核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎发生HBeAg血清学转换的预测标志物

核苷(酸)类似物(NAs)是HBV复制的有效抑制剂,是目前大多数慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治疗的首选治疗方案。HBeAg血清学转换是评价HBeAg阳性CHB患者抗病毒治疗的持久性和有效性的重要指标。寻找能够预测NAs治疗CHB患者后发生HBeAg阴转/血清学转换的生物标志物,对于抗病毒治疗药物的选择、方案的调整、实现个体化治疗至关重要。综述了HBV DNA、HBV RNA、抗-HBc、HBcrAg等标志物对于预测NAs治疗CHB患者HBeAg转阴/血清学转换的价值。     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的挑战与策略——如何实现临床治愈最大化

HBV感染是全球重要的公共卫生问题,抗病毒治疗是阻止慢性乙型肝炎(CHB)患者疾病进展和改善预后的关键治疗方案。全球多个指南均推荐强效低耐药核苷和核苷酸类药物(NAs)及长效干扰素(PEG-IFN)为一线抗病毒治疗方案。但长期服用NAs存在疗程长、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、安全性及耐药性等一系列弊端。因此,提高NAs经治患者的HBeAg和HBsAg血清学转换率,实现临床治愈是目前CHB治疗中需要关注的一个重要问题。近年来,多项全球性随机临床试验如OSST、Switch及ARES等均提示NAs联合或者序贯PEG-IFN能够提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清学转换率,实现临床治愈,为NAs治疗CHB患者提供了新方向。     

HBeAg阴性乙型肝炎与前C/BCP区变异的相关性

通过对HBV基因的研究表明,HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)与HBV DNA中前C(PC)、基本核心启动子(BCP)区的基因突变相关,并指出PC/BCP区的突变不仅影响血清HBeAg的表达,也与机体内HBV DNA的低复制、疾病的进展和抗病毒治疗的应答反应密切相关,使得CHB的治疗变得更为复杂。就HBeAg阴性CHB目前治疗现状、HBV PC/BCP区基因的结构与变异、变异对HBeAg阴性CHB疾病进展以及对乙型肝炎抗病毒治疗的影响进行综述。     

上海肝病论坛争鸣议题3:慢性乙型肝炎患者应用核苷(酸)类药物治疗的讨论

正华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授(A方观点):慢性乙型肝炎(CHB)患者应用核苷(酸)类药物(NAs)治疗需要长期乃至终生用药2015年我国乙型肝炎指南指出CHB抗病毒治疗的理想终点是:HBeAg阳性和HBeAg阴性患者停药后获得持久HBsAg消失,伴或不伴HBsAg血清学转换(功能性治愈)。     

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者经核苷和核苷酸类药物治疗达标停药后复发的相关因素

目的探讨影响核苷和核苷酸类药物(NAs)治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎(CHB)患者达到治疗终点停药后复发的相关因素。方法选取2004年5月-2014年12月于广西医科大学第一附属医院就诊并接受NAs治疗的HBeAg阳性CHB患者60例,达到相关指南治疗停药标准后停药。将性别、年龄、HBV感染家族史、基线HBV DNA载量、基线TBil、基线ALT水平、基线AST水平、病毒学应答时间、HBeAg消失时间、开始用药至发生HBeAg血清学转换时间、HBeAg血清学转换后巩固治疗时间、总疗程、延长疗程、停药时HBsAg水平、药物种类共15个可能影响复发的因素进行单因素、多因素Cox比例风险回归模型分析,累积复发率采用Kaplan-Meier法进行分析。结果 60例患者平均疗程(37.36±12.67)个月,延长疗程7.0(2.0~13.0)个月,48个月的复发率为56.7%。性别、年龄、基线HBV DNA载量、基线TBil、基线ALT水平、基线AST水平、病毒学应答时间、巩固治疗时间、总疗程、延长疗程、药物种类对达标停药后复发无明显影响(P值均0.05)。多因素Cox模型分析可以看出,HBV感染家族史[风险比(RR)=1.583,P=0.047)]、HBeAg血清学转换时间(RR=1.205,P=0.015)、停药时HBsAg水平(RR=2.143,P=0.008)是影响停药后复发的独立危险因素。HBeAg血清学转换在12个月以后的复发率高于发生在12个月以内(80.0%vs 48.9%,P0.001)。结论HBV感染家族史、HBeAg血清学转换时间晚、停药时HBsAg高水平是导致NAs治疗达标停药后复发的主要危险因素。HBeAg阳性的CHB患者若能获得免疫控制有利于减少NAs停药后的复发。     

172例慢性乙型肝炎患者肝脏病理与血清HBV DNA水平的关系

目的:探讨慢性乙型肝炎(CHB)肝脏病理与血清HBV DNA水平的关系.方法:172例慢性乙型肝炎患者根据血清免疫学指标分为HBeAg阳性组和HBeAg阴性组,均进行肝穿刺组织学检查及采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA.结果:不论HBeAg阳性还是HBeAg阴性CHB患者炎症分级从G0到G4分为5级,结果显示各级患者HBV DNA含量比较差异无显著性意义(P＞0.05).CHB患者纤维化分期从S0到S4分为5期,结果显示各期之间HBV DNA含量比较差异无显著性意义(P＞0.05).结论:不论HBeAg阳性还是HBeAg阴性CHB患者,肝脏病理分级分期与血清HBV DNA水平无明显相关性.     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者3年疗效观察

目的初步探讨LAM长期治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性的两组慢性乙型肝炎(CHB)患者生化学、病毒学指标的变化及临床转归的差异。方法对63例诊断为CHB的患者均给予拉米夫定100mg,每日一次,进行3年的随访观察,动态检测患者的HBV血清标志物,HBV DNA,ALT、AFP、YMDD变异、B超等指标。结果拉米夫定治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB患者3年时,HBeAg阳性组ALT复常率、HBV DNA阴转率、肝细胞癌发生率及HBsAg阴转率分别为64.7%、64.7%、0%、0%;HBeAg阴性组ALT复常率、HBV DNA阴转率、肝细胞癌发生率及HBsAg阴转率分别为70.4%、77.8%、0%、0%。两组间ALT复常率、HBV DNA阴转率、肝细胞癌发生率及HBsAg阴转率两组差异均无统计学意义(P0.05);HBeAg阳性组YMDD变异率(43.3%)显著高于HBeAg阴性组(18.2%),x2=4.720,P0.05;HBeAg阴性组肝硬化患者(37.0%)显著高于HBeAg阳性组(5.9%),x2=3.866,P0.05。结论拉米夫定治疗HBeAg阳性CHB患者较HBeAg阴性患者更容易发生YMDD变异,HBeAg阴性CHB患者较HBeAg阳性患者更易发生肝硬化。     

干扰素联合核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周临床研究

目的比较核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide anologues,NAs]单药、干扰素(interferon,IFN)单药、NAs+IFN联合治疗HBeAg阳性CHB的抗病毒疗效。方法纳入2005年1月—2011年6月在我院接受48周抗病毒治疗的321例HBeAg阳性CHB,其中单用NAs治疗者162例(NAs组),单用IFN治疗者35例(IFN组),NAs联合IFN治疗者124例(联合组)。比较3组治疗48周HBV DNA不可检测(500 copies/ml)率、HBeAg血清学转换率、HBs Ag清除率和ALT水平。结果治疗48周时,联合组、NAs组和IFN组HBV DNA不可检测率分别为85.5%、50.6%和20.0%,差异有统计学意义(P均0.05);联合组HBeAg血清学转换率为41.1%,高于NAs组(15.4%)和IFN组(25.7%),联合组与NAs组差异有统计学意义(P0.05),但是联合组与IFN组、NAs组与IFN组差异无统计学意义(P均0.05);联合组、IFN组和NAs组HBs Ag清除率分别为7.3%、2.9%和0.0%;NAs组ALT下降幅度最大,其次为联合组。结论 IFN联合NAs可提高HBeAg阳性CHB患者抗病毒疗效,是值得探索的优化治疗策略之一。     

125例慢性乙肝肝穿活检病理组织特征和HBV DNA水平变化

目的探讨125例HBeAg阳性慢性乙肝(CHB)和HBeAg阴性慢性乙肝(CHB)患者肝穿刺肝组织病理组织特征和HBV DNA水平变化。方法对HBeAg阴性和HBeAg阳性两组患者在HBV DNA定量和肝脏组织学方面的变化进行比较分析。结果 HBeAg阴性CHB组HBV DNA水平低于HBeAg阳性CHB组,两组间比较差异有统计学意义(t=-2.78,P<0.05);两组肝脏均有不同程度的炎症和纤维化,两组间比较差异无显著性(P>0.05)。随着肝组织炎症活动度和肝纤维化程度的增高,HBV DNA水平各组间比较差异无显著性(P>0.05)。结论慢性乙肝血清HBV DNA水平和HBeAg的状态与其肝组织炎症和纤维化程度无相关性。HBV DNA水平仅可作为肝病严重的参考指标。     

阿德福韦酯治疗低复制慢性乙型肝炎3年疗效评估

干扰素和核苷类似物是《慢性乙型肝炎防治指南》推荐的乙型肝炎抗病毒药物[1],HBeAg阳性者,HBV DNA≥105拷贝/mL（相当于20 000 IU/mL）;HBeAg阴性者,HBV DNA≥104拷贝/mL（相当于2000 IU/mL）的活动性慢性乙型肝炎（CHB）,而HBV DNA载量低于上述水平的CHB抗病毒治疗尚无共识,本研究观察阿德福韦酯治疗低病毒复制的疗效、病毒耐药,现报道如下：     

苦参素联合胸腺因子α1应用于阿德福韦酯治疗后HBV DNA阴性HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床研究

目的:探讨苦参素联合胸腺因子α1应用于阿德福韦酯治疗后HBV DNA阴性HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效.方法:选择150例CHB患者,均首次选用阿德福韦酯抗病毒治疗,在治疗48周、96周、144周时检测患者肝功能、HBV DNA、乙型肝炎病毒标志物(HBV-M)、甲胎蛋白(AFP)、肝胆脾超声,并记录患者症状变化.在治疗144周后,我们选取HBV DNA阴性而HBeAg阳性的CHB 37例,随机分为两组,治疗组19例,在继续服用阿德福韦酯的基础上,加用苦参素和胸腺因子α1;对照组18例,继续单独服用阿德福韦酯,疗程均为6个月.观察患者症状、肝功能、HBV-M、肝纤维化指标、肝胆脾超声等.结果:150例患者在治疗48周、96周、144周时,HBV DNA阴转率分别为36.00％、60.67％、82.00％;ALT复常率分别为61.33％、76.00％、89.33％;HBeAg阴转率分别为34.00％、52.00％、72.00％,与治疗前相比,差异均有显著性意义(P＜0.05).选取的19例HBV DNA阴性而HBeAg阳性的CHB患者,在治疗6个月后HBeAg阴转率高于对照组(P＜0.05),肝纤维化指标改善明显(P＜0.05).结论:阿德福韦酯治疗CHB,可以有效地降低病毒载量、改善患者肝功能、促进HBeAg阴转.阿德福韦酯治疗后HBV DNA阴性而HBeAg阳性的CHB者,加用苦参素和胸腺因子α1治疗可取得比单用阿德福韦酯更好的疗效.     

肝硬化患者血清HBV DNA检测的临床意义

<正>我国慢性乙型肝炎(CHB)后肝硬化在肝硬化分类中占居首位[1]。CHB后肝硬化的发生与多种因素相关。2012年亚太地区CHB治疗共识中明确指出对HBeAg阳性的肝硬化患者及HBeAg阴性的肝硬化患者无论ALT水平高低只要检出HBV DNA者均建议抗病毒治疗[2]。由此可见抑制HBV复制在治疗和延缓肝硬化的形成中具有重大意义,因此本文对肝硬化患者进行免疫标志物及HBV DNA表达水平的测定旨在阐     

慢性乙型肝炎患者HBeAg及抗-HBe与HBV DNA定量的相关分析

既往研究认为慢性乙型肝炎（CHB）患者血清HBeAg无论是自然或经治疗转换为抗-HBe，多伴随HBV DNA水平降低或消失，转氨酶恢复正常，提示HBV复制停止，传染性降低，病情缓解。因此，临床上常将HBeAg阴转作为CHB抗病毒治疗的目标之一。但近年来研究发现，不少患者出现HBeAg阴转后HBV仍保持高水平复制和肝细胞活动性炎症^[1]，并潜在地进行性发展成为肝硬化或肝癌患者。本研究对423例CHB患者中的HBeAg、抗-HBe与HBV DNA的相关性进行了研究。     

乙型肝炎e抗原对外周血单核细胞Toll样受体2表达的影响

目的 探讨HBeAg对外周血单核细胞表面Toll样受体2(TLR2)表达的影响.方法 对68例慢性乙型肝炎(CHB)患者(其中HBeAg与HBV DNA刚性37例,HBeAg阴性、HBVDNA阳性14例,HBeAg与HBV DNA阴性17例)和16名健康人的外周血肝素抗凝,加入Pam3CSK4在37℃、5%CO2条件下刺激3 h,用特异性TLR2单克隆抗体标记,经流式细胞仪检测CD14+细胞表面TLR2表达的百分率;比较刺激前后各组之间的差异.定量检测HBV DNA和血清HBV标志物,分析TLR2表达水平与HBeAg、HBV DNA的关系.用HBeAg与健康人及HBeAg阴性CHB患者的抗凝血在37℃、5%CO2条件下共培养6 h,用流式细胞仪定量分析HBeAg刺激后CD14+细胞表面TLR2的表达水平. 结果 HBeAg阳性CHB患者外周血CD14+细胞TLR2的表达率为47.57%±21.40%,明显低于健康对照组(76.51%±7.46%)和HBeAg阴性组(HBV DNA阳性组为73.2%±14.2%、HBV DNA阴性组为75.2%±11.3%,P<0.05);TLR2的表达水平在HBeAg阴性的HBV DNA阳性或阴性CHB患者组与健康对照组的差异无统计学意义.HBeAg阳性CHB患者外周血单核细胞经Pam3CSK4刺激后,TLR2的表达率明显升高,大部分患者TLR2的表达水平能够达到健康人或HBeAg阴性患者未经配体刺激的水平.健康人或HBeAg阴性CHB患者的外周血与HBeAg共孵育6 h后,CD14+细胞表面TLR2表达水平较HBeAg刺激前明显下降(P<0.05).结论 HBeAg阳性的CHB患者外周血CD14+细胞TLR2的表达水平明显低于HBeAg阴性患者和健康人,HBeAg能够抑制CD14+细胞TLR2的表达,提示HBeAg能够引起CHB患者外周血单核细胞表面TLR2表达的下调,这可能是HBV持续感染的重要因素之一;CHB患者HBVDNA水平可能不影响单核细胞表面TLR2的表达;Pam3CSK4可以明显提高HBeAg阳性CHB患者单核细胞表面TLR2的表达水平,TLR2配体有可能成为CHB免疫治疗的一个潜在靶位.     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗HBVDNA阴转后HBeAg血清学转换的分析

目的探讨使用核苷(酸)类似物(NAs)对慢性乙型肝炎HBeAg阳性患者抗病毒治疗HBV DNA阴转后,根据HBeAg变化情况,指导后期的治疗用药,预测停药的时间及可能性。方法选取2000年1月至2016年1月期间门诊及住院口服NAs 6年以上且资料完整的慢性乙型肝炎HBeAg阳性患者63例作为研究对象,分析HBV DNA阴转6年后,HBeAg转阴例数及HBeAg血清学转换率;出现耐药与未出现耐药组、肝硬化与慢性乙型肝炎组的HBeAg转阴及HBeAg血清学转换例数。并按初治单用拉米夫定者、阿德福韦酯者、恩替卡韦者分为3组,了解在HBV DNA阴转6年后,HBeAg转阴及血清学转换例数。结果 (1)63例患者在HBV DNA阴转6年后,HBeAg转阴例数为23例,阴转率36.5%,血清学转换率11.1%;初治单用恩替卡韦组HBeAg转阴例数最多,但差异无统计学意义(P0.05);初治单用恩替卡韦组HBeAg血清学转换例数最多,3组在HBeAg血清学转换上差异有显著统计学意义(P0.01)。(2)出现耐药与未出现耐药组患者HBeAg转阴及血清学转换差异有显著统计学意义(P0.01),提示未出现耐药的患者HBeAg转阴及血清学转换明显高于出现耐药的患者。(3)治疗前肝硬化与慢性乙型肝炎组患者HBeAg转阴及血清学转换例数差异无统计学意义(P0.05)。结论 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者服用NAs抗病毒治疗,在HBV DNA阴转后,通常需要4至6年的继续抗病毒治疗,才能达到HBeAg血清学转换,才有停药的可能。     

核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎停药标准的探讨

目的探讨核苷和核苷酸类药物(NAs)治疗慢性乙型肝炎(CHB)停药后病毒学复发与停药时HBs Ag定量、HBV DNA载量的关系。方法收集2010年1月-2014年6月于济宁市传染病医院门诊经NAs治疗达到《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》制订的停药标准计划停药的CHB患者205例。停药前检测HBs Ag定量、HBV DNA载量,其中HBV DNA103IU/ml的采用Roche COBAS Taq Man 480ⅡPCR进一步检测高灵敏度HBV DNA载量。停药后随访1年,HBV DNA载量103IU/ml定义为病毒学复发。计数资料组间比较采用χ~2检验和Fisher精确检验。结果停药1年所有CHB患者的总病毒学复发率为65.9%(135/205)。20%(41/205)患者HBV DNA103IU/ml。HBs Ag定量≤100 IU/ml患者的复发率为23.9%(11/46),100 IU/ml患者的复发率为78.0%(124/159),两组比较差异有统计学意义(χ~2=46.4,P0.000 1)。高灵敏度HBV DNA载量20 IU/ml患者的复发率为56.4%(62/110),≥20 IU/ml患者的复发率为76.8%(73/95),两组比较差异有统计学意义(χ~2=9.5,P=0.002)。同时符合HBs Ag定量≤100 IU/ml、高灵敏度HBV DNA定量20 IU/ml的患者复发率为14.3%(5/35),余下患者复发率为76.5%(130/170),两组比较差异有统计学意义(χ~2=49.9,P0.000 1)。结论达到我国《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》制订的停药标准停止抗病毒治疗后,CHB的复发与停药时HBs Ag定量、HBV DNA载量有一定关系,参考HBs Ag定量和(或)高灵敏度HBV DNA载量作为抗病毒治疗的停药指标,如HBs Ag定量≤100 IU/ml、高灵敏度HBV DNA载量20 IU/ml可达到最大的安全停药。     

阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎过程中应答不佳的相关因素分析

目的探讨阿德福韦酯治疗初治慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)过程中应答不佳的相关因素。方法收集2011-01~2014-01应用阿德福韦酯治疗80例CHB患者的临床资料,其中HBeAg阳性患者46例,HBeAg阴性患者34例,分析阿德福韦酯治疗CHB应答不佳的相关因素。结果 HBeAg阳性CHB患者中,治疗前HBV DNA载量、HBs Ag定量、体重指数是完全应答与否的影响因素(P0.05)。HBeAg阴性CHB患者中,治疗前HBV DNA载量、体重指数是完全应答与否的影响因素(P0.05)。HBeAg阳性时,rt A181V和rt N236T位点变异率≥5%时易引起应答不佳(P0.05)。HBeAg阴性时,rt N236T≥5%时易引起应答不佳(P0.05),rt A181V5%与应答不佳无关(P0.05)。HBeAg阳性组治疗4周时,HBV DNA下降幅度对应答没有明显影响(P0.05)。治疗12周、24周时,HBV DNA下降幅度在低于(1.326±0.907)log10copies/ml、(1.279±1.156)log10copies/ml时容易出现应答不佳(P0.05)。HBeAg阴性组治疗4周时,HBV DNA下降幅度对应答没有明显影响(P0.05)。治疗12周、24周时,HBV DNA下降幅度在低于(0.983±0.706)log10copies/ml、(1.178±0.736)log10copies/ml时容易出现应答不佳(P0.05)。而未发现谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的变化幅度对应答有影响(P0.05)。结论患者的基线资料及治疗过程中HBV DNA下降幅度是阿德福韦酯治疗CHB出现应答不佳的影响因素,应根据患者的基本情况制定个体化的治疗方案,以降低应答不佳现象的发生率。     

HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床病理特征

将67例慢性乙型肝炎(CHB)患者分为HBeAg阴性和阳性两组,检测两组血清ALT、AST、TBIL、A/G及HBV DNA定量;对血清HBV DNA定量与肝组织病理损伤进行相关性分析.发现HBeAg阴性组血清ALT水平升高较阳性组明显,阴性组HBV DNA定量水平低于阳性组,HBeAg阴性CHB肝组织病理损伤程度与血清HBVDNA定量呈正相关.认为HBeAg阴性CHB患者存在不同程度肝功能损害和病理损伤,其肝损伤原因除免疫攻击外,可能存在HBV直接损伤,应给予高度重视.     

与HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者成功停药相关的病毒和免疫因素

【据Journal of Hepatology 2020年12月报道】与HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者成功停药相关的病毒和免疫因素(作者García-López M等)目前,与HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)患者成功停用核苷(酸)类似物(NA)治疗的相关因素尚未阐明。为了分析停用NA患者的HBV特异性T淋巴细胞反应以及外周和肝内病毒参数,来自西班牙巴塞罗那大学的García-López等对27例病毒完全抑制(>3年)HBeAg阴性CHB非肝硬化患者进行了前瞻性研究。在基线时定量检测肝内HBV DNA(iHBV DNA)、肝内HBV RNA(iHBV RNA)和共价闭合环状DNA(cccDNA)。此外,在基线和整个随访过程中,对血清标志物(HBV DNA、HBsAg、HBcrAg和HBV RNA)和HBV特异性T淋巴细胞反应进行了分析。     

焦虑抑郁状态对慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA、HBeAg及ALT的影响

目的:探讨焦虑抑郁状态对慢性乙型肝炎(CHB)患者血清HBV DNA、HBeAg及ALT的影响.方法:采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)对97例HBeAg阳性CHB患者进行评定,其中焦虑抑郁状态的CHB患者42例,无焦虑抑郁状态的CHB患者55例,均以补肾清毒方配合拉米夫定治疗6个月.观察两组患者治疗前后血清HBV DNA、HBeAg及ALT的变化.结果:焦虑抑郁状态CHB患者与无焦虑抑郁状态CHB患者治疗后血清HBV DNA载量差异无显著性意义(P>0.05),而两组患者治疗后HBeAg及ALT的差异具有显著性意义(P<0.05).结论:焦虑抑郁状态对CHB患者HBeAg阴转及ALT的恢复正常具有直接影响.