拉米夫定治疗慢性乙肝的疗效及乙肝病毒YMDD变异的研究

目的评价拉米夫定治疗慢性乙肝病人的1年疗效、乙肝病毒YMDD变异率、变异与治疗前HBV-DNA、ALT水平的联系。方法治疗组按入选标准随机选择32例慢性乙型肝炎患者给予拉米夫定100 mg/d并随访1年,并于治疗开始后3、6、9、12个月检测肝功能、HBV-M、HBV-DNA、YMDD变异。对照组随机选择36例从未接受抗病毒治疗的HBV-DNA阳性、ALT异常的慢性乙型肝炎患者,检测YMDD变异株。结果①拉米夫定治疗一年,HBV-DNA转阴率71.88%(23/32),HBeAg/HBeAb血清转换率18.52%(5/27),ALT复常率62.5%(20/32);治疗前及治疗12个月后ALT水平分别为132.59±66.07、49.78±27.94,治疗前后差别有统计学意义(P<0.001)。②治疗组在治疗前未发现YMDD变异,治疗6个月发现2例YMDD变异,变异率6.25%,治疗12个月发现5例YMDD变异,变异率15.63%;对照组36例从未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎病人中检测出2例YVDD变异株与野生株共存。③治疗前ALT<3×ULN组及≥3×ULN组YMDD变异率分别为11.76%、20.00%,两组差别无统计学意义(P=0.645);治疗前HBV-DNA<106copies/mL组及≥106copies/mL组YMDD变异率分别为5.88%、26.67%,两组差别无统计学意义(P=0.161)。结论拉米夫定能迅速抑制乙肝病毒复制、改善肝功能;治疗前HBV-DNA水平及ALT水平不足以预见YMDD变异的发生;乙肝病毒YMDD变异株存在于未使用拉米夫定的慢性乙肝患者中,建议在抗病毒治疗前对YMDD变异进行常规检测。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎发生HBV YMDD变异的研究

目的 探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎发生YMDD变异的临床意义.方法 分别用荧光定量PCR、ELISA和连续监测法检测65例仅用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者治疗前(0个月)、治疗中(6,12个月)YMDD变异的情况、HBV DNA定量水平、两对半和肝功能(丙氨酸氨基转移酶ALT)等指标.结果 65例慢性乙型肝炎患者中,拉米夫定治疗前未检出YMDD变异,治疗6个月时检出YMDD变异5例(7.7%),12个月时12例(18.5%),随治疗时间的延长,YMDD变异率升高(P＜0.05).拉米夫定治疗6,12个月后患者HBV DNA定量水平和ALT均显著低于治疗前(P＜0.05),而治疗6个月和12个月的HBV DNA定量水平和ALT比较差异无显著性(P＞0.05).不同治疗时期YMDD变异组与未变异组的ALT,HBV DNA定量水平比较差异均无显著性(P＞0.05).5例在治疗6个月发生YMDD变异的患者继续用拉米夫定治疗6个月后,其HBV DNA定量水平比治疗前相比显著降低(P＜0.05),与治疗6个月时相比差异无显著性(P＞0.05),其ALT水平比治疗前相比显著降低(P＜0.05),与治疗6个月时相比升高(P＜0.05).治疗12个月时乙肝大三阳、小三阳的患者HBV DNA转阴率分别为13.5%和71.4%,差异有显著性(P＜0.05).结论 YMDD变异的发生随治疗时间的延长而增加.YMDD变异的发生对拉米夫定在肝脏炎症活动的改善和HBV复制的抑制方面无显著影响,患者仍呈现HBV DNA的持续抑制.     

拉米夫定与乙型肝炎病毒YMDD变异的研究进展

近年来,拉米夫定(3TC)已成为临床上抗乙型肝炎病毒(HBV)最常用的药物之一,大量的报道显示长期应用3TC可诱发HBV P区变异,其主要表现形式为酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸基序(YMDD),从而形成3TC耐药株,这将使患者对3TC产生耐药,甚至导致病情恶化。因此,HBV P区YMDD变异日益受到关注。现根据近年来对HBV YMDD变异的研究报道,对HBV YMDD的发生机制、出现的可能相关因素以及变异的影响和对策等方面对HBV YMDD变异研究予以综述。     

拉米夫定治疗中乙肝病毒多聚酶YMDD变异对患者临床经过的影响

目的：研究乙肝病毒（HBV）多聚酶YMDD变异后HBV DNA复现对慢性HBV感染患者临床经过的影响。方法：用mp PCR-RFLP技术检测24例拉米夫定治疗过程中出现HBV DNA复现的患者血清,对YMDD变异者的系列临床资料,应用SAS软件进行统计学分析。结果：检出YMDD变异18例;YMDD变后转氨酶水平较HBV DNA转阴时有显著升高,并反跳至治疗前水平。结论：YMDD变异后,部分病例可有类似肝炎发作、甚至肝脏失代偿的表现。     

拉米夫定治疗中乙型肝炎病毒YMDD变异的研究

目的观察拉米夫定治疗慢性乙型盱炎后乙型肝炎病毒YMDD基序变异的情况。方法105例慢性乙型肝炎患者随机分成两组，一组68例为治疗组给予拉米夫定；另一组37例为对照组，给予除拉米夫定外的其他治疗。治疗1年后对患者乙型肝炎病毒多聚酶基因YMDD基序进行定性检测，观察突变情况。结果拉米夫定治疗组：用药1年后有12例发生YMDD突变，其中YVDD变异有8例，YIDD变异4例，变异株中有9例伴血清ALT、HBV-DNA水平回升；对照组无变异株产生。结论拉米夫定可诱导乙型肝炎病毒YMDD基序发生变异，导致耐药株的产生。     

拉米夫定治疗后乙肝病毒发生YMDD变异的检测及其临床意义

拉米夫定是新一代核苷类抗乙型肝炎病毒(HBV)药物,对HBV有明显抑制作用,但在长期的用药过程中,部分病人出现耐药性.有研究表明,此耐药性与HBV多聚酶基因YMDD(酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸)基序中的核苷酸变异有关[1,2].其变异主要有两种形式:HBV的P基因C区522位密码子蛋氨酸突变为缬氨酸(YVDD变异)或异亮氨酸(YIDD变异).为了探讨YMDD变异对拉米夫定治疗效果的影响,本文对234例经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎(乙肝)患者血清标本进行了YMDD检测,同时观察其血清HBV DNA和ALT水平的变化以及与乙肝血清标志物的关系.     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床观察及YMDD耐药变异株检测

目的:探讨拉米夫定在治疗慢性乙型肝炎患者的疗效以及监测拉米夫定临床治疗过程中耐药性的产生,更好地指导临床用药。方法:对117例用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者,进行HBV-DNA含量、ALT、HBeAg检测以观察其疗效,同时对出现治疗后HBV-DNA反弹和ALT回升的患者,进行乙型肝炎病毒聚合酶基因(Pgene)酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸YMDD位点变异性测定。结果:拉米夫定治疗2个月、6个月、12个月、18个月后HBV-DNA阴转率分别为86.2%、90.6%、84.6%、82.1%,HBV-DNA含量下降明显。ALT复常率为10.3%、68.4%、82.9%、81.2%。HBeAg的阴转率相对较低为0.85%、3.4%、16.2%、36.8%。117慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗6个月后YMDD变异2例,12个月16例,到18个月累计共有19例YMDD变异阳性的患者,占16.2%,其中以YVDD变异为主,YVDD变异14例,占73.7%,而YIDD变异仅5例,为26.3%。发生YMDD变异的患者HBV-DNA含量以及ALT回弹,HBeAg发生阳转。结论:拉米夫定是一种乙型肝炎抗病毒治疗新药,具有很强的抑制HBV复制的作用,对慢性乙型肝炎有较好的临床疗效。但随拉米夫定长期服用可能出现耐药性,主要是由HBVP基因区YMDD的变异所引起的,产生YIDD、YVDD耐药突变株,对YMDD耐药变异株的监测,为抗病毒治疗提供分子生物学依据以及指导临床用药。     

长期应用拉米夫定诱发YMDD变异相关影响因素分析

目的:研究长期应用拉米夫定诱发YMDD变异的危险因素。方法:对应用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者进行YMDD变异检测,并分析YMDDD变异的发生率及其影响因素。结果:随拉米夫定治疗时间延长YMDD变异发生率增加。基线血清ALT<5ULN、血清HBVDNA载量≥107copies/ml的慢性乙型肝炎患者及治疗前合并肝硬化失代偿期者YMDD变异发生率明显高于对照组,而YMDD变异发生率在治疗前不同HBeAg表达状况的两组患者间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:基线低ALT水平、高HBVDNA载量、合并失代偿期乙型肝炎肝硬化可作为评价拉米夫定诱发YMDD变异的危险因素。     

拉米夫定治疗中乙肝病毒聚合酶YMDD变异的早期预测因子研究

目的：建立HBV多聚酶YMDD变异的快速检测方法，并藉此进行临床流行病学研究，以了解应用拉米夫定治疗乙肝过程中YMDD变异的发生率及其早期预测因子。方法：收集91例应用拉米夫定治疗的慢性HBV感染者临床资料及系列血清。应用mpPCR-RFLP技术检测治疗过程中HBV DNA复现患者的YMDD变异情况，并采用SPSS软件进行统计学分析。结果：检出YMDD变异35例（38．5％），其累计发生率在治疗12和18个月时分别为20．48％、53．46％。拉米夫定治疗前诊断为肝硬变者YMDD变异出现较早（P=0.0279)，在慢性肝炎中HBeAg阳性者YMDD出现较早（P=0.0296)。Cox比例风险模型显示：肝硬变（P=0.0092)和HBeAg阳性（P=0.0778)与YMDD变异有关。结论：慢性肝炎中HBeAg阳性和肝炎肝硬变可作为拉米夫定治疗过程中YMDD变异的早期预测因子。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎后YMDD变异的处理

核苷类似物拉米夫定作用于HBV聚合酶逆转录酶活性部位YMDD基序，快速抑制HBVDNA的复制，是目前治疗慢性乙型肝炎比较理想的药物。但因其不能清除cccDNA，在临床上必须长期用药，随着疗程的延长，高变异率和变异后的耐药限制了其在临床的广泛应用。国外报道治疗52周变异率达32％。并随疗效延长而增高。针对出现拉米夫定治疗后发生YMDD变异患者的处理进行研究。     

慢性乙型肝炎患者HBV DNA YMDD变异的检测及意义

目的了解慢性乙型肝炎患者HBV DNA YMDD变异的存在情况及意义.方法检测90例慢性乙型肝炎患者HBV DNA YMDD变异,对发生HBV DNA YMDD变异的20例患者的肝功能、HBeAg、HBV DNA及HBV DNA YMDD变异情况进行分析.结果 90例慢性乙型肝炎患者中检出HBV DNA YMDD变异共20例(阳性率12.00%),已服用拉米夫定者36例,检出YMDD变异9例(25.00%),未服用拉米夫定患者54例,检出YMDD变异11例(阳性率20.37%).在20例YMDD变异患者中有5例HBeAg阴性;20例YMDD变异患者HBV DNA在3.021×105～2.369×108 (5.41×107±7.75×107) copies/ml,ALT 34～1 216(288.20±338.07)IU/L,TB 8.9～326.7 (48.74±72. 20) μmol/L.结论 YMDD变异株可在拉米夫定治疗过程中出现,也可天然存在,YMDD变异可与前C基因变异同时存在,提示HBV的变异常常是多位点的;YMDD变异株HBV复制处于中～高度水平;YMDD变异株的致病性轻重不等,肝功能可为正常,也可是轻度～高度等不同程度异常.     

未经拉米夫定治疗HBV YMDD变异的临床分析

目的分析未经拉米夫定治疗的HBV病毒YMDD变异出现的情况,探讨HBV病毒YMDD变异出现可能的机理,了解以YMDD自然变异的慢性HBV感染患者的肝损害情况。方法对140例HBVDNA阳性,未经拉米夫定治疗的慢性HBV感染者进行YMDD检测,同时检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、发病年龄、HBeAg与抗HBe等临床相关指标。结果140例未经拉米夫定治疗的慢性乙肝病毒感染者中20例自然发生YMDD变异,YMDD变异组与未变异组引起的肝损害无显著性差异(P>0.05)。YMDD变异与HBeAg与抗HBe的阳性表达无明显差异(P>0.05)。结论HBV病毒YMDD变异株作为一个准种与野毒株同时存在感染个体,YMDD变异对肝损害严重性无关,YMDD变异与HBeAg阳性率与抗HBe阳性率无明显差异。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中的YMDD变异及其临床意义

目的　探讨拉米夫定在慢性乙型肝炎 (CHB)治疗过程中的HBV变异及其临床意义。方法　 86例CHB用拉米夫定治疗 (10 0mg ,1/d ,共治疗 10 4周 )。观察SB、ALT、凝血酶原活动度 (PA)、HBeAg、抗 -HBc和YMDD变异情况。 结果　治疗 5 2周和 10 4周 ,YMDD变异率分别为 11.6%和 3 0 .2 % ,变异者ALT >40U·L-1,未变异者ALT保持正常 ,无反复 ;有 6例在停药后 2 0～ 45d ,发生重症肝炎 ,但血清中未测出YMDD变异株。结论　随服用拉米夫定时间延长 ,变异率升高 ,停服拉米夫定后发生的重症肝炎与YMDD变异无明显相关性     

恩替卡韦治疗YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察

目的:观察恩替卡韦治疗拉米夫定治疗过程中出现YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效和安全性。方法:将28例在拉米夫定治疗过程中出现YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分为治疗组15例和对照组13例,两组均予保肝、利胆等常规内科综合治疗,在此基础上,对照组继续予拉米夫定100mg/d口服治疗、治疗组予恩替卡韦1mg/d口服治疗,疗程1年。结果:对照组有1例因出现肝细胞癌死亡、2例因并发上消化道大出血死亡,病死率为23.08(3/13);治疗组有2例在服用恩替卡韦6个月后,因无法承担费用而自动放弃治疗,余13例肝功能恢复情况及HBVDNA阴转率均优于对照组(P<0.01),病死率为0。结论:恩替卡韦治疗YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者具有良好的疗效和安全性,能提高患者的生存质量,改善预后。     

慢性乙型肝炎患者HBV-DNA载量与拉米夫定疗效及YMDD变异相关性研究

目的:探讨慢性乙型肝炎患者HBV-DNA载量与拉米夫定疗效及YMDD变异的相关性。方法:对69例服用拉米夫定的慢性乙型肝炎患者治疗前的ALT、HBV-DNA水平及治疗48周后的变异情况进行分析。结果:经拉米夫定治疗48周的69例患者中,有19例HBV发生YMDD病毒变异,变异率27.6%。HBV发生YMDD病毒变异与ALT的水平呈负相关;与HBV-DNA载量呈正相关。结论:服用拉米夫定一定严格把握治疗基线,选择最佳治疗时机,这是提高疗效的关键。     

早期苦参素联合拉米夫定对乙型肝炎病毒基因变异的影响

目的:探讨早期苦参素联合拉米夫定(贺浦丁)治疗慢性肝炎YMDD变异的影响。方法:119例患者被随机分为观察组62例,给予贺浦丁100mg/d,口服2年,同时加用苦参素600mg/d,iv,2个月,后600mg/d,口服4个月;对照组57例单用拉米夫定100mg/d,口服2年。结果:疗程结束时(2年),观察HBV-YMDD变异率、HBeAg转换率的变化。两组患者HBeAg血清转换率分别为38.7%和19.2%,HBV-YMDD变异率分别为21.0%和33.3%,观察组疗效明显优于对照组(P<0.01)。结论:苦参素联合拉米夫定能够显著提高HbeAg血清转换率,降低HBV-YMDD变异发生率,建议二者早期联合应用以作为慢性乙型肝炎的一种治疗方案,更深入的研究,待进一步验证。     

拉米夫定治疗乙型肝炎后病毒YMDD变异与HBV-DNA基线水平的关系

目的探讨拉米夫定治疗乙型肝炎后病毒YMDD变异与治疗前HBV-DNA基线水平的关系。方法32例慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定片,100 mg/次,口服,1次/d,并随访1年。于治疗后第3、6、9、12个月采用全自动生化分析仪检测肝功能,用ELISA方法检测HBV-M水平,用荧光定量PCR方法检测HBV-DNA水平,用PCR-RFLP方法检测YMDD变异。结果拉米夫定治疗12个月,HBV-DNA转阴率71.88%(23/32),HBeAg转阴率25.93%(7/27),HBeAg/HBeAb血清转换率18.52%(5/27),ALT复常率62.50%(20/32);治疗前ALT水平为(132.59±66.07)U/L,治疗6个月ALT水平为(46.28±17.89)U/L,治疗12个月ALT水平为(49.78±27.94)U/L,治疗前与治疗6、12个月比较,均有非常显著性差异(P均<0.001);32例患者在治疗前均未发现YMDD变异,治疗12个月发现5例YMDD变异,一年期总变异率15.63%,其中DNA<106copies/mL组1例,变异率为5.88%,DNA≥106copies/mL组4例,变异率26.67%,两组之间无显著性差异(P=0.161)。结论治疗前HBV-DNA水平不能预见YMDD变异的发生;随着拉米夫定用药时间的延长,出现变异株的病例增加;变异株被检出时HBV-DNA水平均未超过用药前的水平。