新型乙酰胆碱酯酶抑制剂7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与生物活性

目的 寻找作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的具有新化学结构类型的化合物。方法 采用分子对接的方法寻找新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂,设计并合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。通过Erlenmeyer-Plöchl反应及缩合反应生成目标化合物6-芳甲基-3-芳基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,其结构采用红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证。采用Ellman方法进行体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试。 结果 合成了10个7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试结果显示所有目标化合物均具有抑制乙酰胆碱酯酶活性,8个目标化合物在10 μmol.L-1浓度水平抑制活性均超过了50%。结论7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物是潜在的乙酰胆碱酯酶抑制剂,是一类具有新骨架结构的AChE抑制剂。     

5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以2’,4’-二羟基苯乙酮为原料,经缩合、催化氢化和 Fries 重排等反应合成目标化合物。采用人骨肉瘤细胞U2OS-EGFP-4A12G对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步评价。结果与结论 合成了10个未见文献报道的5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱确证。化合物7a、7e 和 7h 对人骨肉瘤细胞 U2OS-EGFP-4A12G 的抑制活性较强,其IC₅₀值分别为16.53、7.74、13.27 μmol·L^-1。5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物是一类具有新型骨架结构的抗肿瘤化合物,值得进一步研究。     

8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物的设计、合成及抗真菌活性研究

目的 设计、合成一系列 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物,测定其体外抗真菌活性。方法 以邻氟苯胺为起始原料,经与丙烯酸加成、在多聚磷酸（PPA）中环合制得中间体8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮;该中间体与各种 N⁴-取代的氨基脲缩合得到目标化合物。采用二倍浓度稀释法测试各目标化合物的体外抗真菌活性,实验选用 8 种临床上常用的致病真菌为测试菌株,以氟康唑、伊曲康唑为阳性对照药。结果与结论 16 个 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物均未见文献报道,其结构经¹H-NMR、MS 谱确证;活性测试结果表明,合成的多个目标化合物对测试真菌表现出较好的体外抑菌活性,尤其是对红色毛藓菌的活性均好于阳性对照药。     

5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类新化合物的合成及 抗肿瘤细胞增殖活性

目的 设计并合成5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚类化合物,评价其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法 以7-溴-1-氯-8-(3-氯丙氧基)-5-环丙基-5H-哒嗪并[4,5-b]吲哚为起始原料,经取代、醚化、Mannich 反应、选择性氧化共3步或4步反应合成目标化合物;以吉非替尼(gefitinib)为阳性对照药,采用 MTT 法测定了目标化合物对肿瘤细胞株 Bel-7402 和 HT-1080 的抗增殖活性。结果与结论 合成了13 个化合物,其中12 个是未见文献报道的新化合物,其结构经¹H-NMR、MS 谱确证;8个化合物显示出较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中,化合物4a和5a抗增殖活性突出,分别为吉非替尼的3倍和4倍。     

3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

目的 设计合成3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物,并评价其抗肿瘤活性。方法 以取代苯乙酮为原料,首先与碳酸二乙酯经Claisen缩合得到相应的取代β-酮酸酯,再与取代水杨醛经Knoevenagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用人急性早幼粒白血病细胞HL-60及人乳腺癌细胞T47D对部分目标化合物的抗肿瘤活性进行初步评价。结果 合成了18个目标化合物,其中13个未见文献报道,目标化合物的结构经核磁共振氢谱和红外光谱确证。化合物III₁₅对人乳腺癌细胞T47D的抑制活性较强,IC₅₀值为38 μmol.L^-1;化合物III₁、III₂、III₁₅对人急性早幼粒白血病细胞HL-60的抑制活性较好,IC₅₀值分别为37、36、16 μmol.L^-1。结论 3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物作为新型肿瘤抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物的合成及黄嘌呤氧化酶抑制活性

目的 设计合成2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物,并对其黄嘌呤氧化酶抑制活性进行初步评价。方法 以对羟基苯甲酸甲酯为原料,经烃化、肼解、环合等反应合成目标化合物。以非布司他为阳性对照药,采用牛源的黄嘌呤氧化酶对目标化合物的抑制活性进行评价。结果 共合成了15 个未见文献报道的目标化合物,结构经核磁共振氢谱、飞行时间质谱和红外光谱确证。目标化合物均表现出一定的黄嘌呤氧化酶抑制活性,其中化合物 4m（IC₅₀=1.04 µmol·L^-1）活性最好,但低于阳性对照药非布司他（IC₅₀=0.024 µmol·L^-1）。结论 2-苯基-5-吡啶基-1,3,4-噁二唑类化合物作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂,其构效关系值得进一步研究。     

多羟基苯甲醛席夫碱的合成及其 α-葡萄糖苷酶抑制活性

目的 设计合成系列多羟基苯甲醛席夫碱,初步测定其对 α-葡萄糖苷酶的抑制活性。方法 以羟基取代苯甲醛及芳香胺为原料,采用微波辅助合成法合成多羟基苯甲醛席夫碱,并对目标化合物进行α-葡萄糖苷酶抑制活性实验。结果 合成了18个目标化合物,其结构均经红外光谱及核磁共振氢谱确证,化合物2、3、4、8、13、14、15、16为已知化合物,其余 10 个化合物为新化合物。结论 所合成的目标化合物具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性,其中3-羟基苯胺-3,4-二羟基苯甲醛席夫碱(10)、3-羟基苯胺-2,4,6-三羟基苯甲醛席夫碱(12)、苯胺-2,4-二羟基苯甲醛席夫碱(15)的α-葡萄糖苷酶抑制活性均强于参照物白藜芦醇（IC₅₀=23.9 μmol·L^-1）,它们的IC₅₀值分别为 8.93、4.69、8.59 μmol·L^-1。酶抑制动力学实验表明该系列化合物为α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂。     

帕尼培南关键中间体2-酮碳青霉烷-3-羧酸对硝基苄酯的合成改进

目的 合成帕尼培南关键中间体(3R,5R,6S)-6-[(1R)-羟乙基]碳青霉烷-2酮-3-羧酸对硝基苄酯。方法 以对硝基苯甲醛为起始原料，经还原、酯化、重氮化、烯醇化、与单环β-内酰胺结合、水解及环合等7步反应制得目标化合物。结果与结论 合成的目标化合物经IR、¹H-NMR、MS确证结构，总收率达60.7 %。该合成工艺省去文献中两步需要分离纯化的步骤，使合成路线大为简化。     

2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物的合成及其体外抗真菌活性研究

目的 设计合成2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物，并对其体外抗真菌活性进行初步评价。方法 以取代苯硫酚为起始原料，合成中间体3-次苄基硫色满酮，该中间体与水合肼在热醋酸中反应生成目标化合物。采用二倍稀释法对4种受试真菌—絮状表皮毛癣菌(E. floccosum)、石膏样小孢子菌(M. gypseum)、绿色木霉菌(T. viride)和断发毛癣菌(T. tonsurans)进行体外抗真菌活性测试。结果 合成了12个新的2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物，其结构经氢核磁共振谱、质谱和元素分析确证。抗真菌实验结果表明，所合成的目标化合物对供试真菌具有一定程度的抑制活性。结论 2,3,3a,4-四氢硫色烯并[4,3-c]吡唑类化合物具有体外抗真菌活性。     

泰比培南酯的合成工艺研究

目的 研究新型碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的合成工艺。方法 以 (4R,5S,6S)-3-二苯基磷酰氧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯和3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐为起始原料,经过缩合、氢化、亲核取代3步反应,得到目标产物。结果与结论 目标化合物及中间体的结构经熔点、IR、MS、¹H-NMR和¹³C-NMR 谱确证。该合成工艺反应步骤少、操作简便、收率高、产品纯度高,有利于工业化生产。     

乙酰胆碱酯酶抑制剂3,6-二芳基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与生物活性

目的 初步探讨乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的合成及构效关系.方法 利用分子对接技术设计一些新的7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,采用化学方法合成这些目标化合物,采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选.首先由...     

Design,Synthesis, and Evaluation of 7H‐thiazolo‐[3,2‐b]‐1,2,4‐triazin‐7‐one Derivatives as Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors

New dual binding site acetylcholinesterase (AChE) inhibitors have been designed and synthesized as a new drug candidate for the treatment of Alzheimer's disease (AD) through the binding to both catalytic and peripheral sites of the enzyme. Therefore, a series of 7H‐thiazolo[3,2‐b]‐1,2,4‐triazin‐7‐one derivatives 6a – j were synthesized and investigated for their ability to inhibit the activity of human AChE (hAChE) in comparison with huperzine‐A. All the compounds were found to inhibit AChE activity, especially compounds 6c and 6i with the inhibition value of 76.10% and 77.82%, respectively. The molecular docking study indicated that they were nicely accommodated by AChE. The molecular docking study revealed that 6c and 6i possessed a more optimal binding conformation than 6a and can perfectly fit into the active and peripheral site of hAChE, and consequently exhibited highly improved inhibitor potency to hAChE.     

L-异谷氨酰胺类氨肽酶N抑制剂的合成及初步活性

目的 设计并合成一系列新型L-异谷氨酰胺类衍生物,并测定其对氨肽酶N (APN)的抑制活性。方法 以L-谷氨酸为基本骨架,与3,4-二氯苯甲酸形成酰氯发生酰化、环合反应得到关键中间体环状酸酐,再经氨解反应合成目标化合物。采用体外抑酶试验测定化合物抑制氨肽酶N的活性。 结果与结论 合成了15个未见报道的L-异谷氨酰胺衍生物,其结构经过¹H-NMR、MS、和IR的确证。其中化合物I₄、I₆显示出较好的抑制氨肽酶N活性(IC₅₀=20~40 μmol.L^-1),有进一步研究的价值。     

以氨肽酶 N为靶点的N-取代-2，5-吡咯烷二酮类肽的设计合成及活性研究

目的 寻找具有氨肽酶N(APN,CD13)抑制活性的新型化合物并测定其抑制氨肽酶N的活性;考察目标化合物与APN活性位点的结合,研究目标化合物与酶的相互作用关系。方法 以光学纯的天冬酰胺为原料,经Boc保护、环合、酯化、脱Boc保护、酰化、氢化还原、羟肟酸化等反应合成目标化合物。借助FlexX对接软件,研究目标化合物与APN活性位点的结合情况;采用体外抑酶试验测定目标化合物抑制APN的活性。结果 合成了14个未见文献报道的 N-取代-2,5-吡咯烷二酮类肽类APN抑制剂,其结构经¹H-NMR、MS谱确证。结论 目标化合物均对APN/CD13具有一定的抑制活性,其中,化合物7h的活性较好,与计算机对接结果一致。     

Synthesis and biological evaluation of 3,6-diaryl-7<Emphasis Type="Italic">H</Emphasis>-thiazolo[3,2-<Emphasis Type="Italic">b</Emphasis>] [1,2,4]triazin-7-one derivatives as acetylcholinesterase inhibitors

Acetylcholinesterase (AChE) inhibitors played an important role in developing a cure for Alzheimer’ s disease. In order to study on the influence of modifications at different groups and side chains on the AChE inhibitory ability and the active sites of 7H-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazin-7-one derivatives, fourteen 3,6-diaryl-7H-thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazin-7-one derivatives were designed and synthesized. The study of AChE inhibitory activity was carried out using the Ellman colorimetric assay with huperzine-A as the positive control drug. Most of the target compounds exhibited more than 50% inhibition at 10 μM. Some target compounds showed strong inhibition against AChE. The molecular fields analysis and preliminary structureactivity relationships are discussed.     

二苯并呋喃类化合物的设计合成及血管生成抑制作用

目的 寻找具有抗血管生成作用的二苯并呋喃类化合物并探讨其初步构效关系。方法 以苯酚类化合物、1,3-环己二烯为原料在对甲苯磺酸的催化下反应得到烷基化产物（2-环己烯基）-苯酚类化合物2a~2e和环合产物六氢二苯并呋喃类化合物3a~3e;2a~2e在二（氰基苯）二氯化钯作用下环合得到1,2,3,4-四氢二苯并呋喃类化合物4a~4e。以HUVEC、A549、Bel-7402和MCF-7为测试靶细胞,采用MTT法对目标化合物进行体外抑制内皮细胞和肿瘤细胞增殖的活性筛选。结果 共合成了10个目标化合物,其结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、MS谱确证,化合物3b~3e和4b~4e为新化合物。其中,化合物4c和4e对HUVEC具有良好的抑制作用并且对HUVEC细胞具有显著的选择性。结论 苯环上的羟基、烷基取代以及它们的取代位置对抑制HUVEC增殖有重要影响;[4a,9a] 的碳碳双键可能对化合物抑制HUVEC增殖有一定的提高作用。     

天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及 4-取代苯并噁唑酮衍生物的合成与活性研究

目的 设计合成天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及4-取代苯并噁唑酮类衍生物,并对其抗炎活性、抗乙肝病毒活性进行初步的评价。方法 以2-氨基-间苯二酚为原料,与固体三光气缩合制得4-羟基-苯并噁唑酮,再与溴代糖经过糖苷化反应制得4-取代苯并噁唑酮糖苷类化合物;4-羟基-苯并噁唑酮与酰氯及磺酰氯反应制得4-取代苯并噁唑酮酯类化合物。采用二甲苯致小鼠耳肿胀法测定目标化合物的抗炎活性;采用MTT法测定抗乙肝病毒活性。结果与结论 共合成了10个目标化合物,其中9个化合物未见文献报道,其结构经IR、ESI-MS、¹H-NMR谱确证;活性测试表明,化合物2d、4a、4b具有较好的抗炎活性,化合物2c具有一定的抗乙肝病毒活性。     

Synthesis,molecular modeling studies,ADME prediction of arachidonic acid carbamate derivatives,and evaluation of their acetylcholinesterase activity

In this work, a series of novel anandamide units containing carbamate were designed and synthesized. All the derivatives were evaluated in vitro for their inhibitory potential against the electric eel acetylcholinesterase enzyme (AChE) and showed reversible inhibitions. The compounds 7a , 7d , 7e , and 7f are mixed inhibitors of AChE, while the compounds 7b , 7c , and 7g are uncompetitive (K_i in the range 0.93–8.86 μM). The kinetic studies revealed that compounds 7b , 7c , 7f , and 7g inhibit considerably AChE activity. Molecular docking analyses were made to evaluate the binding type and interactions of the synthesized compounds to the ligand-binding site of hAChE. It was observed that the docking results were in parallel with the in vitro results. The adsorption, distribution, metabolism, and excretion properties were computed for the compounds, and were found within the acceptable range. This study suggests the compounds 7b , 7c , 7f , and 7g identified as novel reversible AChE inhibitors may be useful lead compounds for the treatment of Alzheimer's disease.