2-\[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基\]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-二唑化合物的合成及抗真菌活性

[摘要] 目的：寻找高效抗真菌化合物,探讨2-[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑化合物的构效关系。方法：设计合成了20个2-[(1-取代苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲硫基]-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑化合物,用微量液基稀释法测定化合物对6种临床常见致病真菌:白念珠菌、新生隐球菌、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌、红色毛癣菌、克鲁氏假丝酵母的体外抑菌活性。结果：体外抗真菌活性测试结果表明,所合成的目标化合物对所测菌株均具有一定的体外抗真菌活性。其中化合物8m, 8o对白色念珠菌的抑制活性约为氟康唑,酮康唑的3倍;化合物8a, 8e, 8k, 8l, 8n 和 8p对白色念珠菌的抑制活性也较氟康唑,酮康唑强。结论：所合成的化合物中,苯环上连有体积较小取代基的化合物抗真菌活性较好。 [关键词] 合成;噁二唑;抗真菌活性     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-[(4-取代)-哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究不同取代哌嗪侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响.方法:设计合成了11个三唑醇类新化合物;选择8种真菌(白色念珠菌,新生隐球菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,红色毛癣菌,羊毛状小孢子菌,紧密着色真菌及薰烟曲霉菌)为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果:目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制活性,其中有7个化合物对白念珠菌的MIC80值≤0.125 μg/ml,是氟康唑活性的4倍以上,与伊曲康唑活性相当.结论:脂水分配系数和立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-正丁基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究具有正丁基和取代苄基侧链结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法:设计并合成了14个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-(N-正丁基-N-取代苄基氨基)-2-丙醇化合物,其结构都经过 1H NMR、IR和LC-MS确证。选择8种临床常见的真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果:体外抑菌测试结果表明,所有化合物对除熏烟曲霉菌外的所有菌株均有一定程度的抑制活性,对深部真菌的抑制活性明显优于浅部真菌。其中化合物6a、6d 和 6j 对石膏样小孢子菌的抑制活性(MIC80 0.015 6 μg/ml)是氟康唑的16倍;化合物6m和6n对白念珠菌的抑制活性(MIC80 0.003 9 μg/ml)是氟康唑的128倍,比其他对照药活性都高。结论:引入正丁基和取代苄基侧链的目标化合物都具有一定的抗真菌活性。     

1-(1H-1, 2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及抗真菌活性

目的研究具有正丁基和三氮唑侧链结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法设计合成了16个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物,其结构都经过1HNMR和LC-MS确证。选择8种临床常见的真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果初步的体外抗真菌测试结果表明,所合成的化合物都有一定的抗真菌活性,其中化合物7b、7d、7 e和7 i对除薰烟曲霉菌外7种菌株的抑菌活性优于对照药氟康唑,与伊曲康唑相当。结论引入正丁基和三氮唑侧链的目标化合物都具有一定的抗真菌活性。     

1-(1H -1,2,4-三唑基)-2-(2′,4′-二氟苯基)-3-含硫侧链-2-丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性

目的:研究不同含硫侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响.方法:设计合成了15个含硫侧链取代三唑醇类化合物,其中13个为新化合物;选择了8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试.结果:目标化合物对所选菌株均有一定的抑制活性,其中化合物2对白色念珠菌的MIC80值为2 μg/ml,与氟康唑的活性相当;化合物7和10对白色念珠菌的MIC80值为0.5和0.25 μg/ml,分别为氟康唑活性的4倍和8倍.结论:适当的脂水分配系数对该类化合物体外抑菌活性的影响可能大于立体化学因素的影响.     

3-取代三唑类抗真菌化合物的设计、合成及体外抗真菌活性

目的合成1,2,3-三唑侧链取代三唑醇类化合物并考察其体外抗真菌活性。方法设计合成了21个三唑醇类新化合物,所得化合物结构都经过1HNMR、MS确证;选择8种真菌为实验菌株,进行体外抗真菌活性测试。结果所合成的化合物均具有一定的体外抗真菌活性,其中化合物7{1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[N,N-(4-亚甲基-1-取代苄基-1H-1,2,3三唑)]-2-丙醇}对白色念珠菌的MIC80值为0.25μg/ml,是氟康唑活性的4倍,化合物Ⅵ{1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-(N,N-二炔丙基)-2-丙醇}对白色念珠菌的MIC80值为0.0156μg/ml,是氟康唑活性的64倍,是伊曲康唑的4倍。结论利用13偶极加成反应可以方便地在化合物中引入1,2,3-三唑基;较大的侧链结构可能不利于目标化合物活性的提高。     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-环丙基-N-取代氨基)-2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的:研究具有环丙基结构的三唑醇类化合物的抗真菌活性。方法:设计合成了9个三唑醇类新化合物,所有目标化合物结构都通过1HNMR、MS和元素分析验证;选择8种真菌为实验菌株,进行体外抑菌活性测试。结果:目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有比较强的抑制活性,所有目标化合物对白念珠菌的MIC80值<0.125 μg/ml,是氟康唑活性的4倍以上,与伊曲康唑活性相当。结论:1-(1H-1,2,4-triazole-1-yl)-2-(2,4-difluoro-phenyl)-3-\[N-cyclopropyl-N-(3,4-dichlorobenzyl)amino\]-propanol(化合物6f)的活性比较好,有进一步研究开发的价值。     

红色毛癣菌对抗真菌药物的敏感性与种株特异性的关系

目的:探讨红色毛癣菌对抗真菌药物的敏感性与其种株特异性之间的关系.方法:采用微量稀释法,检测红色毛癣菌对7种临床常用抗真菌药物的敏感性,并对红色毛癣菌的基因型、表型、分离部位等与对抗真菌药物的敏感性进行相关性研究. 结果:不同基因型、表型及不同部位分离的红色毛癣菌菌株对特比萘芬、萘替芬、伊曲康唑的MIC值范围较集中(分别为0.016～0.032、0.032～0.063、0.25～1 μg/ml),且前两者的MIC值更小(众数均为0.032 μg/ml),而对酮康唑和氟康唑的MIC值范围则相差较大(分别为0.25～2、1～32 μg/ml). Wilcoxon秩和检验显示,红色毛癣菌对特比萘芬、萘替芬、伊曲康唑、两性霉素B等4种抗真菌药物的MIC与基因型、表型、分离部位的不同无显著相关.结论:红色毛癣菌对抗真菌药物的敏感性可能与基因型、表型或分离部位无关.     

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-芳氧基-2-丙醇的合成及抗真菌活性

目的:寻找高效抗真菌化合物,探讨三唑醇类化合物的构效关系.方法:根据三氮唑类抗真菌药物的构效关系和作用机制,设计合成了14个1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-芳氧基-2-丙醇类化合物,用微量液基稀释法测定化合物对白念珠菌、新生隐球菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌、红色毛癣菌、羊毛状小孢子菌、薰烟曲霉菌和紧密着色真菌8种临床常见致病真菌的体外抑菌活性(MIC80).结果:以氧原子替代侧链中的硫原子后,侧链中含有邻位取代苯基的化合物的总体抗真菌活性不高,而侧链含有间位或对位苯基的化合物表现了很好的体外抗真菌活性.结论:间位或对位取代苯基的引入有利于此类化合物的抗真菌活性.     

20种四氢萘类抗真菌化合物体外抑菌活性测定

目的:考察20种四氢萘类化合物体外抗真菌活性.方法:采用NCCLS的M27-A方案,以不同氟康唑敏感性的念珠菌及非念珠菌为供试菌进行体外药敏试验.对化合物22-1、31-1及其盐酸盐22、31,还有化合物34-1、26-1及其溴酸盐34、26进行时间生长曲线实验以及与其他结构抗真菌药进行体外联合药敏试验.结果:该类化合物均具一定抗真菌活性,尤其是化合物31-1对氟康唑敏感白念珠菌的抑菌活性明显强于氟康唑,持续抑菌时间超过54 h;化合物22和22-1对氟康唑耐药白念珠菌及近平滑念珠菌和红色毛癣菌作用强大,MIC50值均＜0.125 μg/ml,对于氟康唑耐药的白念珠菌抑菌活性强于酮康唑.此类药物与小檗碱或特比萘芬联用可产生协同作用.结论:四氢萘类化合物结构新颖,体外抗真菌活性显著,值得进一步研究开发.     

含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物的合成及体外抗真菌活性

目的:设计合成含哌嗪环侧链的叔丁基三唑醇类化合物;并研究其体外抗真菌活性.方法:以一氯频哪酮为起始原料经多步反应合成含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物,化合物结构经1HNMR确证为1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-叔丁基-3-[(4-取代哌嗪)-1-基]-2-丙醇类化合物;选择白念珠菌(Candida albicans)ATCC76615、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、热带念珠菌(Candida tropicalis)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、羊毛样小孢子菌(Microsporum lauosum)、紧密着色真菌(Fonsecaea compacta)以及薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)8种真菌为实验菌株,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定体外抑菌活性.结果:设计合成了11个新化合物.所有目标化合物对8种真菌均具有一定的抑制作用.结论:化合物9对新生隐球菌的活性高于对照药氟康唑和伊曲康唑,化合物8对薰烟曲霉菌的活性高于对照药氟康唑,这两个化合物有进一步研究的价值.     

人参内生真菌的分离及其体外抗真菌、抗肿瘤活性

目的:分离人参内生真菌,并探讨其代谢产物粗提物的体外抗真菌、抗肿瘤活性。方法：首次对5年生园参和15年生移山参内生真菌进行了分离,以稻瘟霉（Pyricularia oryzae P-2b）为筛选模型,采用微量稀释法筛选人参内生真菌体外抗病原真菌活性,MTT法检测其体外抗肿瘤活性。结果：从人参中共计分离得到内生真菌48株,其中16株（33.3%）能完全抑制稻瘟霉活性。16株具有活性的内生真菌中11株（22.9%,11/48）抗白念珠菌（Candida albicans）、新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）、红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）、薰烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus）活性较好;5株（10.4%,5/48）抗胃癌细胞（MKN45）、肠癌细胞（LOVO）、肝癌细胞（HepG2）、白血病细胞（HL-60）活性较好。其中,以园参-25（Yuan-25）抗真菌活性最佳,其抗红色毛癣菌的MIC80为4 mg/L,与阳性对照氟康唑的抗菌活性相当;园参-27（Yuan-27）抗肿瘤活性最优,其抗肿瘤细胞的IC50均与阳性对照阿霉素较接近。结论：分离得到的人参内生真菌具有潜在的抗肿瘤、抗真菌活性,值得进一步研究和开发。     

1-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-（2，4-二氟苯基）-3-[（4-取代）-哌嗪-1-基]2-丙醇的合成及其抗真菌活性

目的 寻找广谱、高效、低毒的新-代三唑类抗真菌药物。方法设计合成了11个三唑醇类新化合物,进行体外抑菌活性测试。结果合成的目标化合物对4种不同真菌均有-定的抑制活性,有4个化合物对白色念珠菌和新型隐球菌的活性强于氟康唑;1个化合物对薰烟曲霉菌的活性强于氟康唑;2个化合物对红色毛癣菌的活性优于氟康唑。结论脂水分配系数和立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响。     

甲壳质对皮肤浅表真菌作用的研究

①目的：探讨甲壳质的抗真菌作用。②方法：将甲壳质用体积分数0.0003醋酸溶液配制成不同浓度的药液后与沙氏培养基混匀，使甲壳质的工作浓度为0.08～10．00g／L。将待检皮肤癣菌及白念珠菌菌种转种至沙氏培养基，检测其最低抑菌浓度。同时设阳性和阴性对照。③结果：甲壳质对红色毛癣菌、断发毛癣菌、白念珠菌、须癣毛癣菌、石膏小孢子菌的最低抑菌浓度分别为2．50、2．50、5．00、5．00、5．00g／L。④结论：甲壳质对红色毛癣菌、断发毛癣菌抑制作用最强。     

2-芳基苯并噁唑的合成和生物活性

目的:合成2-芳基苯并噁唑衍生物4a-d,测试化合物4b的生物活性。方法:用有机高价碘化合物醋酸碘苯(DIB)氧化苯酚亚胺分子内环化,生成目标化合物4a-d;采用打孔法测定4b对白念珠菌的抑制活性。结果:产物经过1H NMR,13C NMR,HRMS(EI)和IR等表征;生物活性测试表明,化合物4b在1μg/ml～1 mg/ml药剂浓度下对白念珠菌的抑菌圈直径为1.5～11.1 mm。结论:拓展了用有机高价碘试剂氧化环化形成2-芳基苯并噁唑衍生物的合成方法;化合物4b对白念珠菌有良好的抑制活性。     

122味维吾尔药体外抗真菌作用

目的 测定122味维吾尔药的体外抗真菌活性,以期找到活性较好的抗真菌药物.方法 用75％乙醇超声提取维吾尔药;美国临床实验室标准化协会(CLSI)推荐的M38-A2和M27-A3微量液基稀释法进行抗深部真菌活性筛选;棋盘微量液基法考察维吾尔药与氟康唑协同抗耐药白假丝酵母菌的作用;磷钼钨酸-干酪素法测定鞣质含量,并比较不同溶剂提取部位抑菌活性与鞣质含量的关系.结果和结论 在122味维吾尔药活性测定中,在2 000 μg/mL测定浓度下,对新生隐球菌有抑制作用的有黄诃子皮(Terminalia chebula Retz.)、毛诃子(Terminalia bellerica Roxb.)等21味,对白假丝酵母菌有抑制作用的有黄诃子皮、毛诃子等15味,对烟曲霉仅姜黄(Curcuma longa L.)有效.姜黄抗菌谱最广,且对深部真菌及浅部真菌均有较好的抑制作用.9味维吾尔药与氟康唑合用对耐药白假丝酵母菌有较好协同抗真菌作用;黄诃子皮、毛诃子、岩白菜(Bergenia purpurascens Engl.)、阿拉伯胶树汁(Acacia senegal Willd)、鞣树果(Rhus coriaria L.)这5味活性较好药材的抗真菌活性部位集中在乙酸乙酯部位,且不同溶剂提取部位的最低抑菌浓度与鞣质含量呈正相关.     

辐肛参中4个抗真菌活性海参皂苷

目的研究辐肛参(Actinopyga sp.)中三萜皂苷的抗真菌活性。方法利用大孔树脂柱层析、正相硅胶柱层析、反相硅胶柱层析、Sephadex LH-20以及HPLC等层析手段,对一种辐肛参的皂苷类成分进行分离,应用波谱技术和化学方法 ,并结合文献对照,对所得的化合物进行结构鉴定。采用微量液基稀释法对提取分离的化合物进行抗真菌(白念株菌、新生隐球菌、熏烟曲霉菌)活性测试。结果从该种海参中分离得到4个海参烷型三萜皂苷类化合物,其结构分别鉴定为frondo-side A(1)、pervicoside C(2)、holothurin A(3)和holothurin B(4)。化合物1抗真菌活性弱,化合物2对3种真菌的MIC80为1～4mg/L,有较强的抗真菌活性。结论化合物1和2均系首次从辐肛参Actinopyga sp.中获得,4个三萜皂苷都具有抗真菌活性,其中pervicoside C可作为抗真菌药物的先导化合物。     

In Vitro Antifungal Activity of Some Traditional Persian Medicinal Plants on Pathogenic Fungi

Objective:To investigate the antifungal activities of the extracts and sub-fractions of Phlomis olivieri,Verbascum speciosum,Sambucus ebulus and Erigeron hyrcanicus,four Persian medicinal plants used in Iranian folk medicine.Methods:Evaluation of the antifungal activity was performed on the clinical isolates of pathogenic fungi including Aspergillus fumigatus,A.flavus,Trichophyton mentagrophytes,T.rubrum,T.verrucosum,Microsporum canis,M.gypseum and Epidermophyton floccosum,and the yeast Candida albicans.The susceptibility tests were done by agar well diffusion method.The minimum inhibitory concentration(MIC) and minimum fungicidal concentration(MFC) of active extracts and sub-fractions were measured using method of National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS).Results:Only P.olivieri sub-fractions were found to have fungicidal activity among the other investigated plants.The MIC and MFC was found to be high in petroleum ether,chloroform and ethyl acetate fractions(100 and 200 mg/m L) against the studied pathogenic fungi and the yeast Candida albicans.P.olivieri sub-fractions significantly inhibited the growth of all pathogenic fungi and the yeast studied.Conclusion:If the antifungal activity of P.olivieri is confirmed by in vivo studies and if the responsible compound(s) is isolated and identified,it could be a good remedy for mycotic infections.     

胡桃楸提取物抗深部感染真菌的活性研究

目的探讨胡桃楸提物对常见深部感染真菌生长的抑制作用。方法以NCCLS方案检测胡桃楸提取物和伊曲康唑(ICZ)、氟康唑(FCZ)、两性霉素B(AMB)和5-氟胞嘧啶(5-FC)对白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌体外最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MFC)。结果胡桃楸提取物对深部致病性真菌有较强的抑菌和杀菌作用,其作用强度与ICZ、FCZ相当,但逊色于AMB和5-FC。结论胡桃楸提取物对深部致病性真菌体外生长有较强的抑菌和杀菌作用。     

3种外用制剂对某部新兵集训中皮肤真菌病的预防作用

【目的】探讨1μg/ml大蒜稀释喷液、1%盐酸特比萘芬喷剂、2%酮康唑洗剂对海南岛某部新兵集训中皮肤真菌病的预防作用。【方法】选择某部2008年12月所招新兵,随机抽样健康者920人,随机分成4组。首先通过沙堡氏琼脂培养基(SDA)倍比稀释法测定大蒜稀释液针对红色毛癣菌与须癣毛癣菌的最低抑真菌浓度。按照两者中较高的最低抑真菌浓度配制大蒜稀释液,用于第1组研究对象的手、足、腹股沟,1%盐酸特比萘芬喷剂、2%酮康唑洗剂、蒸馏水分别用于第2、3、4组研究对象的手、足、腹股沟。观察受试试剂在新兵训练3个月中,预防皮肤真菌病的效果。对在受试3个月中所试部位出现皮肤病的新兵,将其受损皮屑或分泌物用沙堡氏琼脂培养基进行真菌培养,分析3种外用制剂对皮肤真菌病的预防效果。【结果】采用沙堡氏琼脂培养基倍比稀释法测定大蒜稀释液针对红色毛癣菌的最低抑真菌浓度(MIC)为0.25μg/ml,针对须癣毛癣菌的最低抑真菌浓度(MIC)为1μg/ml;第1组与第4组预防效果差异有统计学意义,第1组优于第4组(P<0.05);1μg/ml大蒜稀释喷液与1%盐酸特比萘芬喷剂、2%酮康唑洗剂在某部新兵集训中预防皮肤真菌病的效果相近(P>0.05)。【结论】一定浓度的大蒜稀释液可抑制红色毛癣菌、须癣毛癣菌的生长;1μg/ml大蒜稀释喷液、1%盐酸特比萘芬喷剂和2%酮康唑洗剂均能有效预防新兵集训中皮肤真菌病的发生,其携带方便,使用简单安全,可以在部队集训或战争中推广。