deposits were established, animals were randomized into two equal groups to receive either a selective COX-2 inhibitor (SC-236) or a drug vehicle. Further animals similarly treated (n = 7) were studied in diuresis cages allowing urine capture and analysis by mass spectrometry to determine Prostaglandin F-1 levels (PGF-1). In addition, both wild-type receiving SC-236 and COX-2 knockout mice receiving either SC 236 or vehicle were subjected to the same studies to determine whether tumour-derived or host-derived (stromal) COX-2 was the critical element. Finally, BALB/c mice with 4T1 tumours (n = 7) were treated with a combination of COX-2 and lipoxygenase (LOX) inhibition to attenuate this escape phenomenon. Results  While selective COX-2 inhibition initially retarded tumour growth, a rapid increase in tumour growth rate occurred later (day 9). This escape phenomenon correlated with an increase in urinary PGF-1 levels. An identical trend was also observed whether COX-2 knockout mice received SC-236 or not, suggesting that this effect is due to increased tumour-derived COX-2 production rather than recovery of host COX-2 functional capacity. Finally, dual inhibition of COX and LOX pathways attenuated this escape process. Conclusion  The anti-neoplastic effects of selective COX-2 inhibition may not be sustained as tumours demonstrate an escape capacity. However, this phenomenon maybe attenuated by a combination of COX/LOX inhibitors.     

特异性COX-2抑制药的临床应用及其前景

特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制药为一组新的非甾体类抗炎药(NSAIDs)，此类药能阻止前列腺素合成，但不阻止由COX-1激活的前列腺素类物质的合成。COX-2抑制药能迅速提供镇痛，对骨关节炎和类风湿性关节炎的抗炎镇痛效应相当于非特异性NSAIDs的标准剂量，而其胃肠道副作用较低，其他不良反应与非特异性NSAIDs相似。     

COX-2及COX抑制剂与子痫前期的研究进展

子痫前期是导致孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一。目前,子痫前期的病因尚不明确,可能与滋养层细胞侵袭、免疫因素、血管内皮细胞损伤、炎症等有关。胎儿及胎盘的娩出是唯一的治愈方法。环加氧酶2(COX-2)在胚胎着床中起重要作用,其参与了炎性反应,与细胞凋亡及新血管生成有关。COX-2合成产物血栓素A2能收缩血管,促进血小板聚集,参与子痫前期的发病过程。现就COX-2及COX抑制剂与子痫前期的研究进展予以综述,以期为其治疗提供基础。     

Protective mechanisms of sevoflurane against one-lung ventilation-induced acute lung injury: role of cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase pathways

目的从COX2和5-LOX途径探讨七氟醚抗单肺通气致急性肺损伤作用机制。方法18只健康日本大耳白兔随机分为假手
术组（S组）,单肺通气组（O组）,单肺通气+七氟醚组（OS组）,每组6只。用Western blotting和定量RT-PCR分别检测肺组织环
氧化酶-2（COX2）、5-脂氧化酶（5-LOX）蛋白和mRNA表达水平。ELISA检测肺组织白细胞三烯B4（LTB4）、血栓素A2（TXA2）和
前列腺素I2（PGI2）含量。以肺湿/干（W/D）比值和肺组织学评分评价肺损伤的严重程度。结果与S组相比,O组和OS组动物肺
组织COX2、5-LOX蛋白和mRNA表达水平,LTB4、TXA2、PGI2含量,肺W/D比值及肺组织学评分均明显升高（P<0.05）,而肺组
织PGI2/TXA2比值明显降低（P<0.05）。与O组相比,OS组肺组织PGI2/TXA2比值明显增高（P<0.05）,而其它各项指标均明显降
低（P<0.05）。结论本研究首次证实单肺通气可使实验动物肺组织COX2、5-LOX的蛋白和mRNA表达水平增高。七氟醚具有
抗单肺通气致急性肺损伤的作用,其机制可能与下调肺组织COX2和5-LOX的表达水平,减少肺组织PGI2、TXA2和LTB4生成及
调控PGI2/TXA2比值有关。
     

选择性环氧合酶2抑制剂预防结直肠腺瘤的系统评价

目的 系统性评价选择性环氧合酶（COX）-2抑制剂预防结直肠腺瘤的有效性和安全性。方法 检索Medline（1966至2006年）数据库,OVID（1996至2007年）数据库,EMBASE（1980至2007年1月）数据库,Cochrane图书馆（至2007年1月）以及中国生物医学文献数据库（CBM disk,1997至2007年1月）并鉴定随机对照研究（RCT）的质量。按Jadad质量评分进行评定。用RevMan4．2软件进行荟萃分析。结果 6项随机临床实验中共5708例患者满足纳入标准。选择性COX-2抑制剂与安慰剂比较,能显著降低腺瘤检出率（RR：0．70,95％CI：0．55～0．88,P=0．0003）以及晚期腺瘤检出率（RR：0．69,95％CI：0．53～0．89,P=0．005）。两者发生不良反应事件的危险度差异无统计学意义（RR：1．07,95％CI：0．98～1．17,P=0.11）,但并发心血管等严重事件的危险度差异有统计学意义（RR：1．21,95％CI：1．09～1．33,P=0．0002）。结论 选择性COX-2抑制剂可以有效消退结直肠腺瘤性息肉,可用于结直肠肿瘤的化学预防。但因为其潜在的心血管疾病等风险,尚不可作为常规用药。