凡德他尼衍生物的抗肿瘤活性筛选研究

目的对合成的一系列凡德他尼衍生物进行体内外抗肿瘤活性的筛选,为寻找低毒高效的新型酪氨酸激酶抑制剂研究提供依据。方法体外筛选采用均相时间分辨荧光（HTRF）法和磺酰罗丹明B（SRB）法分别进行激酶和细胞的筛选;采用经典的急性毒性实验方法,并建立移植人非小细胞肺癌H1975裸鼠模型评价其抗肿瘤活性。结果HTRF结果显示有6个活性较好的化合物（TY8115、TY8119、TY8122、TY8128、TY8129、TY8131）,其中TY8115对VEGFR-2和EGFR抑制作用均好于凡德他尼;SRB结果显示这些活性化合物对选用的3种靶细胞（A431、H1975、A549）均有不同程度的抑制作用,其中TY8115的肿瘤细胞增殖抑制作用最明显,且对非靶细胞（MDA．MB-231）生长影响很小;急性毒性实验结果显示TY8115没有表现出毒性反应;体内抗肿瘤活性研究结果显示TY8115对肺癌H1975具有疗效,75、150mg／kgTY8115对H1975的相对肿瘤增殖率分别为54．44％、39．54％。结论化合物TY8115具有良好的抗肿瘤活性,并且毒副作用小,具有发展成为一种新型酪氨酸激酶抑制剂的潜力。     

云南10种花的抗肿瘤活性研究

目的:探索云南花朵的抗肿瘤活性。方法:花朵烘干后磨成粉末,用乙醇提取后浓缩得花朵提取物。将体外培养的肿瘤细胞分成对照组和试验组,每组设6个复孔。用MTS法测试花朵提取物对乳腺癌MDA-MB-231细胞的抑制作用。将有对乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖有较好抑制作用的花朵提取物进一步进行肿瘤活性测试。将该花朵提取物分为不同浓度,测试其对乳腺癌MDA-MB-231细胞和肺癌A549细胞的抑制活性。结果:在采集来的10种花朵中,葱莲对乳腺癌MDA-MB-231细胞具有较好的抑制活性,抑制率(43.07±4.52%)与阳性对照药物(47.62±3.24%)接近。进一步研究发现,葱莲对乳腺癌MDA-MB-231细胞和肺癌A549细胞均有抑制活性,并且呈剂量效应关系。结论:葱莲花朵提取物具有较好的抗肿瘤应用前景。     

酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

 目的综述多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKIs)的最新研究进展及有关临床评价。方法查阅国内外文献,归纳目前多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的作用特点及临床评价。结果受体酪氨酸激酶(RTKs)的过度表达,与多种肿瘤的发生、发展及转移相关。抑制RTKs的活性就可有效地抑制肿瘤。随着RTKs研究发展,已开发了多种受体RTKIs,并对多种肿瘤的治疗取得了令人鼓舞的疗效。RTKIs分为单靶点和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。结论多靶点RTKIs抗肿瘤的机制包括抑制血管生成、对肿瘤细胞存活和增殖时造成的多个酪氨酸激酶受体异常水平进行调控,是肿瘤治疗药物的发展方向之一。     

基于网络药理学和分子对接技术探讨桔梗治疗非小细胞肺癌分子机制

目的：基于网络药理学和分子对接技术探讨桔梗治疗非小细胞肺癌（NSCLC） 的分子机制。方 法：通过中药系统药理学数据库与分析平台数据库（TCMSP） 获得桔梗的化学成分，通过Pharmmapper 和 Swiss Target Prediction 数据库筛选出桔梗的活性成分靶点，在TTD、DrugBank 数据库中获得与NSCLC 相关的 疾病靶点，通过STRING 数据库进行蛋白-蛋白相互作用（PPI） 分析，采用CytoScape 3.9.1 软件构建PPI 网 络，通过DAVID 数据库对桔梗治疗NSCLC 的作用靶点进行基因本体论（GO） 和京都基因与基因组百科全 书（KEGG） 通路富集分析，通过CytoScape 3.9.1 软件构建“成分-靶点-信号”通路网络，利用分子对接验证 桔梗活性成分与核心靶点的结合能力，通过qPCR 技术对核心靶点的基因相对表达量进行体外实验验证。结 果：筛选得到桔梗7 个潜在活性成分，获得35 个桔梗治疗NSCLC 的靶点，通过PPI 网络分析并根据 度（Degree） 值得到6 个核心靶点。GO 功能富集分析得到94 条与生物过程相关条目、26 条与分子功能相关 条目、47 条与细胞组分相关条目，KEGG 通路富集分析得到癌症通路、表皮生长因子受体（EGFR） 酪氨酸激 酶抑制剂耐药性等42 条通路。分子对接结果表明，花旗松素与前列腺素内过氧化合物酶2（PTGS2）、木犀草 素与P-糖蛋白（ABCB1） 和PTGS2、刺槐素与EGFR 等有较好的对接活性。给药24 h 后，与空白对照组相 比，桔梗提取物低剂量组A549 细胞活性下降（P＜0.05），桔梗提取物高剂量组A549 细胞活性低于桔梗提取 物低剂量组（P＜0.05）。qPCR 实验结果显示，与空白对照组相比，桔梗提取物低剂量组A549 细胞中 ABCB1、EGFR、PTGS2 mRNA 表达量均降低（P＜0.05），桔梗提取物高剂量组A549 细胞中ABCB1、EGFR、 PTGS2 mRNA 表达量均低于桔梗提取物低剂量组（P＜0.05）。结论：桔梗的多种活性成分可能通过抑制 ABCB1、EGFR 及PTGS2 等的表达调控癌症通路、EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药性等信号通路，以治疗 NSCLC。桔梗提取物改善NSCLC 可能存在一定的剂量依赖性。     

抗表皮生长因子受体的单链抗体ER(Fv)的构建及其抗肿瘤活性研究

 目的 利用大肠杆菌表达抗表皮生长因子受体（EGFR）的单链抗体并对其抗肿瘤活性进行研究。方法 构建含有抗EGFR单链抗体基因片段的重组质粒,IPTG诱导大肠杆菌表达单链抗体ER(Fv),用Ni离子亲和柱纯化单链抗体。ELISA测定ER(Fv)与纯EGFR抗原的结合能力;流式细胞术分析ER(Fv)与肿瘤细胞的结合;MTT法检测ER(Fv)对肿瘤细胞体外增殖的影响;动物试验测定ER(Fv)的体内抑瘤效果。结果 应用基因工程菌表达带有组氨酸标签肽 （His-tag） 的单链抗体ER(Fv),相对分子质量约为27×103,主要以包涵体形式存在,收获量约为10 mg·L-1。ELISA测定ER(Fv)与纯EGFR抗原的亲和常数为4.0×107 L·mol-1。单链抗体能与肿瘤细胞表面的EGFR发生特异性结合,其与3种EGFR高表达肿瘤细胞的解离常数皆为10-7 mol·L-1。细胞增殖实验显示,单链抗体可抑制EGFR高表达肿瘤细胞的增殖。体内抑瘤实验表明,单链抗体对人鳞状上皮癌A431裸鼠移植瘤具有中度的生长抑制作用,5,10和20 mg·kg-1 3个剂量组35 d的抑瘤率分别为43.9%、46.7%和54.8%,与对照组相比存在显著差异。结论 成功地表达了抗EGFR单链抗体ER(Fv),其对肿瘤细胞具有良好的亲和力和一定的生长抑制作用,为研制靶向EGFR的抗体药物提供基础。     

茶多酚联合易瑞沙抗移植性人肺腺癌效应研究

目的观察茶多酚联合表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂(易瑞沙)对人肺腺癌生长抑制作用,为进一步深入研究茶多酚抗肿瘤血管生成机制提供依据。方法人源可移植性肺腺癌(A549)细胞系经传代培养后,以BALB/c-nu祼鼠进行肿瘤移植,并以茶多酚、表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂及其联合用药进行干预性治疗,通过观察抑瘤率评价单用及联合用药对A549移植瘤生长抑制作用。结果茶多酚、表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂及联合用药的抑瘤率分别为33%、34.1%和57.1%。与模型组相比,有统计学意义(P<0.01);联合用药与单用药比较,具有统计学意义(P<0.05)。结论茶多酚、表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂对A549生长有明显抑制作用,两者联合使用抑瘤效果更好。     

犀黄丸对多种人恶性肿瘤细胞株MDA-MB-231、SMMC7721、T24、HL-60、A549增殖的影响

目的:研究犀黄丸对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人肝癌细胞株SMMC7721、人膀胱癌细胞株T24、人早幼粒细胞白血病细胞株HL-60、人肺腺癌A549细胞株细胞增殖的影响。方法:将不同浓度犀黄丸浸出液,直接加入含肿瘤细胞培养板中,MTT法分别测定其对多种恶性肿瘤细胞株增殖的影响。结果:犀黄丸浸出液对MDA-MB-231、SMMC7721、T24、HL-60、A549肿瘤细胞的增殖均有明显的抑制作用(P<0.05;P<0.01),且随浓度的增加,抑制率上升,呈剂量依赖关系,抑瘤作用的IC50以MDA-MB-231、SMMC7721为敏感。结论:体外实验结果表明,犀黄丸对多种人肿瘤细胞增殖有明显抑制作用,不同的恶性肿瘤细胞株对其的敏感性存在较大的差异,其抑瘤作用表现出一定的选择性。提示犀黄丸在传统上用于“乳岩”———乳腺癌的治疗确有一定的科学性,故传统抗肿瘤中药在现代临床使用时也应选择敏感的肿瘤类型。     

土木香中倍半萜内酯抗肿瘤活性及构效关系研究

目的通过检测土木香中3种倍半萜内酯化合物异土木香内酯(isoalantolactone,1),2-羟基-11,13-二氢异土木香内酯(2-hydroxy-11,13-dihydroisoalantolactone,2)和11,13-二氢异土木香内酯(11,13-dihydroisoalan-tolactone,3)抗肿瘤活性,探讨化合物的构效关系。方法利用MTT比色法检测3种倍半萜内酯化合物对人肺肿瘤细胞增殖活性的影响;以移植性小鼠肝癌H22为模型,检测异土木香内酯对在体肿瘤生长以及机体免疫能力的影响;以体外培养的仓鼠肺成纤维细胞(CHL)为对象,评价异土木香内酯对正常细胞的毒性。结果化合物1(异土木香内酯)对人非小细胞肺肿瘤细胞(A549、RERF-LC-jk、QG-56)的增殖抑制作用强于顺铂,对人小细胞肺肿瘤细胞(PC-6和QG-90)的增殖抑制作用与顺铂相同,而化合物2和3对各种实验用肿瘤细胞的增殖增不显示抑制活性;化合物1对肝癌H22生长具有较强的抑制活性,但对小鼠胸腺指数和脾指数的影响与对照组相比均没有显著差异;化合物1对体外培养的CHL细胞显示较弱的毒性。结论化合物1显示较强的体内外抗肿瘤活性,而化合物2和化合物3对体内外肿瘤的生长均不显示抑制活性,说明体内外抗肿瘤活性可能与其具有的α,β-不饱和五元内酯环的结构有关,不饱和的环外双键氢化饱和后形成的饱和五元内酯环,可能是体内外抗肿瘤活性消失或减弱的原因;增强机体免疫力是其抗肿瘤作用的机制。     

三种黄酮类化合物抗肿瘤活性比较

目的研究金丝桃苷、白麻苷和次野鸢尾黄素三种黄酮类化合物对不同肿瘤细胞和血管内皮细胞的细胞毒性。方法正常培养的乳腺癌细胞(MCF-7,MDA-MB-231)、肺腺癌细胞(A549)及血管内皮细胞(HUVECs)经不同浓度的金丝桃苷、白麻苷和次野鸢尾黄素(20,40,80,160μmol·L~(-1))分别处理24 h和48 h,倒置显微镜观察细胞形态,SRB法检测细胞存活率。结果金丝桃苷和白麻苷对三种肿瘤细胞均没有显著的细胞毒性,但抑制去除血清条件下HUVECs细胞凋亡;次野鸢尾黄素对乳腺癌MDA-MB-231细胞抑制较强,对乳腺癌MCF-7和肺癌A549细胞抑制较弱。结论金丝桃苷对内皮细胞具有保护功效,而次野鸢尾黄素是一种潜在的抗肿瘤黄酮类化合物。     

天然产物中蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

蛋白酪氨酸激酶作为抗肿瘤药物的靶点,在肿瘤的治疗中具有重要意义。天然产物中蛋白酪氨酸激酶抑制剂的寻找越来越受关注。就近年来文献报道的天然产物中蛋白酪氨酸激酶抑制剂按其结构类型加以综述,其结构类型包括酚类、醌类、生物碱、甾醇等,其中酚类数量较多,尤其是含有多个羟基的芳环加一个侧链的化合物,同时,一些比较有特点的海洋类化合物也显示了较好活性。     

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??OBJECTIVE To design and synthesize series of quercetin derivatives by introducing allyl or prenyl groups and investigate their antitumor activities in vitro.METHODS Compounds 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 8 were synthesized with quercetin as starting material through the etherification reaction.The antitumor activities were evaluated by MTT assay against human lung cells (A549), human breast cancer cells (MDA-MB-231), and human hepatoma cells (HepG2).RESULTS Two allyl-substituted and five prenyl-substituted quercetin derivatives were synthesized. Compounds 4, 5, 6, 7, and 8 were new compounds, and their structures were characterized by ¹H-NMR and ¹³C-NMR. Compounds 6 and 7 exhibited observable anti-proliferative activity. Compound 6 inhibited the growth of A549, MDA-MB-231, and HepG2 cells with IC₅₀ values of 15.23, 16.56, and 12.32 ??mol??L^-1, respectively.Compound 7 restrained the growth of A549 and MDA-MB-231 cells with IC₅₀ values of 8.92 and 2.90 ??mol??L^-1, respectively. CONCLUSION Compounds 6 and 7 synthesized by introducing prenyl groups into quercetin have significant anti-tumor activities, which are worth of further research.     

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??OBJECTIVE To design and synthesize 4-phenoxy-6,7-disubstituted quinolines possessing thiazolinone scaffolds and investigate their in vitro antitumor activities. METHODS Taking the c-Met kinase inhibitor cabozantinib as lead compound and based on the obtained SARs, combination principles and local modification, target compounds were prepared by nucleophilic substitution, nitration, reduction and condensation, etc. The c-Met inhibition and in vitro antitumor activities were evaluated by HTRF and MTT methods, respectively. The cytotoxicity against cancer cells was evaluated by real-time dynamic living cell imaging. RESULTS Seventeen novel compounds were obtained, and their structures were confirmed by ¹H-NMR, ¹³C-NMR and HRMS. In vitro bioassay indicated that all the compounds showed inhibitory activities against A549, HepG2 and MDA-MB-231 cell lines as well as c-Met kinase. Compound m2 exhibited potent cytotoxicity with IC₅₀ values of 2.45, 4.01, and 1.05 ??mol??L^-1, respectively. CONCLUSION The series of compounds show preferable antitumor activities, which are worthy of further study.     

ent-贝壳杉烯糖酯类衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究（英文）

目的：对含有exo-亚甲基环戊酮或α-亚甲基内酯药效团的ent-贝壳杉烯类化合物进行结构修饰,以改善其活性及水溶性。方法：以甜菊苷为原料,在4位羧基接入单糖而得到目标化合物,并使用MTT法对目标化合物进行抗肿瘤活性测试。结果：化合物1b对细胞株HepG2,Bel-7402,A549,MCF-7,MDA-MB-231均表现出了较好的抑制活性,IC50分别为0.12,0.91,0.35,0.08,0.07μmol·L–1。另外,化合物3c对HepG2（IC50=0.01μmol·L–1）具有较强的抑制作用。结论：化合物1b和3c可以作为潜在的抗肿瘤化合物进行深入研究。     

Kushen flavonoids induce apoptosis in tumor cells by inhibition of NF-kappaB activation and multiple receptor tyrosine kinase activities

In this report, the mechanism of the antitumor activities of Kushen flavonoids (KS-Fs) were explored. KS-Fs and kurarinone (Kur), a single flavonoid compound, were able to induce apoptosis of H460 and Eca-109 cells in vitro and H460 cells in vivo. The apoptosis inducing effect was enhanced in the presence of Taxol. In H460 xenograft mice treated with Kur, down-regulation of Bcl-2 and up-regulation of caspase 8 and caspase 3 in tumors were observed by immunohistochemical staining. In addition, KS-Fs and Kur were able to inhibit TNFalpha-induced NF-kappaB activation in 293 cells mediated by the decreased IkappaBalpha phosphorylation. Further the effects of KS-Fs and Kur on multiple receptor tyrosine kinase activities were explored. In cell-based assays, KS-Fs and Kur inhibited the EGF-induced EGF receptor phosphorylation in A431 cells and a constitutively activated Her-2 in MDA-MB-453s cells. In enzymatic assays, KS-Fs and Kur inhibited KDR, but not PDGF BR activities. In A431 xenograft mice treated with Kur, an inhibition of EGF receptor phosphorylation in tumors was observed. These results reveal a novel mechanism by which KS-Fs induces apoptosis in tumors by acting on multiple cellular targets including the inhibition of NF-kappaB activation and multiple receptor tyrosine kinase activities.     

基于均相时间分辨荧光高通量筛选模型的脱氢枞胺衍生物酪氨酸激酶抑制活性研究

蛋白酪氨酸激酶已成为引人注目、治疗多种疾病的新靶点。本研究建立了基于均相时间分辨荧光技术的高通量筛选模型,用于筛选脱氢枞胺系列衍生物的酪氨酸激酶抑制活性。构效关系分析发现具有氮侧链的脱氢枞胺衍生物有较好的酪氨酸激酶抑制活性,有卤素取代苯环基的脱氢枞胺衍生物具有较好的表皮生长因子受体抑制活性。该研究结果显示：脱氢枞胺衍生物经结构改造有望开发成为一类新型、多靶点、高效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。     

苦楝皮中5个柠檬苦素化合物的细胞毒活性以及构效关系（英文）

目的：研究柠檬苦素化合物1-5的细胞毒活性以及阐明其构效关系。方法：从苦楝皮中分离获得化合物1-5,采用MTT法进行3种肿瘤细胞株的体外细胞毒活性实验。结果：化合物1-5均表现出潜在的抗肿瘤活性。尤其是化合物1对人肝癌BEL7402细胞的IC508.57μg·mL-1,对人肺癌H460细胞的IC506.29μg·mL-1,对人胃癌SGC-7901细胞的IC506.08μg·mL-1,较其他化合物表现出更强的细胞毒活性。结论：化合物1-5的构效关系研究显示16位羟基为柠檬苦素化合物具备细胞毒活性的重要基团。     

青蒿酿液体外抗肿瘤活性研究

目的研究青蒿酿液的体外抗肿瘤活性。方法采用四甲基偶氮唑盐法测定青蒿酿液体外抑制人肺癌A549、MDA231细胞,结肠癌SW620、LOVO细胞,胃癌AGS细胞以及肝癌Hep-2细胞的活性。结果青蒿酿液对以上六株肿瘤细胞均有明显的抑制作用。结论青蒿酿液在体外对人肺癌A549、MDA231细胞,结肠癌SW620、LOVO细胞,胃癌AGS细胞以及肝癌Hep-2细胞均有明显的抗肿瘤作用。     

半边旗提取物及化学成分抗肿瘤作用的研究

目的：研究半边旗提取物及其单体化合物的抗肿瘤作用。方法：采用MTT法对半边旗提取物及其单体化合物进行抗肿瘤活性测试。结果：半边旗乙酸乙酯萃取物、正丁醇萃取物以及单体化合物11-βhydroxy-15-oxo-ent-kaur-16-en-19-oic acid 19--βD-glucoside（化合物Ⅰ）和11-βhydroxy-15-oxo-ent-kaur-16-en-19-oic acid（化合物Ⅱ,即5F）均可抑制两种肿瘤细胞HepGⅡ和NCI-H460的生长,且它们对两种肿瘤细胞的抑制作用呈剂量依赖关系和时间关系,相同浓度化合物Ⅱ对两种肿瘤细胞增殖的抑制率明显高于化合物Ⅰ。结论：半边旗乙酸乙酯萃取物、正丁醇萃取物是半边旗抗肿瘤的有效部位;半边旗中贝壳杉烷类化合物的抗肿瘤活性不仅与α,β-亚甲基环戊酮结构有关,还与是否连有糖基有关。     

Cytotoxicity of oleanane type triterpene from leaf extract of Pterospermum acerifolium (in vitro) and theoretical investigation of inhibitory signaling pathway

Objective: To evaluate the cytotoxic activity of taraxerol isolated from the leaves of Pterospermum acerifolium and its EtOH extract against human breast, colon, and lung cancer cell lines and docking studies.Methods: The structures of the isolated compounds were elucidated by several spectroscopic methods such as 1H-NMR,13C-NMR, DEPT-135, COSY, HSQC, and HMBC. The extract and isolated compound were analyzed for cytotoxic activity on MDA-MB-231, BT-549, A-549, and SW-480 cancer cell lines by MTT assay. Molecular docking was performed on software such as Chem3D pro 12.0.2.1076, Discovery Studio Visualizer, Auto Dock Tools-1.5.6 and Auto dock vina.Results: The extract and isolated compound taraxerol both displayed excellent inhibitory activity(IC50:80 mg/mL for extract and 160 mg/mL for compound) on breast cancer cell(MDA-MB-231). The docking studies show a strong affinity with PI3K(-9.8 Kcal/mol) and m TOR(-10.0 Kcal/mol).Conclusion: The results confirm that the extract and compound exhibited strong cytotoxicity on the MDA-MB-231 cancer cell. So, the extract and the compound may be useful in human chemotherapies.