蛋白酶体抑制剂PS-341--治疗骨髓瘤的新方法

多发性骨髓瘤(MM)是一种目前不能治愈的血液系统恶性肿瘤.一种蛋白酶体抑制剂PS-341提供了治疗MM的新方法.PS-341对MM有抑制增殖及信号传导,诱导凋亡,克服耐药,与地塞米松协同抗肿瘤作用,减少骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附及后者分泌IL-6的水平,并能抵抗IL-6的抗凋亡作用.PS-341的作用机制目前研究较多的是其对NF-кB的抑制作用.     

蛋白酶体抑制剂PS—341—治疗骨髓瘤的新方法

多发性骨髓瘤（MM）是一种目前不能治愈的血液系统恶性肿瘤。一种蛋白酶体抑制剂PS－341提供了治疗MM的新方法。PS－341对MM有抑制增殖及信号传导，诱导凋亡，克服耐药，与地塞米松协同抗肿瘤作用，减少骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附及后者分泌IL－6的水平，并能抵抗IL－6的抗凋亡作用。PS－341的作用机制目前研究较多的是其对NF－κB的抑制作用。     

蛋白酶体抑制剂PS-341靶向干预多发性骨髓瘤骨髓间充质干细胞的实验研究

目的:分析蛋白酶体抑制剂PS-341对多发性骨髓瘤(MM)骨髓间充质干细胞(MSCs)凋亡及其对IL-6、IL-1β、SCF细胞因子表达的影响。方法:含10?S的1640培养液培养得到MSCs,流式细胞术(FCM)鉴定所培养细胞的表型,以终浓度分别为0 nmol/L、50 nmol/L、100 nmol/L、150 nmol/L、200 nmol/L的PS-341作用MSCs 4 h,光学显微镜观察细胞形态改变,荧光显微镜下Annexin V-FITC/PI双染法观察细胞凋亡,反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测IL-6、IL-1β、SCF细胞因子表达的变化。结果:PS-341可诱导MSCs凋亡,与其浓度成正比;与对照组(0 nmol/L PS-341)比较,浓度分别为50 nmol/L、100 nmol/L、150 nmol/L、200 nmol/L的PS-341作用MSCs 4 h后明显抑制IL-6、IL-1β、SCF的表达(P<0.05);PS-341对IL-6和SCF的抑制与PS-341浓度成正相关(P<0.05),在初发/难治复发和完全缓解(CR)两组患者间均无显著差异;对IL-1β的抑制在CR组较初发/难治复发组更明显(P<0.05);PS-341作用后IL-1β表达的强弱对IL-6及SCF的表达无影响。结论:PS-341诱导MM患者MSCs凋亡和抑制其IL-6、IL-1β、SCF的表达,是PS-341有效治疗MM的靶点之一。     

蛋白酶体抑制剂PS-341对多发性骨髓瘤骨髓间充质干细胞多种细胞因子表达的影响

为了探讨蛋白酶体抑制剂PS-341(bortezomib,velcade)对多发性骨髓瘤(MM)患者间充质干细胞(MSC)细胞因子分泌的影响,用含10%FBS的RPMI1640培养液培养11例MM患者MSC,细胞数达5-10×105时以终浓度50nmol/L的PS-341作用4小时,用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测IL-6、IL-1β、SCF细胞因子表达。结果表明:PS-341作用后MM病人MSC细胞因子的表达有显著下降,IL-6、IL-1β、SCF的表达与对照组比较,其显著性检验结果分别为P<0.05、P<0.01、P<0.05,其中IL-1β尤为明显;难治复发组与缓解组比较,IL-1β的表达有显著差异,完全缓解(CR)组IL-1β表达受抑制更明显,IL-6、SCF两组间表达无明显差异;PS-341治疗的1例患者MSC在PS-341作用后IL-1β未见表达;IL-1β的表达与否对IL-6、SCF的表达无影响。结论:蛋白酶体抑制剂PS-341下调MM患者MSC IL-6、IL-1β、SCF细胞因子的表达。     

蛋白酶体抑制剂PS-341在恶性血液病中的研究现状

蛋白酶体抑制剂PS-341通过抑制蛋白酶体及NF-κB等机制使肿瘤细胞凋亡,在多发性骨髓瘤等恶性血液病的治疗方而取得了一定的进展。本文就PS-341在恶性血液病中的作用机制、临床疗效及毒副作用作一综述。     

蛋白酶体抑制剂PS-341在恶性血液病中的研究现状

蛋白酶体抑制剂PS-341通过抑制蛋白酶体及NF-κB等机制使肿瘤细胞凋亡，在多发性骨髓瘤等恶性血液病的治疗方面取得了一定的进展。本文就PS-341在恶性血液病中的作用机制、临床疗效及毒副作用作一综述。     

IL-6及其受体对MM细胞生长的作用机理研究进展

IL-6和IL-6R在多发性骨髓瘤(MM)发病中的作用非常关键。本文对IL-6的来源,特别是病毒IL-6的来源,IL-6R特性,Kaposi肉瘤相关疱疹病毒感染与MM的关系,以及IL-6对MM细胞的作用机理等研究进展作一综述。     

硼替佐米临床研究进展

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是血液系统常见恶性肿瘤,近年来一种名为硼替佐米（万珂,简称PS-341）的药物出现在该病的治疗中。本研究旨在探讨硼替佐米相关临床研究,评价其在MM治疗中的意义。     

白介素6与多发性骨髓瘤

新近研究表明,白介素6(IL-6)是多发性骨髓瘤(MM)细胞的主要生长因子。MM病人体内过多的IL-6主要由骨髓基质细胞的旁分泌产生。IL-6与瘤细胞膜IL-6受体结合,活化传导链gp130,促进瘤细胞增生。MM细胞gP130传导链及其后信号传导的蛋白质突变可能是导致恶性浆细胞分化阻滞的重要环节。抑制IL-6作用可能成为MM新的重要治疗方法。     

多发性骨髓瘤间充质干细胞对树突状细胞功能的影响

目的探讨多发性骨髓瘤（MM）患者骨髓来源的间充质干细胞（MSC）对树突状细胞（DC）分化、成熟和细胞因子分泌及其对DC辅助T细胞杀伤骨髓瘤细胞作用的影响。方法将从MM患者骨髓来源的MSC、正常供者外周血来源的DC及骨髓瘤细胞系U266细胞进行混合培养。流式细胞术测定DC的免疫表型,ELISA法测定上清液IL-12的含量,AnnexinV-FITC/PI双标记流式细胞术测定骨髓瘤细胞凋亡比例。结果MSC能抑制rhTNF-α诱导的不成熟和成熟DC的CD1a、CD11c、CD80、CD86和HLA-DR表达（P〈0.01）,并显著减少成熟DC分泌IL-12（P〈0.01）。MSC可以下调成熟DC的CD83表达,使其趋于不成熟状态（P〈0.01）。与未加入MSC组相比,MSC混合培养组凋亡骨髓瘤细胞明显减少（P〈0.01）;比较MM患者与正常供者骨髓来源的MSC对DC辅助T细胞诱导骨髓瘤细胞凋亡的影响,前者U266细胞凋亡比例比后者明显减少（P〈0.01）。结论MM患者骨髓来源的MSC可以抑制DC的分化、成熟和分泌细胞因子;无论是MM患者或正常供者骨髓来源MSC均可以抑制DC辅助T细胞对骨髓瘤细胞的凋亡诱导作用,且MM患者来源的MSC的作用更强。     

硼替佐米为主的联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究

硼替佐米作为一种新的靶向治疗药物,体内、外已经被证实具有显著的抗多发性骨髓瘤(MM)效应.实验表明硼替佐米通过抑制NF-κB的活化以及抑制骨髓基质细胞旁分泌IL-6途径介导抗MM效应;进一步通过抑制MM细胞与骨髓基质的连接和抑制血管生成等作用于MM赖以生长和生存的环境;并对耐药、复发的MM细胞也具有直接的诱导凋亡效应.     

不同浓度硼替佐米对柔红霉素诱导的K562耐药细胞株ERK、JNK及P38表达的影响

本研究旨在观察蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib,PS-341)对柔红霉素(daunorubicin,DNR)诱导的K562白血病耐药细胞株ERK、JNK及P38表达的影响,探讨硼替佐米逆转耐药的分子机制。用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT法)进行耐药细胞株和硼替佐米细胞毒性的判定。以100nmol/L DNR单用或联合应用1及10nmol/L PS-341作用于K562耐药细胞株36小时,检测各组ERK、JNK及P38的表达情况,检测各组细胞凋亡率。结果表明:与DNR组相比,PS-341联合DNR可抑制ERK和P38的表达,增加JNK的表达(p<0.05)。结论 :PS-341可显著抑制K562耐药细胞株ERK和P38的表达,增加JNK的表达;PS-341通过MAPK途径逆转细胞耐药,促进细胞凋亡。     

三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤作用机制研究进展

多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的恶性单克隆浆细胞病，目前的治疗包括MP方案或联合其他化疗药物如长春新碱、阿霉素。尽管大剂量化疗和骨髓移植使骨髓瘤患者的缓解期得到一定的改善，然而MM最终将进展到耐药或难治的状态，中位生存期在3年左右，5年生存率不到25％，因此一些新的治疗方法包括沙利度胺、蛋白酶体抑制物PS-341、三氧化二砷等正在研究中。     

1例多发性骨髓瘤BCMA/CD19双靶点CAR-T治疗中白细胞介素-6检测质量控制的探讨

多发性骨髓瘤是骨髓内单一浆细胞株异常增生的一种恶性肿瘤,瘤细胞自分泌及旁分泌的白细胞介素-6 (IL-6 )是骨髓瘤细胞最关键的增生和存活因子,刺激骨髓瘤细胞生长并抑制其凋亡,且在急性炎性反应过程中有重要的警示作用[1-2].现将 1 例多发性骨髓瘤 BCMA/CD19 双靶点 CAR-T 治疗病程进展过程中IL-6 水平检测报告如下.     

Notch信号通路和多发性骨髓瘤

Notch信号通路是介导细胞和细胞之间直接接触的主要信号通路之一,调控了多细胞机体的细胞凋亡、增殖和分化,是造血微环境调节造血细胞增殖与分化的重要信号通路,与多种血液系统恶性肿瘤的发病有关。多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是以浆细胞克隆性增殖为特征的B系肿瘤。由于骨髓瘤细胞的增殖比例低及多药耐药的形成,因此其对常规剂量的化疗药耐药,使得MM的临床治疗仍十分困难。近年来的研究发现,多发性骨髓瘤病人肿瘤细胞和骨髓瘤细胞株都大量表达Notch的配体Jagged-2,而正常的浆细胞或是其它恶性疾病来源的病人肿瘤细胞低量表达Jagged-2。Jagged-2可诱导基质细胞分泌白介素6（IL-6）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、胰岛素样生长因子－1（Insulin—like growth factor 1,IGF－1）。Notch信号通路激活后可通过与NF－κB,C—myc的相互作用,调节细胞的增殖,促进骨髓瘤细胞的生长,从而抑制骨髓瘤细胞的凋亡,它与骨髓瘤的发生和耐药有关。抑制Notch信号通路能诱导骨髓瘤细胞的凋亡,增强化疗药的细胞毒作用。研究表明,单独使用Notch信号通路的特异性化学抑制剂γ－分泌酶抑制剂（γ－secrctase inhibitors,GSI）可通过特异性阻滞Notch信号通路从而诱导骨髓瘤细胞的凋亡,并且与传统化疗药物联合应用可以增强骨髓瘤细胞对化疗药的敏感性。本文就Notch信号通路的组成、Notch信号通路的作用机制及Notch信号通路与多发性骨髓瘤的关系进行综述．     

IL-17在多发性骨髓瘤患者骨髓中的表达及在其发病机制中的作用

目的:探讨多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者骨髓血中IL-17的表达及其发病机制。方法:采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测20例MM患者及20例对照者骨髓血清中IL-6、TNF-α、IL-17表达水平,并采用相关分析法分析IL-17与IL-6、TNF-α表达的相关性。用不同浓度的IL-17作用于多发性骨髓瘤细胞株,采用细胞增殖与毒性试验方法检测IL-17对MM细胞增殖的影响。用IL-17作用于RAW264.7细胞株,应用抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)染色观察RAW264.7细胞的形态学变化。结果:MM患者骨髓血清IL-17、IL-6、TNF-α水平均较正常对照组增高,其差异具有统计学意义(P 0. 05);IL-17和IL-6、TNF-α水平之间呈正相关(r=0.6045和r=0.6275)。细胞增殖与毒性试验证实,IL-17能促进多发性骨髓瘤细胞的增殖。TRAP染色发现,IL-17能诱导RAW264.7细胞分化为多核的巨细胞。结论:IL-17可能参与MM的致病过程,促进肿瘤细胞增殖以及诱导破骨细胞活化导致骨骼破坏加重。     

BAFF及其特异性受体BAFF—R对多发性骨髓瘤细胞增殖及凋亡的影响研究

目的探讨B淋巴细胞刺激因子（BAFF）及其特异性受体BAFF—R对多发性骨髓瘤（MM）细胞增殖及凋亡的影响。方法采用流式细胞术（FCM）、RT—PCR、WesternBlot、荧光免疫细胞化学技术检测BAFF及其受体BAFF—R的表达与定位;wsT细胞增殖实验及TUNEL法检测BAFF及其受体BAFF—R对MM肿瘤细胞生长、存活与凋亡的影响。结果①MM细胞能够表达BAFF及其特异性受体BAFF—R;②BAFF及其受体BAFF—R定位表达于KM3细胞的浆膜上;③BAFF及其受体BAFF—R促进MM细胞的增殖、存活,抗细胞凋亡。结论BAFF及其受体BAFF—R对于骨髓瘤发生、发展可能起着重要的作用。     

自噬与多发性骨髓瘤药物治疗的研究进展

自噬是一种蛋白或细胞器在溶酶体的降解途径,也是细胞面对应激时的一种反应.在多发性骨髓瘤(MM)细胞中存在低水平的自噬,其对于MM细胞的存活是非常重要的.使用不同药物作用于MM细胞时,可诱导MM细胞自噬,但自噬对于MM细胞的作用却是双面的,既可保护MM细胞免受药物治疗的毒性作用,又可导致MM细胞发生自噬性细胞死亡.笔者拟就MM细胞在不同药物作用后其自噬水平的改变及自噬对MM细胞存活或凋亡的影响进行综述,旨在全面探讨药物治疗对MM细胞自噬及自噬对MM细胞存活的影响,以便更好的治疗MM.     

NF-κB信号调节与多发性骨髓瘤治疗新药作用机制的关系

NF-kB是一种多功能的核转录因子。在多发性骨髓瘤（MM）中，它的持续活化可以增强黏附分子表达，促进其介导的白细胞介素-6的分泌，促使骨髓瘤细胞增殖，并通过减弱死亡受体介导的信号途径，保持线粒体稳定性等途径抑制骨髓瘤细胞凋亡，导致疾病发生。而以NFWB为靶向的药物可以直接抑制其活性，抑制增殖，诱导凋亡，从而为MM的治疗提供了新前景。本文就NF-kB在MM发病中的作用以及以其为靶向治疗的研究作一综述。     

重组人血管内皮抑素体外抗多发性骨髓瘤的初步研究

本研究旨在探索重组人血管内皮抑素（recombinant human endostatin,rhES）体外对多发性骨髓瘤（MM）细胞生长的抑制作用及其机制。采用台盼蓝拒染法、MTT法检测rhES对MM细胞的增殖抑制作用,用透射电子显微镜及Annexin V—PI双标记流式细胞术检测rhES对MM细胞的凋亡诱导作用。结果表明：rhES在体外浓度为50、100和200μg／ml时,与多发性骨髓瘤细胞株CZ-1细胞作用72小时,抑制率分别为10．5％、17．9％和23．5％,其抑制CZ-1细胞增殖作用呈浓度及时间依赖性;rhES体外浓度为0—400μg／ml时对正常人骨髓单个核细胞的生长活性无明显抑制作用;而体外浓度为50—200μg／ml时rhES对多发性骨髓瘤原代细胞生长活性有抑制的作用,并且其抑制作用呈浓度及时间依赖性。rhES在体外浓度为100μg/ml时,与CZ-1细胞作用72小时,在透射电子显微镜检测可见典型的细胞凋亡的表现,流式细胞术检测其凋亡率为21．37％。结论：rhEs在体外有抑制多发性骨髓瘤细胞生长的作用,其作用机制是诱导细胞凋亡。rhES可能是用于治疗多发性骨髓瘤的潜在药物。