骨髓增生异常综合征患者造血细胞膜因子受体后信号通路的研究进展

近年研究发现骨髓增生异常综合征(MDS)患者造血细胞膜因子受体后信号通路有多种异常,这些异常与恶性克隆细胞凋亡减少、恶性增殖和分化障碍有关.现对此研究进展进行综述.一、Ras/Raf/MEK/ERK通路1.正常造血中的Ras/Raf/MEK/ERK通路:许多促进增殖、抑制凋亡的细胞因子能激活Ras/Raf/MEK/ERK[又称促分裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinases,MAPK)]通路,常见的如EPO、干细胞因子(SCF)、G-CSF、GM-CSF、IL-3.以及近年发现的FMS样的酪氨酸激酶3(fmslike tyrosine kinase-3,Flt3)配体FL、血小板生成素(TPO)和表皮生长因子(EGF)等[1].配体和受体结合,使得胞质中包含SH2区的蛋白Shc和受体C末端相联系并引导Ras蛋白和三磷酸鸟苷(GTP)与细胞膜结合,Ras、GTP复合体进而通过Scr家族激酶激活Raf蛋白.     

MEK抑制剂在白血病治疗中的研究进展

随着肿瘤发病机制及分子生物学研究的深入,近年来分子靶向药物治疗取得了喜人的进展。特异靶向肿瘤异常信号通路关键分子的抑制剂是当前新药开发的重点之一。RAS/RAF/MEK/ERK(MAPK)信号通路在肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和血管再生等方面发挥着重要作用。许多肿瘤中存在着该通路的异常激活。MAPK的异常活化在血液恶性疾病中同样意义重大。作为MAPK信号通路上的关键分子,MEK在疾病发生中的关键地位显而易见。本文就RAS/RAF/MEK/ERK信号通路上的关键分子MEK展开,主要阐述近年来国内外有关MEK抑制剂在白血病治疗方向上的研究进展。     

索拉非尼及其治疗血液肿瘤的研究进展

血液肿瘤的复发和耐药一直是其无法治愈的根本原因.多激酶抑制剂索拉非尼这一口服抗肿瘤新药,能够阻断Ras/Raf/MEK/ERK信号通路,抑制多种受体,已经在肾细胞癌和肝癌等治疗中取得突破性进展.笔者对索拉非尼治疗血液肿瘤的研究进行综述如下.     

外源性一氧化氮调控MEK/ERK信号通路促进胃溃疡大鼠黏膜修复的实验观察

目的观察外源性一氧化氮(NO)通过调控丝裂原细胞外信号调节激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路促进胃溃疡(GU)大鼠黏膜修复作用。方法取40只大鼠以冰醋酸法建立GU大鼠模型,并将其随机分为模型组、低、中、高剂量组,另取10只大鼠注射生理盐水,设为对照组。术后低、中、高剂量组腹腔注射NO外源性供体硝普钠(SNP) 2 mg/kg、4 mg/kg、6 mg/kg,对照组和模型组腹腔注射等体积生理盐水,2次/d,连续3 d。第4天处死大鼠,进行组织病理学观察,对比溃疡面积、溃疡抑制率,并对比表皮生长因子受体(EGFR)、大鼠肉瘤相关因子(Raf)、MEK、ERK mRNA相对表达量、磷酸化EGFR(pEGFR)/EGFR、磷酸化Raf(pRaf)/Raf、磷酸化MEK(pMEK)/MEK、磷酸化ERK(pERK)/ERK及紧密连接蛋白1(ZO-1) mRNA和蛋白相对表达量。结果组织病理学观察发现,3剂量组炎性细胞浸润程度较模型组减轻,且中剂量组减轻程度最为明显;溃疡面积组间比较,中剂量组最低、低、高剂量组其次、模型组最高,除低、高剂量组比较差异无显著性(P 0. 05)外,每两组间比较差异有显著性(P 0. 05),中剂量组溃疡抑制率显著高于低、高剂量组(P 0. 05),低、高剂量组溃疡抑制率比较无显著性(P 0. 05);溃疡组织EGFR、Raf、MEK、ERK mRNA相对表达量、pEGFR/EGFR、pRaf/Raf、p MEK/MEK、pERK/ERK及ZO-1 mRNA和蛋白相对表达量组间比较,对照组最高、中剂量组其次、低、高剂量组稍高、模型组最低,除低、高剂量组比较无显著性(P 0. 05)外,每两组间比较差异均有显著性(P 0. 05)。结论外源性NO供体SNP可促进GU大鼠黏膜修复,其中4 mg/kg的SNP促进效果最佳,推测与上调EGFR、Raf、MEK、ERK mRNA,ZO-1 mRNA和蛋白相对表达量,pEGFR/EGFR、pRaf/Raf、pMEK/MEK、pERK/ERK,激活MEK/ERK信号通路有关。     

Rap1 gap基因在造血细胞中的调控功能和表达

Rap1是Ras超家族中一种微小G蛋白。在不同的组织细胞中,Rap1在调节细胞增殖、分化以及黏附方面都发挥着十分重要的作用。在调控细胞增殖和分化的过程中,Rap1可能通过调控细胞内促丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）以及细胞外信号激酶（ERK）通路来发挥作用。Rap1对特定种类细胞的ERK信号途径是增强还是减弱,取决于该种细胞是否具有Raf1或B—Raf。Rap1调控的活性通路独立于Ras通路,但两者之间又相互作用。而Ras基因的致癌突变发生在超过30％的人类恶性肿瘤中。本综述对Rap1在造血细胞发育中的调控功能,以及它在恶性血液病中的改变和作用作一简明扼要的介绍。     

MAPK/ERK信号通路在逆转乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用

目的 探讨丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外调节蛋白激酶（ERK）信号通路在逆转乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用。方法 采用人乳腺癌细胞系MCF-7和T47D分别建立他莫昔芬治疗耐药细胞株MCF-7/TAMR和T47D/TAMR。分析MCF-7细胞与MCF-7/TAMR细胞、T47D细胞与T47D/TAMR细胞增殖能力和MAPK/ERK信号通路分子表达情况的差异。分析丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂U0126抑制MAPK/ERK信号通路后,对MCF-7/TAMR和T47D/TAMR细胞增殖的抑制作用、细胞周期分布以及转录因子表达的影响。结果 与MCF-7细胞和T47D细胞比较,MCF-7/TAMR细胞和T47D/TAMR细胞的增殖速度显著加快（P<0.05）,克隆形成能力显著增强（P<0.000 1）,MAPK/ERK信号通路分子[ERK、磷酸化细胞外调节蛋白激酶（pERK）和c-MYC]表达量显著增高。采用MEK抑制剂U0126抑制MAPK/ERK信号通路后,MCF-7/TAMR细胞和T47D/TAMR细胞的增殖速度显著减慢（P<0.000 1）,细胞周期发生...     

粒细胞集落刺激因子及其受体与血液相关疾病

粒细胞集落刺激因子(G-CSF),又称集落刺激因子3(CSF3),是体内非常重要的细胞生长因子,能够调节粒系细胞的增殖、分化与存活,诱导T细胞免疫耐受,可以抑制急性移植物抗宿主病(GVHD)的发生。G-CSF的受体CSF3R属于I型细胞因子受体超家族,与G-CSF结合后激活JAK-STAT、Ras/Raf/MEK/ERK等信号通路。在临床上G-CSF广泛应用于粒细胞减少性疾病及化疗后粒细胞缺乏,也是自体或异基因移植时外周血干细胞动员剂,在G-CSF联合化疗的预激方案中,G-CSF通过诱导白血病细胞分化、生长停滞、细胞凋亡,以增强白血病细胞对化疗的敏感性。近年来随着分子遗传学以及临床研究的进展,CSF3R突变被发现与重型先天性粒细胞减少症(SCN)向白血病转化有关,而且常见于慢性中性粒细胞白血病(CNL),这些可能为疾病的靶向治疗提供理论基础。本文将对G-CSF及其受体在血液相关疾病领域的临床应用进展进行综述。     

细胞外调节蛋白激酶与端粒酶对肝癌和白血病细胞系凋亡的调控作用

为了观察化疗药物三尖杉酯碱（HRT），长春新碱（VCR）和依托泊苷（VP-16）抑制肝癌细胞系SMMC7721和白血病细胞系K562细胞增殖，促进细胞凋亡过程中端粒酶活性及细胞外调节蛋白激酶（ERK）磷酸化蛋白表达水平的变化。应用MTT，流式细胞术，端粒重复序列扩增法（TRAP），生物发光分析及Western印迹等方法进行了检测和分析，研究结果发现，一定浓度的化疗药物作用24小时后，可以抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡；在同样作用条件下，端粒酶活性和磷酸化ERK1/2的表达也受到一定程度的抑制，其中以HRT的作用最明显，结论：HRT，VCR和VP-16可能是通过抑制Ras/Raf/MEK/ERK1/2信号传导通路，降低ERK活性，减少ERK1/2靶基因的转录活化，间接下调端粒酶活性这一共同的作用机制而发挥作用的；细胞凋亡是端粒持续缺失的结果。     

ERK1/2信号通路阻断剂PD98059对慢性高原病患者骨髓有核红细胞中Ras、BRaf、MEK、ERK1/2表达的影响

目的:探讨ERK1/2信号通路阻断剂PD98059对Ras、B型丝/苏氨酸蛋白激酶(BRaf)、丝裂原活化蛋白激酶(MEK)、细胞信号调节激酶1/2(ERK1/2)表达的影响,以期为慢性高原病(chronic mountain sickness,CMS)的基础研究和临床治疗探讨新的途径。方法:选取CMS患者16例,取骨髓液分离单个核细胞,以CD71与CD235a抗体磁珠分选阳性细胞,将细胞分为5组:空白对照组、DMSO溶剂组及PD98059 5、10和20μmol/L组。在低氧条件下培养72 h,应用ELISA法测定培养骨髓有核红细胞上清液中Ras-GTP水平,RT-PCR法测定骨髓有核红细胞中BRaf、MEK、ERK1/2 mRNA的表达,Western blot方法检测骨髓有核红细胞中p-BRaf、p-MEK、pERK1/2蛋白表达。结果:PD98059对各组Ras-GTP的水平无明显影响(P=0.798)。溶剂组与空白对照组相比,BRaf、MEK mRNA的表达水平差异无统计学意义(P=0.826、P=0.298)。与PD98059 20 mol/L比较,其余4组ERK1/2 mRNA的表达水平差异有统计学意义(P=0.001、P=0.002)。溶剂组与空白对照组相比,p-BRaf、p-MEK蛋白的表达差异无统计学意义(P=0.370、P=0.351)。与PD98059 20 mol/L比较,其余4组p-ERK1/2蛋白水平差异有统计学意义(P0.001、P0.007)。结论:PD98059能下调骨髓有核红细胞ERK1/2 mRNA及p-ERK1/2蛋白的表达。Ras/Raf/MEK/ERK 1/2通路是调控CMS骨髓有核红细胞的主要信号传导途径,可能参与了慢性高原病的发病过程。     

透骨消痛胶囊调节Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信号通路抑制骨关节炎炎症反应的机制研究

目的:探讨透骨消痛胶囊调节Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信号通路抑制骨关节炎炎症反应的作用机制。方法:取4周龄SD雄性大鼠的双侧膝关节软骨,经Ⅱ型胶原酶消化法获得大鼠软骨细胞,并采用Ⅱ型胶原免疫组化法对所得细胞进行鉴定;取第2代软骨细胞分为空白组、模型组(10 ng/mL LPS干预8 h)、抑制剂组(10 ng/mL U0126先干预30 min后再加入10 ng/mL LPS干预8 h)、透骨消痛胶囊组(10 ng/mL LPS+300μg/mL透骨消痛胶囊一同干预8 h)。采用Western blot检测软骨细胞中Ras、Raf、p-ERK1/2、MEK1/2、MMP-3和MMP-13蛋白表达,qPCR检测软骨细胞中MEK1/2、ERK1/2、MMP-3和MMP-13基因表达及miR-27b、miR-34a和miR-146a表达。结果:(1)软骨细胞经Ⅱ型胶原免疫组化处理后,阳性组细胞胞浆被染为棕黄色,阴性组不显色,表明所提取细胞为软骨细胞。(2)与空白组相比,模型组中Ras、Raf、MEK1/2、MMP-3和MMP-13蛋白表达明显升高(P0.01,P0.05),p-ERK1/2蛋白表达量也升高,但差异无统计学意义(P0.05);与模型组相比,抑制剂组与透骨消痛胶囊组Ras、Raf、MEK1/2、p-ERK1/2、MMP-3、MMP-13蛋白表达均下降(P0.01,P0.05);透骨消痛胶囊组与模型组相比,MEK1/2蛋白表达降低,但差异无统计学意义(P0.05)。(3)与空白组相比,模型组中MEK1/2、ERK1/2、MMP-3、MMP-13基因表达明显升高(P0.01);与模型组相比,透骨消痛胶囊组与抑制剂组上述基因表达均下降(P0.01,P0.05)。(4)模型组miR-27b的表达低于空白组(P0.01),抑制剂组、透骨消痛胶囊组miR-27b的表达高于模型组(P0.01);模型组miR-34a、miR-146a的表达均高于空白组(P0.01,P0.05),而抑制剂组、透骨消痛胶囊组均低于模型组(P0.01,P0.05)。结论:透骨消痛胶囊通过调控Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信号通路中关键因子及miR-27b、miR-34a和miR-146a的表达,调节软骨细胞炎症反应,从而抑制骨关节炎炎症,保护关节软骨。     

联合抑制Notch2和MEK/ERK通路对胃癌细胞增殖的影响

目的探讨Notch2和MEK/ERK信号通路在胃癌细胞SGC-7901中是否存在交叉作用。方法采用体外化学合成的特异性针对Notch2的siRNA(Notch2siRNA)和丝裂原激活蛋白激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路的抑制剂PD98059,分别单独和联合处理体外培养的胃癌SGC-7901细胞,以转染阴性对照siRNA(control siRNA)细胞作为siRNA对照组,并设不给予任何转染的空白对照组。免疫印迹(Western Blotting)法检测磷酸化ERK1/2(p-ERK)1/2和Notch2蛋白的表达水平。比色法(MTT)检测癌细胞增殖抑制率。结果Notch2siRNA能降低蛋白Notch2的表达水平,并抑制癌细胞增殖[(38.26±1.82)%],而p-ERK的表达水平则较对照组增加。PD98059能降低p-ERK的表达水平,并抑制癌细胞的增殖[(30.05±3.16)%],Notch2水平则无明显变化,联合应用Notch2siRNA和PD98059能明显降低p-ERK和Notch2蛋白的表达水平,与Notch2siRNA或PD98059单独应用比较,显著抑制癌细胞增殖率,差异有统计学意义[(72.55±5.30)%,P0.01]。结论特异性抑制Notch2信号通路,且抑制MEK/ERK通路可进一步增强抑制Notch2通路的抗肿瘤增殖效果,提示MEK/ERK和Notch2 2条信号通路在胃癌SGC-7901细胞中存在交叉作用。     

BRAF基因突变在胶质瘤中研究进展

BRAF是RAF基因家族成员,主要存在于神经组织和睾丸组织中,通过Ras/Raf/Mek/Erk信号联级通路调节细胞生长、增殖和凋亡。BRAF基因突变在多种肿瘤如大肠癌、甲状腺乳头状癌及黑色素瘤等肿瘤的发生、发展中起重要作用。该基因突变在胶质瘤中有明显表达,不同突变方式对胶质瘤的影响不同,BRAF V600E抑制剂为胶质瘤的治疗提供了新靶点。本文就BRAF基因的突变方式、突变机制以及BRAF V600E抑制剂在胶质瘤治疗中的作用等研究进展作一综述。     

肺癌组织中EGFR和K-ras表达的意义

正表皮生长因子受体(EGFR)在许多肿瘤中均会发生突变和(或)过度的表达,通过信号转导可以控制肿瘤的生长,并参与肿瘤新生血管的形成、浸润以及转移等过程~([1])。K-ras定位于染色体12p11.1-p12.1,具有三磷酸鸟苷酶的活性,可以结合GTP。在多种肿瘤中,ras基因均能够表达且发生突变,也可以直接在Ras/Raf/MEK/ERK通路的激活过程中起到作用~([2,3])。本研究通过检测94例肺癌患者组织中EGFR及K-ras蛋白的表达情况,研究二者在     

细胞外信号调节激酶1/2传导通路对增生性瘢痕的影响

目的观察细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)传导通路对增生性瘢痕的影响。方法用免疫组化方法和常规病理技术检测Ras、磷酸化ERK1/2和C-fos在14例增生性瘢痕和14例正常皮肤中的表达变化规律。结果在正常皮肤中,Ras、磷酸化ERK1/2和C-fos蛋白表达较低,随着增生性瘢痕不断成熟,这3种蛋白表达逐渐增强。在成熟期瘢痕中,这3种蛋白阳性细胞率明显高于正常皮肤(P<0.01)。结论增生性瘢痕的发生和成熟可能与激活ERK1/2信号传导通路,促进C-fos转录因子表达有关。     

IKKε通过调控异常的MAPK/MEK/ERK信号转导通路参与急性主动脉夹层形成的机制研究

目的分析MAPK/MEK/ERK信号转导通路与急性主动脉夹层形成的关系及IKKε的调控作用,为临床相关治疗和新药研发提供参考。方法清洁级C57BL/6小鼠随机分为5组:对照组、模型组、IKKε-IN-1低剂量、中剂量和高剂量干预组。除对照组外,其余各组小鼠给予2 500 ng/(kg·min)血管紧张素Ⅱ(对照组给予生理盐水)14 d。自第7天起IKKε-IN-1低剂量、中剂量和高剂量干预组小鼠分别给予IKKε-IN-1治疗(1 mg/kg、5 mg/kg和25 mg/kg)。采用老龄小鼠埋泵缓释血管紧张素Ⅱ建立急性主动脉夹层动物模型,并采用IKKε特异性拮抗剂IKKε-IN-1进行干预,分析各组小鼠血浆MAPK/MEK/ERK信号转导通路相关蛋白表达。结果清洁级C57BL/6小鼠皮下植入缓释泵输注血管紧张素Ⅱ7 d后模型组小鼠收缩压为153±11.4 mm Hg(对照组为105±10.4 mm Hg),14 d后收缩压变为176±12.6 mm Hg,而IKKε-IN-1低剂量、中剂量和高剂量干预组小鼠的收缩压明显低于模型组(P0.05),且呈剂量依赖性(P0.05);与对照组相比,急性主动脉夹层小鼠Ras、Raf、MEK、ERK1/2、基质金属蛋白酶2(MMP2)及基质金属蛋白酶6(MMP6)蛋白表达明显增强而金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP1)和金属蛋白酶组织抑制因子2(TIMP2)的表达明显减弱(P0.05),而IKKε-IN-1低剂量、中剂量和高剂量干预组上述蛋白的表达明显恢复(P0.05),且呈剂量依赖性(P0.05)。结论激活的MAPK/MEK/ERK信号转导通路及基质金属蛋白酶参与了急性主动脉夹层形成,且此过程与IKKε的调控密切相关。     

冬凌草甲素抗Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病效应的实验研究

目的 探讨冬凌草甲素对Ph染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)的抗白血病效应及其机制.方法 以Ph+ALL细胞株SUP-B15为研究对象,应用改良MTT法测定冬凌草甲素对SUP-B15细胞增殖的影响,计算72 h的半数抑制浓度(IC50);光学显微镜下观察冬凌草甲素处理后SUP-B15细胞的形态学变化;用流式细胞术检测药物作用前后SUP-B15细胞的凋亡率;以K562细胞为对照,应用Western blot法比较药物作用前后SUP-B15细胞Akt/mTOR、Raf/MEK/ERK、STAT5信号转导通路活化水平,以及凋亡调节蛋白Bcl-2和Bax的变化.结果 ①冬凌草甲素呈浓度及时间依赖地抑制SUP-B15细胞增殖,作用72 h的IC50值为(7.08±1.21)μmol/L;②冬凌草甲素处理24 h后光学显微镜下SUP-B15细胞边界不清晰,部分细胞崩解;③0、5、10 μmol/L冬凌草甲素作用24 h后,SUP-B15细胞凋亡百分率分别为(6.67±0.83)%、(18.30±1.79)%、(37.63±7.12)%;④冬凌草甲素明显抑制SUP-B15细胞ABL酪氨酸激酶及其下游Akt/mTOR、Raf/MEK/ERK、STAT5多条信号转导通路的活化;下调SUP-B15细胞抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,上调促凋亡蛋白Bax的表达.结论 冬凌草甲素通过抑制ABL酪氨酸激酶及其下游Akt/mTOR、Raf/MEK/ERK、STAT5信号转导,以及上调促凋亡蛋白Bax、下调抗凋亡蛋白Bcl-2而发挥抗Ph+ALL作用.     

Ras/MAPK与PI3K/Akt信号转导通路及其相互作用

Ras/MAPK通路和PI3K/Akt通路是膜受体信号向细胞内转导的重要途径,它们调节着细胞凋亡、生长以及一些重要基因的表达。在不同的细胞类型、不同的细胞分化时期、不同的实验条件下,PI3K/Akt通路和Ras/MAPK通路之间的相互作用都会十分明显地表现在这两条通路的不同阶段,这些为白血病和其他肿瘤的新治疗方案提供了重要的理论依据。现将PI3K/Akt和Ras/MAPK通路及其相互作用综述如下。     

KRAS突变对肺损伤大鼠蛋白激酶信号途径的影响

目的 研究鼠类肉瘤病毒癌(KRAS)基因突变对肺损伤大鼠蛋白激酶信号途径的影响。方法 建立大鼠急性肺损伤模型。根据组织芯片KRAS蛋白表达分组,KRAS阴性组:KRAS蛋白表达H-score计分<3分),KRAS阳性组(KRAS蛋白表达H-score计分> 3分)。KRAS突变型组:突变型KRAS蛋白的表达H-score计分<3分,KRAS野生型组:突变型KRAS蛋白的表达H-score计分> 3分。采用免疫组化法检测10种肺损伤相关蛋白[磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K),KRAS,KRAS突变蛋白,NRAS,BRAF,丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK),细胞外信号调节激酶(ERK),磷酸化MEK1(p MEK1),磷酸化MEK2(p MEK2)和磷酸化ERK1/2(p ERK1/2)]的阳性表达,采用组织化学评分法(H-score)对蛋白表达情况进行定量并分组,比较各组KRAS下游蛋白及MEK2/ERK通路蛋白的表达情况。结果①与KRAS阴性组相比,KRAS阳性组该基因下游蛋白中BRAF、MEK、ERK表达显著上升(P <0. 05),而NRAS无显著差异(P> 0. 05);②与KRAS野生型相比,KRAS突变型基因下游蛋白中BRAF、MEK、ERK表达显著上升(P <0. 05),而NRAS无显著差异(P> 0. 05);③与KRAS阴性组相比,KRAS阳性组pMEK2,pERK1/2蛋白表达显著上升(P <0. 05),而p MEK1无显著差异(P> 0. 05)。结论 KRAS蛋白阳性大鼠肺损伤组织中,该蛋白下游蛋白BRAF、MEK和ERK(RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的下游蛋白)在KRAS基因突变的肺损伤组织中的表达量显著增加,且MEK2/ERK通路蛋白MEK、p MEK2和ERK表达率也显著增加,提示KRAS蛋白通过调控其下游蛋白表达调控肺组织损伤,该过程可能与MEK2/ERK通路相关。     

抑制ERK增强白血病和卵巢癌耐药细胞系化疗敏感性

为了研究细胞外调节蛋白激酶(extracelluar regulated protein kinases，ERK)和端粒酶在白血病和卵巢癌细胞耐药中的作用，应用流式细胞术检测细胞凋亡率，应用端粒重复序列扩增法(TRAP)和生物发光分析法去除检测端粒酶活性，应用Weestern blot法检测磷酸化ERK1/2蛋白(ERK1和ERK2)表达水平。结果表明：ERK激酶1(MEK1)特异性抑制剂PD98059能增强HL-60／E6细胞对三尖杉酯碱(HRT)的敏感性，PD98059也能增强COCl／DDP细胞对顺铂(DDP)的敏感性。PD98059与化疗药物HRT和DDP均可以降低细胞内磷酸化ERK表达，抑制端粒酶活性，但PD98059与化疗药物的联合作用明显强于其各自的单独作用。结论：通过阻抑ERK通路，降低磷酸化ERK1/2蛋白表达水平，进而下调端粒酶活性，可以达到增强白血病和卵巢癌耐药细胞对HRT或DDP敏感性的目的。     

广藿香油治疗皮肤光老化大鼠的效果研究及对p38MAPK/ERK通路蛋白的调控作用分析

目的对广藿香油治疗皮肤光老化大鼠的效果及对p38MAPK通路蛋白的调控作用进行分析,为临床治疗提供参考。方法 48只清洁级SD大鼠随机分为6组:对照组、模型组、PD98059组和广藿香油低、中、高剂量治疗组,每组8只。对照组大鼠给予正常光照射,其余各组采用长波段紫外线+中波紫外线(UVA+VUB)光源照射制备大鼠皮肤光老化模型。PD98059组和广藿香油组大鼠分别给予对应药物治疗,对照组给予生理盐水灌胃。分析各组大鼠血清中氧化还原酶、细胞凋亡蛋白及p38MAPK/ERK通路蛋白的表达。结果对照组皮肤无明显异常。模型组大鼠皮毛光泽度下降,皮肤颜色变深,且表皮干燥、粗糙、增厚、纹理增宽加深,弹性丧失;模型组大鼠血清中MDA、p38MAPK、Ras、Raf、MEK、ERK1/2、Bax、Caspase9及C-Fos和C-Jun水平明显升高而Bcl2、SOD、GSHPX和CAT蛋白水平明显降低(P0.01),而广藿香油治疗后上述蛋白异常得到明显的恢复,且与治疗前比较差异有统计学意义(P0.01);同时,广藿香油治疗具有剂量依从性,低剂量组、中剂量组和高剂量组之前差异有统计学意义(P0.01)。结论藿香油治疗皮肤光老化大鼠的效果与其调控p38MAPK/ERK通路相关蛋白及Bax、Bcl2、C-Fos和C-Jun表达有关。