2型糖尿病内质网应激研究进展

众多研究均发现胰岛素抵抗在2型糖尿病发病之前就已经长期存在，但是并不是所有的胰岛素抵抗的个体均会进展为糖尿病，而确定个体是否从正常糖耐量（NGT）进展为糖调节异常（IGR）甚至糖尿病的关键点为此时的β细胞还能通过产生足够的胰岛素来代偿胰岛素抵抗。进一步来说，在疾病的早期，胰岛β细胞尚能通过增生和高分泌来适应胰岛素抵抗状态下的高胰岛素需求，因而能在一定程度上维持血糖水平的稳定，但是胰岛β细胞并不能无限制地适应持续存在胰岛素抵抗，而是在各种因素的作用下出现β细胞功能衰竭和细胞量的减少，     

内质网应激和2型糖尿病

胰岛素抵抗（IR）和胰岛β细胞功能减退是2型糖尿病（T2DM）发病的两个关键因素，但T2DM的病因和发病机制尚未完全阐明。近年来众多证据表明，肥胖时伴有细胞应激和炎症信号通路的激活，并提出炎症病因学说、氧化应激学说和炎症一氧化应激一炎症学说等，但引发细胞应激的起源尚不清楚。晚近研究发现，内质网在其中占重要地位，内质网应激与IR和β细胞功能减退密切相关。     

内质网应激与2型糖尿病发病机制的关系

多种因素可以打破内质网的稳态,导致蛋白质折叠障碍或错误折叠,进而触发内质网应激(ERS).适度的ERS起适应性的细胞保护作用,而过高和持久的ERS则会激活特有的凋亡通路导致细胞凋亡.ERS通过影响胰岛细胞的功能、促使胰岛β细胞凋亡及参与胰岛素抵抗介导2型糖尿病的发生、发展.     

尼可地尔保护大鼠缺血再灌注心肌内质网应激机制的研究

目的观察尼可地尔对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其对内质网应激反应标志因子表达的影响。方法 48只SD大鼠随机分为6组:平衡灌注(Bal)组、平衡灌注+尼可地尔预处理(Bal+Nic100)组、缺血再灌注(I/R Ctrl)组、缺血再灌注+尼可地尔30μmol/L预处理(Nic 30)组、缺血再灌注+尼可地尔100μmol/L预处理(Nic 100)组、缺血再灌注+尼可地尔300μmol/L预处理(Nic 300)组。采用Langendorff灌流装置,建立离体大鼠心肌缺血再灌注损伤模型,分别给予不同剂量的尼可地尔预处理。采用多道生理信号采集系统记录分析各项心功能参数:左心室收缩峰压(LVPSP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室等容期压力最大变化速率(±dp/dt max)、心率(HR)等,并计算左室发展压(LVDP=LVPSP-LVEDP);采用LDH检测试剂盒测定冠脉流出液中的乳酸脱氢酶(LDH)活性;氯化三苯基四氮唑(TTC)染色检测心肌梗死面积;Real-Time PCR检测心肌组织中GRP78及CHOP的mRNA表达水平;Western blot检测心肌组织中GRP78、CHOP的蛋白表达水平。结果与I/R Ctrl组比较,尼可地尔预处理可显著改善大鼠离体缺血再灌注心脏的各项心功能指标。与平衡灌流期比较,I/R Ctrl组再灌注120 min后冠脉流出液中的LDH活性水平显著上升,而尼可地尔预处理各组冠脉流出液LDH活性水平显著低于I/R Ctrl组。与I/R Ctrl组比较,尼可地尔预处理各组心肌梗死面积显著缩小。与Bal组比较,I/R Ctrl组心肌组织中的GRP78及CHOP mRNA及蛋白表达水平显著上调,而与I/R Ctrl组比较,尼可地尔预处理可显著降低GRP78及CHOP mRNA及蛋白表达水平,且尼可地尔作用均呈剂量依赖性。结论在大鼠离体心肌缺血再灌注损伤模型中,尼可地尔预处理可呈剂量依赖性地减轻心肌细胞损伤,促进缺血再灌注后心脏功能的恢复,还可抑制心肌缺血再灌注诱发的内质网应激反应。     

血管钠肽抑制内质网应激减轻糖尿病大鼠缺血/再灌注心肌损伤

目的 观察人工合成的钠尿肽——血管钠肽（VNP）对糖尿病（DM）大鼠心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤的影响及机制。方法 高脂饲料喂养SD大鼠4周后,注射链脲霉素STZ（25 mg/kg,i.p.）,1周后随机血糖≥11.1 mmol/L为DM模型构建成功,常规制备MI/R（30 min/4 h）模型。将大鼠随机分为4组:假手术组、MI/R组、DM+假手术组、DM+MI/R组。多导生理记录仪检测左室压上升/下降最大速率（±LVdP/dtmax）,Evans blue-TTC双染色法检测心肌梗死面积,TUNEL法进行心肌细胞凋亡测试、试剂盒检测caspase-3活性,Western blot检测GRP78、Chop和PKG等蛋白表达。结果 与对照组相比,DM大鼠MI/R心肌损伤加重。VNP治疗（再灌前10 min,给予100 μg/kg,i.v）可显著减轻DM大鼠MI/R损伤,包括增强±LVdP/dtmax,降低心梗范围、死亡率与Caspase-3活性（n=8,P<0.05）。此外,VNP可降低内质网应激相关蛋白GRP78、CHOP表达（n=3,P<0.01）。VNP上述效应可同时被PKG阻断剂KT-5823（再灌前20 min,给予0.5 mg/kg,i.p）抑制、并被cGMP衍生物8-Br-cGMP（1 mg/kg）模拟（P<0.05,P<0.01）。用内质网应激抑制剂TUDCA（50 mg/kg）预处理DM大鼠,并不能增强VNP的心肌保护作用。结论 VNP治疗可减轻DM性MI/R损伤,其机制可能与通过cGMP-PKG信号抑制内质网应激有关,提示VNP对DM性缺血性心脏病具有潜在治疗价值。     

内质网应激对2型糖尿病小鼠脂肪肝发生的影响

目的:探讨内质网应激(ERS)在2型糖尿病(T2DM)小鼠脂肪肝发生中的作用机制.方法:应用实时定量RT-PCR技术检测T2DM与非糖尿病小鼠肝脏ERS和脂代谢相关基因表达差异, 并进行血生化指标及肝脏形态学检测.结果:与同龄非T2DM小鼠相比T2DM小鼠表现为:(1)胰岛素抵抗、空腹血糖升高(30.76±4.52 vs 12.80±2.13, 14.73±2.74v s 4.61±1.12). (2)肝脏TG和F FA水平明显升高( P<0.01); 脂肪肝病变明显. (3)肝脏GRP78、XBP1、CHOP、EDEM1、GSK3β、apoB100、SREBP1c、ACCα及FAS的mRNA水平均显著上调( P<0.05). (4)血清TG、TC、LDL-C、FFA、ALT及AST显著升高( P<0.01).血清apoB100水平先升高, 后下降( P<0.05).结论:ERS参与调节肝脏脂质及apoB100的合成与代谢过程, 在T2DM小鼠脂肪肝发生过程中起着重要作用.     

内质网应激通过影响线粒体功能致心肌结构重构的研究

目的探究内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)是否通过影响线粒体功能,从而导致心肌重构的机制。方法选择30只8周龄雄性SD大鼠给药前随机分为对照组、衣霉素组、4-苯基丁酸(4-PBA)组,每组10只。衣霉素组腹腔注射内质网应激激动剂衣霉素;4-PBA组在注射衣霉素基础上给予灌胃内质网应激抑制剂4-PBA;对照组给予腹腔注射生理盐水。连续给药4周后,采用超声心动图检测左心室舒张早期血流峰值(E)/左心室舒张晚期血流峰值(A),检测大鼠心肌组织增强子结合蛋白环磷酸腺苷反应元件结合转录因子同源蛋白(CHOP)、线粒体融合蛋白2(MFN2)、转化生长因子β_1(transforming growth factor-β_1,TGF-β_1),计算胶原容积分数。结果衣霉素组胶原容积分数、CHOP以及TGB-β1表达明显高于对照组和4-PBA组(P0.05,P0.01),E/A明显低于对照组和4-PBA组(0.67±0.11 vs 1.12±0.06和1.03±0.05),且MFN2明显低于对照组(0.19±0.09vs 1.44±0.41),差异有统计学意义(P0.05)。结论 ERS影响其交联细胞器-线粒体的功能,可能是其致心肌结构重构的机制之一。     

慢性内质网应激在2型糖尿病发生发展中的研究进展

当内质网中合成的蛋白超过内质网折叠能承受的最大限度时，可引起慢性内质网应激（ERS）。慢性ERS在T2DM发生发展中起重要作用，主要表现为抑制Ins正常合成与分泌，降低Ins信号转导效率，扰乱Ins敏感组织代谢。本文综述ERS在T2DM发生发展中的研究进展。     

内质网应激蛋白在糖尿病心肌损伤大鼠表达的变化

目的 检测内质网应激蛋白Grp78及Grp94在糖尿病心肌损伤大鼠中表达的变化,探讨内质网应激在糖尿病心肌损伤中发挥的作用. 方法 Wistar大鼠随机分为正常对照（A）组及糖尿病模型（B）组,B组腹腔注射STZ 35 mg/kg制备.两组均饲养至20周龄时取大鼠尾静脉血测FPG、FIns,并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）.取大鼠心肌组织检测肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）活力.心肌组织HE染色,免疫组化法检测Grp78及Grp94表达变化,RT-PCR测定Grp78 mRNA、Grp94 mRNA的表达. 结果 B组FPG、FIns、HOMA-IR、CK和LDH均高于A组（P均＜0.05）.B组心肌纤维肥大,走形较为紊乱,出现核固缩、裂解及丢失现象,心肌细胞变性、坏死,横纹肌消失;B组Grp78和Grp94免疫组化阳性指数（IPI）高于A组（P均＜0.01）;RT-PCR产物琼脂糖凝胶电泳显示,B组Grp78 mRNA及Grp94mRNA条带较A组变粗变亮,Grp78 mRNA、Grp94 mRNA表达量增加（P均＜0.01）. 结论 内质网应激蛋白Grp78及Grp94在糖尿病心肌损伤大鼠中表达比正常大鼠增加,内质网应激可能在糖尿病心肌损伤中发挥作用.     

砷致内质网应激的研究进展

正1砷的特性砷是一种常见环境毒物,长期暴露于过量无机砷可引起人体多系统和器官疾病,包括皮肤损害、肝脏损害、神经损害等。另一方面,先人也曾利用砷剂,如砒霜(主要成份为三氧化二砷,ATO)治疗牛皮鲜、食道癌、淋巴癌等疾病。ATO对于急性早幼粒细胞白血病等恶性血液性疾病疗效显著,在现代临床医疗中得到广泛应用;同时,对于肝癌、脑胶质瘤等实体肿瘤也具有一定效果。砷化合物可通过多途径引起组织毒性,包括氧化应激、     

2型糖尿病弱化远端缺血预处理的心肌保护作用

2型糖尿病患者对一氧化氮舒张血管作用敏感性下降,微血管病变导致心肌的氧储备较差,新生血管不能有效形成等因素导致2型糖尿病患者发生心肌梗死后预后不佳.远端缺血预处理被证实具有保护心肌和缩小梗死面积的作用,然而2型糖尿病似乎弱化了远端缺血预处理的心肌保护作用,其原因可能是2型糖尿病患者体内长期受抑制的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋...     

内质网应激与糖尿病相关性研究进展

内质网应激(ERS)是一种特殊类型的细胞内应激,是由内质网内错误折叠与未折叠蛋白聚集以及Ca+代谢紊乱所引起.研究表明,适度ERS通过激活未折叠蛋白反应起适应性的细胞保护作用,而过高和持久的ERS则通过诱导转录因子CHOP表达、激活caspase-12和c-Jun氨基末端激酶(JNK)等导致细胞凋亡.近年的研究显示,ERS通过促使胰岛β细胞凋亡及胰岛素抵抗参与糖尿病发病,而阻断ERS诱导的凋亡通路和胰岛素抵抗则可能为糖尿病治疗提供新的手段.     

内质网应激与糖尿病视网膜病变

内质网是多种蛋白的主要合成场所,当各种应激因素导致内质网稳态被打破,使过多的未折叠或错误折叠蛋白在内质网蓄积时,将引起内质网应激(ERS).糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病微血管并发症之一,也是成人非外伤性致盲的常见原因.近年的研究结果显示,DR中存在ERS,炎性反应与ERS在DR的病理生理过程中均起着重要作用.深入探讨炎性反应与ERS的相互作用,以及这两者与DR的联系,有望为DR的临床诊疗提供新的思路.     

砷致2型糖尿病可能机制的研究现状

糖尿病（diabetesmellitus，DM）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素（insulin）抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。90％-95％的糖尿病为2型糖尿病（T2DM）。近年来大量的流行病调查结果显示，长期接触砷可以导致糖尿病，然而，最早发现砷暴露与糖尿病之间关系的是Lai等人。     

恩格列净保护2型糖尿病小鼠心肌损伤机制研究

目的：基于调控转化生长因子β(TGF-β)/Smad通路和核转录因子E2相关因子2/抗氧化反应序列元件(Nrf2/ARE)信号通路分析恩格列净(EM)对2型糖尿病(DM)小鼠心肌损伤的保护作用。方法：将KK-Ay小鼠随机分为DM组和EM组(10mg·kg^-1·d^-1EM)，每组30只，另取30只C57BL/6J小鼠为对照组。采用彩色多普勒测量心脏参数，半自动分析仪检测糖脂水平，分光光度计检测氧化应激指标水平，蛋白印迹法检测TGF-β/Smad通路和Nrf2/ARE信号通路相关蛋白。结果：与DM组比较，EM组心脏质量、FBG、非空腹血糖、空腹胰岛素、舒张末期室间隔厚度(IVSd)、心肌组织脂质氢过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、TGF-β1(1.21±0.17)vs.(1.43±0.26)、I型胶原蛋白(CollagenⅠ)(0.93±0.18) vs.(1.71±0.23)、CollagenⅢ(1.37±0.0.21) vs.(1.96±0.34)、α-肌动蛋白(αSMA)(0.88±0.0.20) vs.(1.42±0.33)、磷酸化(...     

内质网应激参与动脉粥样硬化机制的研究进展

<正>内质网是一种存在于真核细胞中并与核膜、高尔基体、细胞膜相互连续,参与分泌蛋白、膜蛋白折叠及Ca~(2+)水平调节的复杂膜性结构。内质网发挥折叠功能需分子伴侣参与,如葡萄糖调节蛋白78k Da(glucose regulated protein 78k Da,GRP78)、钙连蛋白、钙网蛋白帮助新生多肽正确折叠,糖基化修饰酶类(寡糖转移酶、葡糖苷酶、甘露糖苷酶)进行糖化修饰。此外,内质网腔内氧化还原状态和高钙环境也是其发挥     

尾加压素Ⅱ在高糖诱导心肌细胞氧化应激、内质网应激中的作用及机制研究

目的:研究高糖刺激对心肌细胞中尾加压素Ⅱ及其受体表达的影响,并观察高糖刺激下尾加压素Ⅱ对心肌细胞氧化应激/内质网应激通路及其相关信号通路的影响.方法:本实验将原代培养的Wistar大鼠乳鼠心肌细胞培养36 h后,随机分为低糖组(5 mmol/L葡萄糖)、高糖组(25 mmol/L葡萄糖)、高渗组(5 mmol/L葡萄糖...     

巨噬细胞内质网应激与糖尿病大血管病变

糖尿病大血管病变是糖尿病慢性并发症之一,其主要病理特征是动脉粥样硬化.近年来的研究表明,巨噬细胞内质网应激与大血管动脉粥样硬化的发生、发展密切相关,糖尿病状态下的胰岛素抵抗,糖、脂代谢异常以及慢性炎性反应可诱导巨噬细胞内质网应激,从而促进动脉粥样硬化,最终加重了糖尿病大血管病变.关注巨噬细胞内质网应激在糖尿病大血管病变中的作用,将为抗动脉粥样硬化、治疗糖尿病大血管病变提供一个新方向.     

激活乙醛脱氢酶2抑制糖尿病小鼠心肌羰基应激和缺血/再灌注损伤

目的:观察乙醛脱氢酶2(ALDH2)激动剂Alda-1对Ⅰ型糖尿病(DM)小鼠心肌缺血/再灌注(I/R)损伤的影响,探讨羰基应激在DM心脏缺血性损伤易感性增高中的作用。方法:以C57BL/6雄性小鼠为实验对象,腹腔注射链脲佐菌素(STZ)制备Ⅰ型DM小鼠模型。将正常C57BL/6小鼠(20只)和DM小鼠(20只)随机分为I/R组和I/R+Alda-1治疗组,每组10只。采用冠状动脉左前降支结扎缺血30 min再灌注4 h建立在体小鼠急性心肌I/R模型,于再灌注前5 min经静脉以2 ml/(kg·h)速度分别输注生理盐水(NS)或Alda-1(16 mg/kg)并持续到再灌注结束。再灌注结束后取血检测血清乳酸脱氢酶(LDH)水平,取心肌组织检测ALDH2活性、心肌内活性氧簇(ROS)水平,蛋白羰基化程度和心肌梗死(MI)面积。结果:检测心肌ALDH2活性显示,DM小鼠心肌ALDH2活性较对照组显著降低。与对照组相比,DM小鼠心肌I/R损伤显著加重,表现为MI面积增大,血清LDH水平显著增加(均P0.05)。再灌注期Alda-1治疗可有效提高DM小鼠I/R心肌ALDH2活性(P0.05),并显著抑制DM小鼠的上述心肌I/R损伤(均P0.05)。DM组I/R心肌中蛋白质羰基化程度和ROS生成较对照组I/R心肌显著增加(均P0.05)。Alda-1治疗可有效改善DM小鼠I/R心肌中的蛋白质羰基化和ROS水平。结论:激活心肌ALDH2可显著改善DM小鼠心肌抗I/R损伤能力,其机制可能与减轻DM小鼠在I/R过程中导致的蛋白质氧化损伤有关。