造血干细胞移植中"非清髓性"预处理治疗的研究进展

造血干细胞移植中"非清髓性"预处理方案,是相对于强烈放、化疗预处理而设计的治疗措施.治疗过程中患者受到一定程度的免疫抑制,减弱其对异基因移植物的排斥反应.移植物获植入后,分裂增殖的免疫细胞和输注供者T淋巴细胞,逐步清除体内残留的肿瘤细胞,同时建立嵌合体造血或完全供者型造血.临床观察,该方案毒、副作用相对较小,可扩大移植适应证范围.需进一步完善预处理方案和明确临床适应证.     

造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血

异基因造血干细胞移植是治疗重型再生障碍性贫血患者的有效方法,预处理方案是影响移植疗效最重要的因素,Cy+ATG是基本的预处理方案,无关供者移植患者需在此基础上加用低剂量TBI以促进造血植入,减少移植物排斥,此外,供受者HILA高分辨配型也是影响无关供者移植疗效的关键因素.     

减低剂量预处理方案在亲缘HLA单倍体相合造血干细胞移植中的应用

背景:近年来减低剂量预处理异基因造血干细胞移植已被证明是安全有效的治疗手段,在同胞全相合和无关供者中应用逐年增多,它特别适合老年人或年轻人合并器官功能障碍的患者,然而由于找到HLA配型相合供体的概率不高,使得同胞全相合和无关供者减低剂量预处理异基因造血干细胞移植开展受限,而HLA不相合/单倍体供体则可以迅速找到,但减低剂量预处理的单倍体造血干细胞移植应用的报道还较少,国内尚未见报道,因此对减低剂量预处理的单倍体造血干细胞移植的开展情况进行综述非常重要。目的:综述减低剂量预处理在亲缘HLA单倍体造血干细胞移植中的应用现状。方法:以"减低剂量预处理方案、非清髓性预处理方案、HLA单倍体相合、造血干细胞移植和No-nmyeloablative conditioning,Reduced-intensity conditioning,HLA-haploidentical,Hematopoietic stem cell transplantation"为检索词,应用计算机检索1997至2014年万方数据库、CNKI和PubM ed数据库、外文医学信息资源检索平台检索关于减低剂量预处理在亲缘HLA单倍体造血干细胞移植中应用的相关文献,根据纳入标准和排除标准,最终选取25篇文献进行分析,全部为英文。结果与结论:减低剂量预处理异基因造血干细胞移植在HLA同胞全相合及无关供者中开展的较多且效果愈来愈好。减低剂量预处理的单倍体造血干细胞移植开展的较晚且报道较少,其植入、感染、移植相关死亡、移植物抗宿主病、长期无病生存率和总生存率等各个研究的结果差异较大,早期结果稍差,而近期总体情况有明显改善。目前看减低剂量预处理的单倍体造血干细胞移植是可行的,尤其对于找不到同胞相合及无关全相合供者的患者来说,HLA单倍体相合的血缘关系亲属成为最有潜力的干细胞来源。减低剂量预处理的单倍体造血干细胞移植保留较强的移植物抗白血病效应,且寻找供者容易,有足够的细胞后续治疗如供者淋巴细胞输注,同时通过发挥移植物抗白血病效应,可有效清除患者体内的肿瘤细胞,为处在疾病进展期或经历多次治疗失败的患者,尤其是老年患者、合并器官功能障碍及并发症患者,提供有效的挽救治疗手段。但由于开展的时间较短,今后在应用中该如何选择最佳方案、最佳时机以及减低移植物抗宿主病、移植相关死亡率及复发率等尚需进一步深入的研究。     

以父母为供体的半相合干细胞移植治疗儿童白血病的初步研究

目的探讨干细胞移植治疗儿童白血病的新方法。方法4例复发的儿童白血病患者。以父母为供者，以氟达拉宾、白消安、环磷酰胺组成预处理方案，采用外周血干细胞和骨髓联合移植的方法进行治疗。结果4例均获得造血重建，未出现严重的移植相关毒性。2例发生息性移植物抗宿主病。1例发生严重慢性移植物抗宿主病，治疗后均恢复。结论以父母为供者进行半相合移植治疗儿童白血病是可行的。     

非清髓异基因干细胞移植治疗难治性白血病的临床护理

目的探讨非清髓异基因造血干细胞移植治疗复发难治性白血病的临床护理特点。方法对13例复发难治性白血病患者行非清髓异基因造血干细胞移植的护理进行回顾性分析和总结。结果13例难治性白血病在非清髓异基因造血干细胞移植的过程中（除3例植入失败外），加强预处理相关毒性的预防和护理，重视ABO血型不合引起的造血重建延缓和溶血的现象，定时检测供者造血细胞的植入状况，可以及早发现疾病的复发和移植物被排斥，及时采取措施，从而提高患者的生存率。结论定时检测供者细胞的植入状态，做好预处理相关毒性的预防，重视造血重建，加强移植护理人员的临床观察是极为重要的。     

不同移植策略治疗成人急性淋巴细胞白血病的初步观察

目的:对于急性淋巴细胞白血病尤其是Ph 者的造血干细胞移植,为了减少移植后复发,移植时机、移植方案以及移植后的过继免疫治疗至关重要.实验拟观察清髓性与非清髓性移植后供者淋巴细胞输注以及非清髓性移植后采用低剂量环孢素A的效果.方法:选择1998-12/2007-05广州市第一人民医院血液科进行异基因造血干细胞移植的5例成人急性淋巴细胞白血病患者.患者对治疗知情同意,并经医院伦理委员会批准.1例采用传统的白消胺联合环磷酰胺方案做清髓性预处理;4例采用非清髓性造血干细胞移植,其中1例采用以抗胸腺细胞球蛋白为基础减低白消胺联合环磷酰胺强度的预处理,移植后行供者淋巴细胞输注,3例以氟达拉滨为基础的非清髓性移植,采用低剂量环孢素A治疗.移植物抗宿主病的预防均采用短程的甲氨蝶呤联合环孢素A.观察患者治疗后造血、嵌合状态、移植物抗宿主病、感染等移植相关的并发症.结果:所有患者均获得供者细胞的成功植入.①以抗胸腺细胞球蛋白为基础的非清髓性移植获得混合性嵌合体,进行8次淋巴细胞输注后逐渐形成完全供者嵌合体,并发肝脏和皮肤的急性移植物抗宿主病,无病生存.②以氟达拉滨为基础的非清髓性移植获得完全供者嵌合体,1例复发无并发移植物抗宿主病,2例消除BCR/ABL融合基因阳性细胞并发急、慢性移植物抗宿主病.③清髓性移植1例复发、并发急、慢性移植物抗宿主病.结论:①传统的预处理、以抗胸腺细胞球蛋白或者氟达拉滨为基础的非清髓性预处理移植治疗成人急性白血病均可获得供者细胞的成功植入,非清髓性移植后的过继免疫治疗均获得了移植物抗白血病效应.②3种移植策略的疗效、并发症有待进一步观察.     

不同来源的造血干细胞移植新进展

传统异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)因为高剂量的预处理及移植物抗肿瘤效应而成为多种血液病有治愈希望的治疗方法,减剂量或非清髓的预处理方案因具有移植物抗肿瘤效应从而使老年亲缘和医学确诊患者可以进行Allo-HSCT.Allo-HSCT最初只限于那些有人类白细胞抗原(HLA)全相合同胞供者的患者,由于干细胞也可以来源于HLA匹配的或不匹配的非亲缘成人供者和脐带血,现在Allo-HSCT已成为更多患者的选择.因此,我们可以根据患者的需要来选择不同来源的造血干细胞移植,以下就脐血干细胞移植,非亲缘供体、单倍型供体移植进展分别叙述之.     

单倍体相合造血干细胞移植治疗高危白血病

背景：异基因造血干细胞移植是治疗高危白血病的主要方法,单倍体相合的造血干细胞移植扩展了移植的应用范围。目的：观察＂改良Bu/Cy＋ATG＂为预处理方案的单倍体相合造血干细胞移植治疗高危白血病的疗效。方法：对19例高危白血病患者,均采用＂改良Bu/Cy＋ATG＂预处理方案,采用外周血造血干细胞移植5例,外周血＋骨髓造血干细胞移植14例。应用甲氨蝶呤,环孢素A,吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病。结果与结论：①短期疗效：中性粒细胞恢复的中位时间为12（8~20）d;血小板恢复的中位时间为13（10~31）d;移植后100d内,移植相关死亡率为（15.8±8.4）%。②移植物抗宿主病发生情况：Ⅰ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病总发生率（63.1±11.1）%,慢性移植物抗宿主病发生率（54.54±15.0）%。③远期疗效：2年无病生存率为（28.2±15.5）%,2年总体生存率为（46.9±16.5）%。结果提示,高危白血病无人类白细胞抗原相合血缘供者及无人类白细胞抗原相合非血缘供者,而又急需进行挽救性移植时,＂改良Bu/Cy＋ATG＂为预处理方案的单倍体相合造血干细胞移植是一种可行的选择。     

慢性移植物抗宿主病:一把双刃剑

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植(HCT)最常见的晚期并发症,具有较高的死亡率,占移植后非复发相关死亡的近50％。随越来越多的非清髓或减轻剂量的预处理在造血干细胞移植中的应用,实践表明cGVHD仍是一个主要的问题。非清髓造血干细胞移植的治疗原则强调异基因造血干细胞的植入,进而起到GVT(移植物抗肿瘤)的效应。不幸的是,供者来源的介导GVT效应的免疫细胞同时也是导致cGVHD的细胞群,此外,正是这些供者来源的免疫细胞促进了异基因造血干细胞的植入和免疫重建。 这个篇幅将阐述传统异基因造血干细胞移植中cGVHD的临床和病理表现。而减轻cGVHD的同时又     

单倍体相合造血干细胞移植治疗高危白血病

背景:异基因造血干细胞移植是治疗高危白血病的主要方法,单倍体相合的造血干细胞移植扩展了移植的应用范围。目的:观察"改良Bu/Cy+ATG"为预处理方案的单倍体相合造血干细胞移植治疗高危白血病的疗效。方法:对19例高危白血病患者,均采用"改良Bu/Cy+ATG"预处理方案,采用外周血造血干细胞移植5例,外周血+骨髓造血干细胞移植14例。应用甲氨蝶呤,环孢素A,吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病。结果与结论:①短期疗效:中性粒细胞恢复的中位时间为12(8~20)d;血小板恢复的中位时间为13(10~31)d;移植后100d内,移植相关死亡率为(15.8±8.4)%。②移植物抗宿主病发生情况:Ⅰ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病总发生率(63.1±11.1)%,慢性移植物抗宿主病发生率(54.54±15.0)%。③远期疗效:2年无病生存率为(28.2±15.5)%,2年总体生存率为(46.9±16.5)%。结果提示,高危白血病无人类白细胞抗原相合血缘供者及无人类白细胞抗原相合非血缘供者,而又急需进行挽救性移植时,"改良Bu/Cy+ATG"为预处理方案的单倍体相合造血干细胞移植是一种可行的选择。     

含氟达拉滨的预处理异基因造血干细胞移植治疗β-重型地中海贫血

目前异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是根治重型地中海贫血(地贫)的惟一方法。预处理是供者造血干细胞能否植入的关键。寻找一种既能克服移植物排斥又不增加移植相关并发症的预处理方案一直是临床研究的一个热点。我们将氟达拉滨(Flud)加入地贫标准预处理方案中,不仅使 PesaroⅢ级重型地贫在清髓HSCT后获得持久植入,还成功地为2例肝硬化地贫患儿施行了非清髓无关供者HSCT。     

猕猴非清髓单倍相合造血干细胞移植模型的建立

为了研究用非清髓预处理是否能建立猕猴单倍相合造血干细胞移植模型，采用健康、单倍相合的亲代猕猴为供者，子代为受者。受体用氟达拉滨＋环磷酰胺＋全身照射＋兔抗人胸腺细胞球蛋白作非清髓性预处理；用环胞菌素A、霉酚酸酯、鼠抗人CD25单克隆抗体作为移植物抗宿主病（GVHD）预防方案；第0天输注供者动员后的外周血造血干细胞；定期监测造血恢复、造血嵌合水平和GVHD发生等情况。结果表明：4例猕猴用非清髓性预处理后，移植后8天内造血均能恢复，早期均有供者造血干细胞植入；例3、例4植入成功，在移植后12、14天出现Ⅱ-Ⅲ度GVHD；例1在移植后7天低比例供者植入，最后出现移植排斥；例2在移植后7天供者成分占50％，后因肾衰早期死亡。结论：用非清髓性预处理可以跨越单倍相合猕猴的MHC屏障，成功建立了单倍相合造血干细胞移植的模型。为进一步买验研究奠定了基础。     

非亲缘供者外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病

为了探讨非亲缘供者外周血造血干细胞移植(UD-HSCT)治疗恶性血液病的可行治疗方案和疗效,应用高分辨HLA配型(HLA-A、-B、-DR)完全相合或1个位点不合的非亲缘供者外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病10例,预处理方案采用马利兰、环磷酰胺、阿糖胞苷、甲基环己亚硝脲和抗胸腺细胞球蛋白,以霉酚酸酯、环孢素A加短疗程的甲氨喋呤、舒莱预防移植物抗宿主病(GVHD)。结果显示,中性粒细胞回升>0.5×109/L的中位时间为13天,血小板回升>20×109/L的中位时间为17.5天;28天STR-PCR检测显示,10例均为完全供者型;急性GVHD3例(Ⅰ度1例自行缓解,Ⅲ度1例治愈,Ⅵ度1例死亡)。结论:在非亲缘供者外周血造血干细胞移植治疗恶性血液病过程中采用上述预处理方案和GVHD预防措施是可行而且有效的。     

低强度预处理异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征研究进展

异基因造血干细胞移植（allo—HSCT）是治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的有效手段，MDS发病率随年龄增加而增加，尽管近年来传统清髓性移植治疗MDS取得可喜的成绩，但对于年龄大于60岁的MDS患者，allo—HSCT预后差，低强度预处理异基因造血干细胞移植（RIC allo—HSCT）使老年MDS患者进行allo—HSCT成为可能，利用供者淋巴细胞的移植物抗肿瘤作用显著降低移植相关器官毒性及非复发死亡率．本文就RIC—HSCT治疗MDS的问题诸如RIC allo—HSCT治疗MDS可行性，MDS病例选择，RIC allo—HSCT的时机干细胞来源，RIC预处理方案．疗效及预后评价．GVHD与移植物抗MDS效应等的研究进展做一综述及展望。     

非去髓性化疗异基因造血干细胞移植的临床应用

由于大剂量放化疗预处理方案异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)毒性大,治疗相关并发症发生率和死亡率高.近几年临床研究采用相对低毒性、小剂量、非去髓性化疗预处理方案治疗年龄偏大,合并其他脏器功能不全的血液系统恶性肿瘤患者,目的是提供足够免疫抑制达到异基因造血干细胞植入,由此产生免疫性移植物抗白血病(GVL)效应,清除恶性病变,并通过移植后供者淋巴细胞输注(DLI)争取持续缓解.本文主要综述非去髓性Allo-SCT在血液系统恶性疾病中的临床应用.     

非清髓造血干细胞移植在血液系统恶性疾病中的应用

传统的清髓性异基因造血干细胞移植因其治疗相关死亡率较高,使患者的总体生存并没有得到明显改善.非清髓或减低剂量的预处理方案通过降低预处理强度来减少治疗相关死亡,移植后依靠供者免疫活性细胞介导的移植物抗白血病效应来清除剩余的肿瘤细胞,达到完全治愈疾病的目的.本文对非清髓造血干细胞移植在血液系统恶性疾病中的应用作一综述.     

亲缘间单倍体造血干细胞移植治疗白血病4例

背景:建立及维持非血缘供者库需要大量投资,而亲属部分相合的供者则不需要特殊费用,有更强的可操作性.目的:评估亲缘间半相合造血干细胞移植治疗白血病的疗效.方法:选取2002-11/2008-03中南大学湘雅医学院附属海口市人民医院血液科住院患者4例,均进行HLA单倍体相合亲缘供者造血干细胞移植.采用改良的Bu/CY预处理方案:阿糖胞苷2.0～3.0g/(m2·d)×2 d,持续24 h静滴:马利兰4 mg/(kg·d)×3 d:环磷酰胺50 mg/(kg·d)×2 d:甲基环已亚硝脲25 mg/(m2.d)×1 d;抗胸腺细胞球蛋白25 mg/(kg·d)×4 d.在改良方案的基础上加大阿糖胞苷剂量1倍,且改为持续24 h静滴,使预处理强度增加,促进造血干细胞持久植入.移植物抗宿丰病预防:存经典的甲氨蝶呤方案基础上将环孢素A及霉酚酸酯提前至-7 d(同输干细胞前为-)使用.患者移植前后进行ABO血型发DNA检测.结果与结论:①移植后造血重建检测:4例患者均获得造血重建,未发生预处理相关死亡.造血于细胞移植后-3～+7 d白细胞降为0,片持续2-14 d,+12-+20 d白细胞>1.0×109L-1,+20～+51 d血小板>20×109L-1.②移植物抗宿土病的发病情况:4例患者移植物抗宿主病Ⅳ级(肠道)1例,出现急件移植物抗宿主病Ⅱ级(肠道)1例,急性移植物抗宿丰病Ⅱ级(皮肤)1例.提示随着预处理方案、移植物抗宿主病预防方案的优化,亲缘间单倍相合造血干细胞移植治疗白血病安全有效.     

父母供者外周血单倍体干细胞移植治疗儿童复发难治急性白血病

背景：儿童复发难治急性白血病单纯化学治疗效果极差,异基因造血干细胞移植是治愈该类疾病的惟一有效方法。研究显示单倍体移植与同胞相合及非亲缘全相合造血干细胞移植的治疗效果接近,甚至优于后者,且父母作为供者单倍体造血干细胞移植依从性好,能够保证移植干细胞数量及预防原发病复发,明显提高了患者移植成功率及长期无白血病生存率。目的：回顾分析父母供者单倍体外周血造血干细胞移植治疗儿童复发难治急性白血病的疗效。方法：入选35例父母供者外周血单倍体造血干细胞移植治疗儿童复发难治急性白血病。均采用＂改良1,4-丁二醇二甲磺酸酯/环磷酰胺＋胸腺细胞免疫球蛋白＂预处理方案和环孢素、吗替麦考酚酯及甲氨蝶呤三联短程预防移植物抗宿主病。结果与结论：35例父母供者外周血单倍体造血干细胞移植治疗儿童复发难治急性白血病均植入成功。135例患儿回输单个核细胞中位数为5.82（3.23-8.45）×108/kg,其中CD34＋细胞中位数为4.52（2.37-11.51）×106/kg。2干细胞回输后100 d内,移植相关死亡率为14.3%。33-Ⅱ度急性移植物抗宿主病发生率为34.3%,Ⅲ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病发生率为37.1%,慢性移植物抗宿主病总发生率为42.9%。42年无白血病生存率为42.9%,2年总生存率为51.4%,2年原发病复发率为34.3%,中位生存时间为24个月。提示对于无人类白细胞抗原相合同胞供者及不能及时寻找到非血缘人类白细胞抗原相合供者的儿童复发难治急性白血病,父母供者外周血单倍体造血干细胞移植是一种高效可行的治疗方法。     

非去T细胞HLA单倍体外周血造血干细胞移植治疗难治性急性白血病

目的:探讨非去T细胞人类白细胞抗原(HLA)单倍体外周血造血干细胞移植对难治性急性白血病的有效性和安全性.方法:受者为1例难治性急性淋巴细胞白血病,供者为HLA单倍体相合的患者父亲.预处理方案主要由全身照射、阿糖胞苷、环磷酰胺和司莫司汀组成.移植物抗宿主病(GVHD)的预防采用环孢素A、甲氨蝶呤、霉酚酸酯和抗胸腺细胞球蛋白四联方案.结果:患者移植过程顺利,未出现严重感染、出血、间质性肺炎及GVHD等并发症.于移植后20天患者获得造血重建,第70天血型由B型转变为供者O型,第140天HLA完全转为供者型.结论:应用非去T细胞、增强预处理及免疫抑制强度的HLA单倍体相合外周血造血干细胞移植治疗急性白血病,简便安全,疗效较好,为无HLA相合供者的白血病患者提供了新的治疗手段.     

移植物抗宿主病18例防治及效果分析

选取2004-01／2007—01中山大学附属中山医院行异基因造血干细胞移植的18例患者，亲缘供者HLA全相合8例，亲缘供者HLA 1个A／B／DR位点不合9例，无关供者HLA全相合1例。根据HLA配型情况而采取以低剂量环孢素＋短程甲氨喋呤为基础的不同预防移植物抗宿主病方法，治疗用甲基强的松龙作为一线方案，若效果差需加用其他免疫抑制剂作为二线方案或挽救方案。慢性移植物抗宿主病以甲基强的松龙＋环孢素为基本治疗方案。18例患者均获得造血重建且移植成功，其中12例患者出现急性移植物抗宿主病（66．7％），6例未出现移植物抗宿主病；HLA—A、B、DR位点全相合者发生Ⅱ～Ⅳ急性移植物抗宿主病为11．1％。而HLA上述位点不全相合发生Ⅱ～Ⅳ急性移植物抗宿主病为55．6％。7例患者出现慢性移植物抗宿主病（38．9％）。12例发生急性移植物抗宿主病的患者，治疗后10例临床缓解，2例未缓解并死亡；7例发生慢性移植物抗宿主病的患者，治疗后6例临床缓解，1例无效死亡。所有患者均未出现疾病复发。根据HLA配型不同采用相应的防治方案可以有效控制移植物抗宿主病发生。