Krüppel样转录因子家族在阿尔茨海默病发病机制中的作用研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统退行性疾病,主要病理特征是脑内β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和tau蛋白异常磷酸化后形成的神经纤维缠结。近年研究发现,Krüppel样转录因子在AD病理生理中扮演着不可或缺的角色,这些转录因子家族成员在细胞生长、分化、增殖、迁移、凋亡、代谢和炎症反应中具有多种调节功能。最新证据表明Krüppel样转录因子参与AD的发生发展。文中详细综述了Krüppel样转录因子家族在AD发病机制中的最新作用及其相关研究进展。     

变性高效液相色谱法在家族性阿尔茨海默病突变位点检测中的应用

目的 通过对一个阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD)大家系突变位点的检测，探讨中国人家族性AD（familial Alzheimer disease,FAD)的发病机制，同时观察变性高效液相色谱法（denaturing high performance liq-uid chromatography,DHPLC)的实用价值。方法 应用DHPLC方法及DNA直接测序技术。对一个有130人的AD大家系和50名正常对照者进行了淀粉样蛋白前体（amyloid precursor protein,APP)基因，早老素1（prese-nilin1,PS1)基因的突变位点检测。结果 （1）5例AD患者及4例家系中的无痴呆症状者（Ⅳ-30,37,41,43)经DHPLC检测有PS1基因的第5外显子的突变峰，家系中其他成员无突变峰，PS1基因其他外显子检测及APP基因检测，家系中所有成员和正常对照组均无突变峰。（2）上述9例经DNA直接测序在PS1基因第5外显子的136号密码子发生了GCT→GGT错义突变，使丙氨酸变为甘氨酸（Ala136Gly)，无突变峰者DNA测序均未发现异常。结论 （1）DPLC检测显示出这-AD大家系PS1基因第5外显子存在突变，该突变位点可能为中国人FAD患者早老素基因突变点之一。（2）DHPLC技术可作为大样本筛查突变位点的一种便捷可靠手段。     

心脏转录因子GATA结合蛋白4真核表达质粒的构建*☆

背景：有研究表明心脏转录因子GATA结合蛋白4(GATA4)与先天性心脏病的发生有密切的关系,但其机制不明,而目前尚未查及GATA4真核表达质粒构建类的报道。 目的：构建人类心脏特殊转录因子GATA4的真核表达质粒。 方法：对重组质粒pUC57-GATA4进行酶切获得GATA4基因编码区序列,将真核表达载体pCMV-Myc和GATA4基因在双酶切后用T4连接酶连接,构建重组质粒pCMV-Myc-GATA4,转化至大肠杆菌,提取质粒后经聚合酶链反应、双酶切及测序鉴定。 结果与结论：实验成功酶切重组质粒获得GATA4基因编码区约1.3 kb的目的片段,聚合酶链反应和酶切鉴定以及基因测序结果显示,构建的重组真核表达质粒中含有正确的GATA4基因序列,证实成功构建了含有GATA4基因的真核表达重组质粒。     

家族性阿尔茨海默病的早老素-1基因突变三例报告

目的 探讨早老素-1基因突变在家族性阿尔茨海默病(FAD)发病机制中的作用。方法采用美国国立神经病、语言机能障碍和卒中研究所及阿尔茨海默病和相关疾病协会(NINCDSADRDA)AD诊断标准对AD家系的三代人共23名进行筛查和诊断，并应用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)、变性高效液相(DHPLC)和DNA序列分析技术对该家系以及对照组的早老素-1(PS-1)基因第4、5号外显子进行检测。结果 家系23名中有3例被确诊为FAD。研究发现这3例FAD患者的PCR-SSCP泳动发生异常，又经DHPLC检测有双峰出现，提示有突变存在的可能。最后经DNA序列分析确认，PS-1基因第4号外显子的97号密码子发生了GTG→TTG错义突变(289位点发生G→T突变)，此密码子的氨基酸由缬氨酸变为亮氨酸(Val 97Leu)，第5号外显子未发现突变。家系内健康人及对照组的第4、5号外显子经以上检测也未发现突变。结论 该AD家系中的AD患者存在早老素-1第4号外显子的突变，此突变点与中国人FAD发病有关。     

胰岛素在阿尔茨海默病发病机制中作用的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是痴呆最常见的类型。对AD发病有多种学说,但是都无法完全阐明其发病机制。近几年的研究发现,胰岛素在中枢神经系统中具有重要的作用,在AD发病中的作用也日益受到关注。越来越多的研究证明胰岛素及其相关分子的代谢障碍会导致β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白高度磷酸化、能量代谢障碍神经递质及传导异常等,进而诱导细胞内级联反应引起神经组织变性,导致认知功能的障碍。     

糖原合成酶激酶3在阿尔茨海默病发病机制中的作用

大量研究报告显示,糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase3,GSK3）在阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）发病机制中起着重要的作用。AD患者存在GSK3活性的增强和水平的提高。细胞培养、无脊椎动物和哺乳类动物模型研究发现,GSK3活性增强导致tau的过度磷酸化、AB产生的增加、学习和记忆能力的缺损,同时伴有神经退行性变。GSK3抑制剂能防止AD转基因动物tau的过度磷酸化,使得GSK3抑制剂有望用于预防和治疗AD。     

PSEN1基因变异致早发性阿尔茨海默病两例报道并文献复习

目的 报道2例PSEN1基因变异致早发性家族性阿尔茨海默病患者家系,结合文献总结我国早发性家族性阿尔茨海默病PSEN1基因变异位点及临床和遗传学特征.方法 与结果收集2例就诊于首都医科大学附属北京天坛医院的早发性家族性阿尔茨海默病患者家系的临床资料,对先证者行外周血DNA遗传学检测,并检索已报道的中国PSEN1基因变异...     

Wnt信号传导通路在阿尔茨海默病中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种中枢神经系统的退行性变性疾病,主要表现为进行性的认知功能障碍和精神神经异常.AD的病因与发病机制至今尚未阐明.由于在神经系统的发育过程中,Wnt信号传导通路在细胞间黏附及细胞分化上起着重要作用,所以它越来越受到人们的关注.近来有研究表明Wnt信号传导通路中多个信号分子的改变均与AD的发生、发展密切相关.     

胰岛素信号转导通路调节异常在阿尔茨海默病发病中的作用

糖尿病(diabetes mellitus,DM)和AD是两个影响老年人健康最普遍和最具灾难性的疾病.两者具有一系列共性,其中包括大于65岁者发病率较高、患者的生活质量受到严重影响以及沉重的医疗负担等.自从1999年OttA与他的同事们对DM和AD的相关性做了创新性研究后,越来越多的学者致力于研究两者的关系.许多研究者认为两者有密切关联,DM作为独立于血管性因素之外的危险因素可以增加AD发生的风险[1],甚至有学者称AD为"3型DM".其中,中枢神经系统胰岛素信号转导通路起到至关重要的作用.本文就胰岛素信号转导通路调节异常在AD发病中的作用进行综述,并介绍与其相关的治疗进展.     

胰岛素信号转导通路调节异常在阿尔茨海默病发病中的作用

糖尿病(diabetes mellitus,DM)和AD是两个影响老年人健康最普遍和最具灾难性的疾病.两者具有一系列共性,其中包括大于65岁者发病率较高、患者的生活质量受到严重影响以及沉重的医疗负担等.自从1999年OttA与他的同事们对DM和AD的相关性做了创新性研究后,越来越多的学者致力于研究两者的关系.许多研究者认为两者有密切关联,DM作为独立于血管性因素之外的危险因素可以增加AD发生的风险[1],甚至有学者称AD为"3型DM".其中,中枢神经系统胰岛素信号转导通路起到至关重要的作用.本文就胰岛素信号转导通路调节异常在AD发病中的作用进行综述,并介绍与其相关的治疗进展.     

阿尔茨海默病患者早老素-1基因5号外显子新突变点的研究

目的探讨早老素－１基因突变在散发性阿尔茨海默病（ＳｐｏｒａｄｉｃＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ,ＳＡＤ）患者发病机制中的作用。方法应用聚合酶链反应－单链构像多态性（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）及ＤＮＡ直接测序技术检测６８名ＳＡＤ患者、１３名血管性痴呆（ＶＤ）患者和６５名正常老年人的早老素－１基因第５号外显子。结果发现４名ＳＡＤ患者的ＰＣＲ产物ＳＳＣＰ分析发生泳动异常,ＤＮＡ序列分析发现：这４名ＳＡＤ患者的１３０号密码子发生了ＣＴＧ→ＡＴＧ错义突变（３８８位点发生Ｃ→Ａ突变）,使编码的氨基酸由亮氨酸变为蛋氨酸（Ｌｅｕ１３０Ｍｅｔ）;１５７号密码子发生了ＧＴＧ→ＣＴＧ错义突变（４６９位点发生Ｇ→Ｃ突变）,使编码的氨基酸由缬氨酸变为亮氨酸（Ｖａｌ１５７Ｌｅｕ）,另有１１名患者ＳＳＣＰ表现为一条单链增快,其性质待定。结论ＳＡＤ患者也存在早老素－１基因第５号外显子突变,该突变点可能为中国人ＳＡＤ患者早老素基因突变点之一。     

CA1 hippocampal neuronal loss in familial Alzheimer's disease presenilin-1 E280A mutation is related to epilepsy

PURPOSE: Alzheimer disease (AD) and epilepsy are brain disorders frequently associated with neuronal cell loss in mesial temporal lobe structures, but presenting different patterns of damage. Recently it was proposed that a causal relation may exist between AD pathology and the appearance of epilepsy in some cases with AD. This study aimed to determine the neuronal loss in CA1 hippocampal region from patients bearing the presenilin-1 [E280A] mutation (PS1[E280A]) associated with seizures. METHODS: Coronal sections from the hippocampal formation (anterior one third) from controls (n = 5) and familial AD (FAD; n = 8) patients were stained by using thionin and thioflavine-S staining to evaluate the number of neurons in the CA1 field, beta-plaques, and neurofibrillary tangles, respectively. RESULTS: Two distinct patterns of neuronal loss in the CA1 field of FAD patients were found: (a) diffuse-patchy neuronal loss (three FAD nonepilepsy patients) characterized by both a general decrease of neurons and the presence of multiple, small regions devoid of neurons; and (b) sclerotic-like neuronal loss (five FAD epilepsy patients) similar to that found typically in the CA1 field of epilepsy patients with hippocampal sclerosis. CONCLUSIONS: This investigation shows for the first time CA1 neuronal depopulation in a subpopulation of patients (five of eight) bearing the PS1[E280A] mutation with epileptic seizures, indicating a relation between hippocampal neuronal loss and epileptic seizures in FAD patients.     

Specific deficit of colour-colour short-term memory binding in sporadic and familial Alzheimer's disease

Short-term memory binding of visual features which are processed across different dimensions (shape-colour) is impaired in sporadic Alzheimer's disease, familial Alzheimer's disease, and in asymptomatic carriers of familial Alzheimer's disease. This study investigated whether Alzheimer's disease also impacts on within-dimension binding processes. The study specifically explored whether visual short-term memory binding of features of the same type (colour-colour) is sensitive to Alzheimer's disease. We used a neuropsychological battery and a short-term memory binding task to assess patients with sporadic Alzheimer's disease (Experiment 1), familial Alzheimer's disease (Experiment 2) due to the mutation E280A of the Presenilin-1 gene and asymptomatic carriers of the mutation. The binding task assessed change detection within arrays of unicoloured objects (Colour Only) or bicoloured objects the colours of which had to be remembered separately (Unbound Colours) or together (Bound Colours). Performance on the Bound Colours condition (1) explained the largest proportion of variance between patients (sporadic and familial Alzheimer's disease), (2) combined more sensitivity and specificity for the disease than other more traditional neuropsychological tasks, (3) identified asymptomatic carriers of the mutation even when traditional neuropsychological measures and other measures of short-term memory did not and, (4) contrary to shape-colour binding, correlated with measures of hippocampal functions. Colour-colour binding and shape-colour binding both appear to be sensitive to AD even though they seem to rely on different brain mechanisms.     

小胶质细胞在阿尔茨海默病发病中的作用研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主要表现的中枢神经系统（center nervous system,CNS）退行性病变。     

The R269H mutation in presenilin-1 presenting as late-onset autosomal dominant Alzheimer's disease

Two siblings fulfilling clinical diagnostic criteria for late-onset Alzheimer's disease (AD) are reported. The family history suggested a total of nine individuals affected with AD in three generations with autosomal dominant disease transmission. Neurogenetic testing of the proband revealed a mutation, R269H, in the presenilin-1 (PS1) gene. Late-onset AD may be associated with deterministic PS1 mutations; these should be sought when the family history suggests autosomal dominant disease transmission.     

The power of systematic genealogical study in familial Alzheimer disease

Several kindreds (N,C, To and RB) with familial Alzheimer disease (FAD) from the same small area of Calabria are currently under study. Recently two of us (F.M. and L.F-S.) identified a family in Milan (FJ01) made up of 3 siblings whose parents were of Calabrian origin. Through a subsequent systematic or blanket genealogical study a link has been traced between kindreds To and FJ01. We discuss the relevance of these results to genetic studies.

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Sommario Diversi ceppi (famiglie N, C, To, RB) con Malattia di Alzheimer Familiare (FAD), provenienti dalla stessa ristretta area della Calabria, sono attualmente in corso di studio. Recentemente, due degli autori (F.M. e L.F-S.), hanno identificato a Milano una famiglia (FJ01) composta da tre fratelli affetti i cui genitori avevano origini calabresi. La successiva applicazione di un metodo di studio genealogico “a tappeto” ha permesso il ritrovamento di un legame tra la famiglia To e la FJ01. Si discute l'importanza di questi risultati per gli studi genetici.

     

ACEI和ARB类药物对AD大鼠认知功能的影响

目的探讨脑内的肾素-血管紧张素系统(RAS)在阿尔茨海默病(AD)发病中的作用,比较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)两类药物对于认知功能的影响及作用机制的不同。方法本实验采用脑室内注射Aβ25-35制备的大鼠阿尔茨海默病(AD)模型,利用Y迷宫检测大鼠的学习记忆功能,比较培哚普利和厄贝沙坦对于认知功能的影响,采用免疫印迹方法检测大鼠海马1型和2型血管紧张素受体(AT1、AT2)的表达水平。结果同AD组相比,厄贝沙坦组Y迷宫中正确反应次数增多,说明可改善AD大鼠的学习记忆功能,其在阻断AT1受体的同时,上调了AT2受体的表达;培哚普利同时抑制了AT1和AT2受体的表达,行为学测试并未显示出对于认知功能的保护作用。结论 1型AT受体阻滞剂厄贝沙坦可以改善AD大鼠的学习记忆功能,这可能与其激活AT2受体有关。     

常压高氧对淀粉样蛋白前体/早老素1双重转基因小鼠脑内老年斑及β-淀粉样蛋白的影响

目的 探讨常压高氧(40%O_2,60%空气)处理淀粉样蛋白前体/早老素1(APP/PS1)双重转基因小鼠是否发挥神经保护作用.方法 对APP/PS1双重转基因阿尔茨海默病(AD)模型种鼠交配后产下的子代小鼠进行基因分型,待子代达10周龄时,取双重转基因小鼠40只,随机分成A、B、C、D 4组,每组10只,A、B 2组小鼠喂养于常压高氧中8 h/d,A组持续4周,B组持续8周;C、D组喂养于空气中4或8周,分别作为A、B组的对照.高氧处理后采用免疫组织化学、Thioflavin S染色检测小鼠脑组织形态学的变化,Western blot检测APP代谢过程中相关蛋白的表达变化,ELISA定量检测小鼠脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)水平的变化.结果 免疫组织化学和Thioflavin S染色均显示,与对照组相比,高氧处理组小鼠皮质和海马内老年斑数量明显减少,B组比A组减少更显著.高氧处理组小鼠脑内C_(99)、C_(83)水平显著高于对照组,Aβ水平明显低于对照组,但各组小鼠脑内全长APP及β位淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)蛋白水平无明显改变.ELISA结果提示,B组小鼠海马和皮质内Aβ_(40)[(783.6±97.2)pg/ml]和Aβ_(42)[(175.3±17.1)ps/ml]含量明显低于对照组Aβ_(40)[(1251.6±42.3)pg/ml,t=9.36,P<0.01]和Aβ_(42)[(286.8±13.0)pg/ml,t=13.7,P<0.01]的含量.结论 常压高氧处理能显著减少AD模型小鼠脑内Aβ的产生、沉积及老年斑的形成;这种改变可能通过减少Aβ产生或加速Aβ清除实现.