强呋啶栓的药物动力学研究

呋喃氟脲嘧啶(FT207)口服给药分布到直肠靶区的药物浓度低,影响对直肠癌的疗效。为此,我们设计一直肠栓剂,并伍用左旋咪唑及月桂氮(艹卓)酮(Azonc)等合理组方,经家兔直肠给药的药物动力学及组织分布研究证实,FT207血药浓度经时过程为二室模型。其分解产物5—FU血药浓度经时过程为一室模型,药物直肠浓集度显著高于其它组织,比口服相同剂量FT207片高数十倍(FT207)和数倍(5—FU),药物向正常组织的分布减少,对于提高直肠癌疗效降低毒副作用有重要意义。     

N1—酰基—5—氟尿嘧啶的合成

抗肿瘤药5-氟尿嘧啶(5-Fu,1)分子的 N原子上引入不同基团制备毒性低、疗效高的前体药物,已取得一些成效,例如喃氟啶(FT207),双喃氟啶(FD-1)、卡莫氟(HCFu)和 N_1-乙酰一N_3-邻甲氧基苯甲酰-5-氟尿嘧啶等,经药理实验证明后者抗瘤活性较 FT     

冬苓扶正液对氟尿嘧啶增效解毒作用研究

目的：研究冬苓扶正液与氟尿嘧啶(FU)配伍用对小鼠移植肿瘤S180、H222、Lewis的抑瘤作用及对FU所致小鼠免疫功能抑制的保护作用。方法：按照抗癌药物筛选规程进行体内抑瘤实验；采用FU制各免疫功能低下模型，测定冬苓扶正液与FU配伍用对小鼠白细胞计数、免疫器官重量、腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响。结果：不同剂量的冬苓扶正液与FU配伍用均能明显提高FU对小鼠移植肿瘤S180、H22、Lewis的抑瘤率，其中高剂量组抑瘤效果最佳，配伍用又能明显拮抗FU所致白细胞下降、胸腺、脾脏萎缩及腹腔巨噬细胞功能降低等毒副作用。结论：冬苓扶正液与FU配伍用具有明显提高FU抗肿瘤及降低其毒性作用。     

5-氟尿嘧啶及其衍生物对原发性肝癌的疗效分析

5FU常被用于治疗原发性肝癌,其衍生物如FUDR,FT207及FD1等采用适当的给药途径与剂量对原发性肝癌有一定的疗效,与对照组相比,有效率、生存期及半年生存率等皆有显著提高,其中尤以经肝动脉导管灌注5FU,FUDR及口服FT207,FD1为佳.5FU及其衍生物毒性反应不大,对未能切除或不宜切除的某些原发性肝癌病例使用,可能使其中部份病例获得缓解之机会.     

FT—207及其制剂

FT—207是呋喃氟尿嘧啶的简称。国内商品名称:喃氟啶(上海)、呋氟啶(济南)。它是抗癌药氟尿嘧啶的一个新的衍生物,化学名为1-(2′四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶。结构式如下:     

参苓胶囊对氟尿嘧啶增效减毒作用的研究

目的:研究参苓胶囊与氟尿嘧啶(FU)配伍对小鼠移植肿瘤S180,H22,Lewis抑瘤作用及对FU所致小鼠免疫功能抑制的保护作用.方法:按照抗癌药物筛选规程进行体内抑瘤实验;采用FU制备免疫功能低下模型,测定参苓胶囊与FU配伍对小鼠白细胞计数、腹腔巨噬细胞吞噬功能及NK细胞活性的影响.结果:不同剂量的参苓胶囊与FU配伍用均能明显提高FU对小鼠移植肿瘤S180,H22,Lewis的抑瘤率,其中高剂量组抑瘤效果最佳,配伍且能明显拮抗FU所致白细胞下降、腹腔巨噬细胞功能降低及NK细胞活性降低等毒副作用.结论:参苓胶囊与FU配伍能有明显提高FU抗肿瘤及降低其毒副作用.     

呋喃氟尿嘧啶致突变性的研究

<正> 六十年代以来国内外发现不少药物对人体细胞和生殖细胞遗传结构有影响,染色体畸变不仅能导致遗传病,而且致突变剂多数均是致癌剂。我国近几年来对药物的毒性评价也已发展到三致(畸、突、癌)的研究,以确保用药安全。小鼠骨髓微核试验法是国内外广泛应用的初筛化学物质诱发染色体畸变的一种简便、经济、敏感、快速的有价值方法。本文采用此方法对治胃癌疗效较好的常用药物呋喃氟尿嘧啶(Ftorafur,FT-207)进行了试验。动物用雄性昆明杂种小鼠,体重17-20g。呋喃氟尿嘧啶和注射用环磷酰胺(CTX)均系上药十二厂产品。1.半数致死量测定用改良寇氏法测得FT-207的小鼠口服LD_(50)为1396mg/kg(成年人口服800-1200mg/日)。2.微核式验小鼠分组后灌胃,FT-207均以1%羧甲基纤维素(CMC)作混悬剂,剂量分别为4/5、2/5、1/5和1/10 LD_(50)。同时进行阴、阳性对照试验。各组的药物浓度均相     

脱氧氟尿苷针剂对小鼠移植性肿瘤的抑制作E用

目的观察脱氧氟尿苷DFUR针剂对动物移植性肿瘤的实验治疗作用.方法选用肉瘤S180、肝癌HepS、白血病L615和艾氏腹水癌ECA等四株小鼠移植性肿瘤,观察注射途径下脱氧氟尿苷DFUR的抗肿瘤作用.结果腹腔、静脉或口服给药,DFUR对S180的抑瘤率均大于80%.腹腔给药对HepS的抑瘤率为78%,对L615和ECA的生命延长率为515%和202%.腹腔给药对S180的化疗指数分别为DFUR2.8,FU1.3,FT207 1.4和FUDR1.5.结论无论是静脉、腹腔或口服给药,脱氧氟尿苷DFUR对多种小鼠肿瘤均有明显的抑制作用.与FU,FT207和FUDR相比,DFUR可在较低的毒性下显示更好的抗肿瘤作用.     

抗癌剂的研究 Ⅱ.1-(四氢-2-呋喃基-5-氟尿嘧啶和1,3-双(四氢-2-呋喃基)-5-氟尿嘧啶的合成和抗肿瘤活性

5-氟尿嘧啶的衍生物1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟尿嘧啶即呋氟尿嘧啶或FT207(3)系低毒且可供口服的抗肿瘤药物。本文报道呋氟尿嘧啶(3)和1,3-双-(四氢-2-呋喃基)-5-氟尿嘧啶(4)的简便合成法和实验抗肿瘤活性。     

内源性尿嘧啶类物质比值在5-氟尿嘧啶化疗中毒性预测价值的临床研究

目的：评价内源性二氢尿嘧啶（UH2）与尿嘧啶（U）的比值（Ruh2/u)在-5氟尿嘧啶（5-Fu）化疗方案中与5-氟尿嘧啶血药浓度（C5FU）、消化系统毒性级别的相关关系，为5-氟嘧啶化疗方案的调整及剂量个体化提供依据。方法：对20例以5-氟尿嘧啶化疗的鼻咽癌病人，化疗前测定RUH2/U，化疗中测定5-氟尿嘧啶血药浓度，化疗后评价5-氟尿嘧啶毒性并进行相关分析。结果：RU2/U与C5FU、5-氟尿嘧啶致腹泻、口腔粘膜毒性均具有显著相关性。结论：RUH2/U值大小可作为评价5-氟尿嘧啶临床用药的依据应用于疗效及毒性的预测。     

多烯脂肪酸减轻5-氟尿嘧啶对免疫系统的损害

目的研究多烯脂肪酸减轻5-氟尿嘧啶(5-FU)对免疫系统的损害程度。方法通过小鼠巨噬细胞吞噬功能、免疫器官质量指数、外周血白细胞计算及淋巴细胞百分率、溶血空斑形成、迟发性变态反应实验观察复方5-FU多烯脂肪酸胶囊剂和市售5-FU片剂对机体免疫功能的影响。结果市售5-FU片剂对小鼠免疫功能有显著损害;复方5-FU多烯脂肪酸胶囊剂比市售5-FU片剂对小鼠免疫功能的损害显著降低。结论多烯脂肪酸能显著减轻5-FU对免疫系统的损害。     

野木瓜果实总皂苷对BEL-7402/5 FU细胞多药耐药性的逆转作用

目的 研究野木瓜果实总皂苷对人肝癌耐药细胞BEL-7402/5 FU多药耐药(MDR)的逆转作用,并初步探讨其耐药逆转机制.方法 采用MTT法测定5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素(ADM)、丝裂霉素(MMC)和野木瓜果实总皂苷对BEL-7402细胞、BEL-7402/5 FU细胞的毒性及野木瓜果实总皂苷逆转MDR的效果;利用蛋白质印迹法检测P-糖蛋白(P-gp)的表达情况.结果 BEL-7402/5 FU细胞对5-FU、ADM、MMC的耐药指数分别为21.71,2.73,2.11;野木瓜果实总皂苷能有效抑制BEL-7402/5 FU细胞增殖,无细胞毒性剂量为5,10 μg/mL,逆转耐药倍数分别为1.36、1.93;野木瓜果实总皂苷联合5-FU作用BEL-7402/5 FU细胞,可降低P-gp蛋白表达.结论 野木瓜果实总皂苷能部分逆转BEL-7402/5 FU细胞MDR,其机制可能是通过下调P-gp的表达而实现的.     

脱氧氟尿苷针剂对小鼠移植性肿瘤的抑制作用

目的 观察脱氧氟尿苷DFUR针剂对动物移植性肿瘤的实验治疗作用。方法 选用肉瘤S180、肝癌HepS、白血病L615和艾氏腹水癌ECA等四株小鼠移植性肿瘤，观察注射途径下脱氧氟尿苷DFUR的抗肿瘤作用。结果 腹腔、静脉或口服给药，DFUR对S180的抑瘤率均大于80％。腹腔给药对HepS的抑瘤率为78％，对L615和ECA的生命延长率为515％和202％。腹腔给药对S180的化疗指数分别为DFUR2．8，FU1．3，FT2071．4和FUDR1．5。结论 无论是静脉、腹腔或口服给药，脱氧氟尿苷DFUR对多种小鼠肿瘤均有明显的抑制作用。与FU，FT207和FUDR相比，DFUR可在较低的毒性下显示更好的抗肿瘤作用。     

抗癌药FD-2的研制

抗癌新药2-O-正丁基-5-氟尿嘧啶(FD-2)是继喃氟啶(FT-207)和双喃氟啶(FD-1)之后,又一种毒性较小,抑瘤效果较高的5-FU类抗癌药。动物实验证明,其毒性仅为5-FU的1/6～1/8,抗癌谱大致与5-FU相似。FD-2进入机体后,经肝微粒体酶活化,活性比FT-207强。一次口服后在血中产生高浓度的5-FU,维持时间也比口服5-FU或FD-1长。但有消     

生物试样中5-氟尿嘧啶及其代谢产物的高效液相色谱定量法

本文报道了用高效液体色谱法同时测定各种生物试样中的5—氟尿嘧啶(5—FU)及其代谢产物5—氟尿嘧啶核苷(FUR)和氟脱氧尿核甙(FUdR)。方法系将样品中5-FU及其两种代谢     

西咪替丁对大鼠体内呋喃氟脲嘧啶药代动力学的影响

本文用交叉实验设计法研究了西咪替丁(Cim)对9只大鼠口服呋喃氟脲嘧啶(FT—207)药代动力学的影响。反相HPLC法测定血清FT-207浓度,其药时曲线符合一室开放模型。单次口服Cim80mg/kg或连用Cim80 mg/kg·d~(-1)×5d,均增加血清FT—207浓度和AUC。连用时,FT-207的C_(max)和AUC分别增加21.0%(P<0.05)和34.1%(P<0.025),Te_(1/2)缩短(P<0.005);单次服Cim时,FT-207的药代学改变与连用时相似,但差异无显著性。文中讨论了二药相互作用的机制及临床意义。     

合成药物

225.5-氟尿嘧啶的苯甲酰基及苯磺酰基衍生物的抗肿瘤活性5-氟尿嘧啶已在临床用于治疗各种实体肿瘤,但口服时对肠胃道有毒性。1-(2-四氢呋喃基)5-氟尿嘧啶(V,FT-207)口服给药对肠胃道的毒性较小。作者报导(Ⅰ)～(Ⅳ)对实验动物的抗肿瘤活性并与Ⅴ作了比较。     

沙利度胺与5-氟尿嘧啶联合使用的抗肿瘤作用

目的 :考察沙利度胺与 5 氟尿嘧啶 (5 Fluorouracil,5 FU)联合使用的抗肿瘤作用。方法 :(1)沙利度胺的抗肿瘤作用 :小鼠EAC细胞接种于昆明种小鼠前肢腋下皮下 ,建立小鼠EAC实体瘤模型 ,随机分为空白对照组 ,沙利度胺组 (5 0 ,10 0 ,2 0 0mg·kg-1,ig) ,5 FU(2 0mg·kg-1,ip)。连续给药 14d ,第 15天解剖 ,取瘤称重。 (2 )沙利度胺与 5 FU联合使用的抗肿瘤作用 :制备小鼠EAC实体瘤模型 ,随机分为空白对照组 ,沙利度胺组 (5 0mg·kg-1,ig) ,5 FU组 (5 ,10 ,2 0mg·kg-1,ip) ,沙利度胺 (5 0mg·kg-1,ig)合用 5 FU组 (5 ,10mg·kg-1,ip)。沙利度胺均上午ig ,5 FU均下午ip。连续给药 14d ,第 15天解剖 ,取瘤称重。结果 :(1)单独使用沙利度胺 (5 0 ,10 0 ,2 0 0mg·kg-1,ig)抗肿瘤作用不明显 ,抑瘤率分别为 13.8% ,2 1.4 % ,2 4 .2 % ;(2 )沙利度胺 (5 0mg·kg-1,ig)与 5 FU(10mg·kg-1,ip)联合使用的抑瘤率为 6 3.3%。结论 :沙利度胺与 5 FU联合使用抗肿瘤作用增强。     

调节自噬提高人肝癌Bel-7402/FU细胞株对5-氟尿嘧啶的敏感性

目的：探讨细胞自噬对肝癌Bel-7402／FU细胞5-氟尿嘧啶敏感性的影响。方法：选取Bel-7402、Bel-7402／FU细胞株,分为对照组、5-氟尿嘧啶组、自噬抑制剂3-甲基腺苷组以及5-氟尿嘧啶＋3-甲基腺苷组,MTT法了解抑制细胞自噬对肝癌5-氟尿嘧啶IC50值的影响;流式细胞术检测抑制细胞自噬对细胞凋亡的影响;GFP-LC3质粒转染观察细胞浆中GFP-LC3分布情况。结果：Bel-7402细胞株与Bel-7402／FU细胞株5-氟尿嘧啶IC50值分别为4．66、68．14μg／mL,凋亡率分别为13．809／6、1.09％。3-甲基腺苷联合5-氟尿嘧啶作用后Bel-7402细胞株与Bel-7402／FU细胞株的氟尿嘧啶IC50值分别为4．31、29．44μg／mL,凋亡率分别为13．82％、6．86％。在3-甲基腺苷作用下,Bel-7402／5-FU细胞株5-氟尿嘧啶诱导的点状样GFP-LC3的细胞数量减少。结论：抑制细胞自噬可降低Bel-7402／FU对5-氟尿嘧啶IC50值,诱导细胞凋亡,从而有效地逆转Bel-7402／FU对5-氟尿嘧啶耐药。     

苯并（a）芘免疫毒理学研究进展

苯并(a)芘B(a)P是一种具有明显致癌作用的环境污染物。瑞典学者Stijernsward在1966年首次观察到B(a)P对小鼠脾淋巴细胞抗体生成的抑制效应。近年来,对B(a)P的免疫毒性进行了较为广泛的研究,工作正在逐步深入。 B(a)P的免疫毒性 (一)免疫病理学改变 淋巴器官重量的降低是机体免疫器官受损的主要特征之一,因此常作为化学物免疫毒性指标。Dean等在两周内给B_6C_3F_1雌性小鼠皮下多次注射总量50～400μg/g的B(a)P,小鼠体重和胸腺重量明显降低。但是也有