肝细胞生长因子在急性肺损伤中的修复作用

关于急性肺损伤(acute lung injuru，ALI)后肺组织的修复过程目前还知之甚少。有研究认为，许多生长因子均参与了这一过程，肝细胞生长因子作为肺上皮细胞最强的促有丝分裂剂，它能通过促进上皮细胞分化增生、抑制纤维化反应、保护内皮细胞、调节其他炎性因子的分泌来帮助修复受损伤的肺组织，在ALI的治疗中有巨大潜力。1984年，Nakamura等从部分肝切除大鼠的血清中分离到一种能刺激原代培养的肝细胞生长的因子，并首次将它命名为肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)。     

肝细胞生长因子与皮肤创面修复

皮肤创面修复是一个复杂的生物学过程，其中包括炎症反应、细胞增殖、胶原代谢、毛囊形成和色素沉积等病理生理过程。许多生长因子介导和调控伤口的纤维化、血管生成和再上皮化，在皮肤愈合过程中发挥作用。其中，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）作为一种高效的多功能生长因子，具有促进皮肤创伤愈合和毛囊再生。抑制病理性瘢痕形成和皮肤色素沉着等重要作用。本文就HGF在皮肤创伤修复中的作用及机制做如下综述。     

核因子κB、结缔组织生长因子和转化生长因子β_1在肝纤维化中的表达及临床意义

肝纤维化（HF）是指肝脏内弥漫性细胞外基质（EMC）特别是胶原过度沉积。参与肝纤维化形成的细胞因子主要有转化生长因子β1（TGF-β1）、结缔组织生长因子（CTGF）、核因子κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素6（IL-6）和肝细胞生长因子（HGF）等[1]。NF-κB是在纤维化中起重要作用的转录因子。     

儿童肾病综合征血清转化生长因子β1水平及相关性分析

转化生长因子β1(TGF-β1)是目前已知的促进肾脏疾病进展的主要细胞因子,它不仅能促进细胞外基质分泌,而且能诱导纤维激活物的抑制物1(PA1-1)产生,从而抑制细胞外基质的降解,并能趋化单核巨噬细胞,促进成纤维细胞分化、肾小管和肾小球上皮细胞转分化,表达α-平滑肌肌动蛋白,导致肾小球硬化和间质纤维化的发生[1,2].本研究旨在探讨TGF-β1在儿童肾病综合征中血清浓度的变化及其临床意义.     

肝细胞生长因子基因治疗减轻胆管结扎肝纤维化的实验研究

目的:验证肝细胞生长因子(HGF)基因治疗在胆管结扎肝纤维化中的保护作用。方法:用雄性CD-1小鼠,随机分为3组。正常对照组仅解剖肝门分离胆总管,不作胆管结扎;胆管结扎的2组,分别给予HGF质粒(pCMV-HGF,1μg/g)和空质粒(pcDNA3),每2周1次。3个月后将小鼠处死,评价肝纤维化程度。结果:肝细胞生长因子基因治疗能显著减少胆管周围胶原的沉积,表现在:肝胶原染色(Masson-Trichrome染色)减少;胆管周围Ⅰ型和Ⅲ型胶原的免疫荧光染色减少。和空质粒组相比,HGF治疗组肝组织羟脯氨酸的含量显著降低(两组分别为0.48±0.04μg/mgvs1.37±0.06μg/mg,P<0.05);肝纤维母细胞的激活减少——表现为肝组织中α-SMA的表达减少(两组分别为0.32±0.05vs.0.84±0.14,P<0.05);TGF-β1的表达减少(两组分别为0.69±0.11vs.1.31±0.23,P(0.01)。结论:在胆管结扎肝纤维化中,肝细胞生长因子基因治疗能减轻肝纤维化的程度,肝细胞生长因子可用于肝纤维化的治疗。     

肝细胞生长因子与肾脏

肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor,HGF）发现至今已20年,是一种对多种器官具多效性的多肽细胞因子.HGF与其受体C-met酪氨酸激酶有促有丝分裂、促运动、促形态形成和抗凋亡作用.它不仅在肝脏再生、肝硬化、肺纤维化、肿瘤发生等中起着重要作用,也与肾脏有密切关系.研究表明HGF与肾脏发生有关,能促进肾脏再生和修复,对肾间质纤维化的发生及发展具有调节作用.     

血浆置换治疗前后肝细胞生长因子浓度对重型肝炎预后的影响

正重型肝炎是由多种原因引起的肝细胞大量坏死,如病毒或细菌感染、药物、酒精中毒等,导致患者肝功能出现严重损害甚至衰竭的一类临床综合征~[1-2]。人工肝技术血浆置换(PE)被应用于重型肝炎的临床治疗~[3],其可以通过调节机体细胞因子水平来达到治疗效果~[4]。有研究~[5]表明肝细胞生长因子(HGF)在肝脏发生损伤时能提高肝细胞抗损伤的能力,从而起到保护肝细胞的作用,同时可通过多种机制抑制并改善肝纤维化。     

大蒜素对牙龈成纤维细胞胶原代谢的影响

目的:体外评价大蒜素对人牙龈成纤维细胞(HGF)胶原代谢的影响。方法:将不同浓度大蒜素加入体外培养的HGF48h后,细胞免疫荧光化学方法检测细胞内Ⅰ型胶原含量;化学比色法测定细胞培养上清液中羟脯氨酸含量。结果:大蒜素在一定浓度范围导致HGF胞浆内Ⅰ型胶原合成显著减少、细胞上清液中胶原蛋白含量显著降低(P<0.05)。结论:大蒜素对体外培养的HGFⅠ型胶原合成及胶原分泌有抑制作用,提示大蒜素有防止牙龈纤维化的作用。     

肝细胞生长因子在造血干细胞移植后免疫调节中的作用

肝细胞生长因子(HGF)是间质细胞衍生的一种多功能细胞因子,具有促有丝分裂、促血管生成、抗凋亡、抗纤维化、抑制炎症反应、调节免疫等多种生物学功能[1-2].     

川芎嗪和siRNA沉默转化生长因子β1干预大鼠肝星状细胞结缔组织生长因子的表达

背景:作者前期研究发现川芎嗪可以通过抑制肝星状细胞的增殖、阻抑p38MARK信号通路、下调结缔组织生长因子的表达等多途径发挥抗肝纤维化的作用。一般认为转化生长因子β1是促进纤维化发生最重要的细胞因子,结缔组织生长因子是转化生长因子β1的下游效应介质,siRNA靶向抑制转化生长因子β1可能成为治疗肝纤维化的新方法。目的:观察川芎嗪及化学合成的siRNA转化生长因子β1对大鼠肝星状细胞结缔组织生长因子表达的影响。方法:体外培养大鼠肝星状细胞,从3条siRNA转化生长因子β1中筛选一条有效的基因沉默片段,然后利用脂质体转染试剂共同转染培养24h的细胞作为转染组,并设计空白对照组、转染试剂组、川芎嗪组及联合治疗组。结果与结论:与空白对照组相比,转染组、川芎嗪组、联合治疗组Ⅰ、Ⅲ型胶原及结缔组织生长因子mRNA表达均下调(P<0.05)。在转染组、川芎嗪组及联合治疗组,结缔组织生长因子蛋白表达均下调(P<0.05);培养上清液中Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量均降低(P<0.05)。结果表明,siRNA沉默转化生长因子β1基因能下调结缔组织生长因子的表达,减少Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达。川芎嗪也能下调结缔组织生长因子的表达,但对Ⅰ、Ⅲ型胶原表达的抑制作用更加显著,提示川芎嗪抗肝纤维化可能是多种作用靶点。     

川芎嗪和siRNA沉默转化生长因子β1干预大鼠肝星状细胞结缔组织生长因子的表达

背景：作者前期研究发现川芎嗪可以通过抑制肝星状细胞的增殖、阻抑p38MARK信号通路、下调结缔组织生长因子的表达等多途径发挥抗肝纤维化的作用。一般认为转化生长因子β1是促进纤维化发生最重要的细胞因子,结缔组织生长因子是转化生长因子β1的下游效应介质,siRNA靶向抑制转化生长因子β1可能成为治疗肝纤维化的新方法。目的：观察川芎嗪及化学合成的siRNA转化生长因子β1对大鼠肝星状细胞结缔组织生长因子表达的影响。方法：体外培养大鼠肝星状细胞,从3条siRNA转化生长因子β1中筛选一条有效的基因沉默片段,然后利用脂质体转染试剂共同转染培养24h的细胞作为转染组,并设计空白对照组、转染试剂组、川芎嗪组及联合治疗组。结果与结论：与空白对照组相比,转染组、川芎嗪组、联合治疗组Ⅰ、Ⅲ型胶原及结缔组织生长因子mRNA表达均下调（P〈0.05）。在转染组、川芎嗪组及联合治疗组,结缔组织生长因子蛋白表达均下调（P〈0.05）;培养上清液中Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原含量均降低（P〈0.05）。结果表明,siRNA沉默转化生长因子β1基因能下调结缔组织生长因子的表达,减少Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达。川芎嗪也能下调结缔组织生长因子的表达,但对Ⅰ、Ⅲ型胶原表达的抑制作用更加显著,提示川芎嗪抗肝纤维化可能是多种作用靶点。     

针对人c-Met基因的RNA干扰对晶状体上皮细胞增殖的影响

目的 探讨针对肝细胞生长因子(HGF)受体c-Met的RNA干扰对人晶状体上皮细胞增殖的影响.方法 构建针对人c-Met基因的小干扰RNA(siRNA),转染体外培养的人晶状体上皮细胞,利用实时荧光定量聚合酶链反应(Real-Time PCR)检测细胞中c-Met mRNA的表达变化,应用MTT法检测HGF诱导后人晶状体上皮细胞增殖.结果 与对照组相比,转染后的人晶状体上皮细胞中c-Met mRNA表达水平明显下降(P《0.01);与单纯HGF诱导组相比,转染后HGF诱导的人晶状体上皮细胞生长明显减慢,增殖能力明显下降(P《0.01).结论 针对人c-Met基因的RNA干扰可以有效阻断人晶状体上皮细胞中c-Met mRNA的表达,并能抑制HGF诱导的人晶状体上皮细胞的增殖.     

曲尼司特对马兜铃酸肾病大鼠肾脏保护作用的实验研究

目的:观察曲尼司特干预治疗对马兜铃酸肾病大鼠肾脏保护作用,以探讨其可能的机制。方法:雄性SD大鼠24只,随机分为4组。对照组予灌服饮用水10mL/kg.d,模型组、曲尼司特治疗组及安博维组治疗组均予关木通水煎剂灌胃共12周建立马兜铃酸肾病模型。12周时观察各组大鼠血红蛋白(Hb)、肌酐(Crea)、肝细胞生长因子(HGF)和原位杂交Smad-6、骨成形蛋白7(BMP7)的表达。结果:曲尼司特能延缓血红蛋白降低及血Scr上升;减轻肾小管上皮细胞空泡变性、小管萎缩及间质纤维化;曲尼司特能上调马兜铃酸肾病大鼠肾组织中的HGF、Smad-6、BMP-7的表达。结论:曲尼司特可能通过上调马兜铃酸肾病大鼠肾组织中HGF、Smad-6、BMP-7的表达以抑制肾小管上皮细胞表型转分化,从而减轻肾脏病理损害,发挥其肾脏保护作用。     

结缔组织生长因子及其胶原在硬皮病组织中的表达

背景:近年来,大量文献报道结缔组织生长因子作为转化生长因子β的下游效应因子,是最重要的致纤维化生长因子,在多种纤维化疾病中高表达.目的:观察结缔组织生长因子在硬皮病组织中的表达情况及与其上、下游效应基因表达的关系,探讨结缔组织生长因子在硬皮病组织中的促纤维化机制.设计、时间及地点:对照观察实验,于2008-05/11在解放军广州军区广州总医院医学实验科完成.材料:组织标本均来源于解放军广州军区广州总医院整形外科患者,正常皮肤来自整形手术中切除的多余皮肤.方法:收集硬皮病皮肤组织、增生性瘢痕组织及正常皮肤组织标本,免疫组化检测结缔组织生长因子的表达,反转录一聚合酶链式反应方法检测结缔组织生长因子、转化生长因子β1、Ⅰ型胶原及Ⅲ型胶原mRNA表达,Western blotting检测结缔组织生长因子蛋白的表达.主要观察指标:①结缔组织生长因子蛋白在硬皮病皮肤组织中的表达和定位情况.②结缔组织生长因子、转化生长因子β1、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原mRNA的相对表达量.③比较增生性瘢痕、硬皮病和正常皮肤组织中结缔组织生长因子蛋白表达量的情况.结果:免疫组织化学染色发现,结缔组织生长因子在基底细胞和角质形成细胞中有强阳性表达,在真皮成纤维细胞中亦有阳性表达.硬皮病皮肤组织及增生性瘢痕组织中结缔组织生长因子、转化生长因子β1、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的mRNA过表达,而正常皮肤组织无或仅有极弱表达.Western blotting结果显示硬皮病皮肤组织有明显的结缔组织生长因子蛋白表达带.结论:在硬皮病纤维化过程中,结缔组织生长因子可能是重要的调控因子之一,结缔组织生长因子可能与转化生长因子β1协同作用促进细胞外基质合成.     

转化生长因子β1抑制人肾小管上皮细胞的增殖

背景：慢性肾衰竭进展过程中的一个重要病理改变是炎症和纤维化,主要包括肾小球和肾小管的炎症和纤维化。目前大多数研究主要集中于肾小球,对于肾小管病变的研究相对较少。但实际上部分疾病的肾小管病变出现在肾小球病变之前,其对于疾病预后更具有指导意义。目的：观察转化生长因子β1对人类肾小管上皮细胞HK-2增殖的影响,探索转化生长因子β1在肾小管炎症和纤维化方面的作用。方法：将传代培养的HK-2细胞分成空白对照组和转化生长因子β1作用组,分别使用DMEM／F12培养液,以及含转化生长因子β1（2,5,10#g／L）的DMEM／F12培养液培养,在倒置显微镜下观察各组细胞形态的改变,并使用MTT法检测细胞增殖情况。结果与结论：转化生长因子β1能显著抑制人。肾小管上皮细胞的增殖,并促使细胞向纤维样改变,与空白对照组相比差异有显著性意义（P〈0．05）,其抑制增殖作用并不随转化生长因子β1质量浓度的增大而显著增强,作用时间可持续至72h。结果可见转化生长因子β1能够抑制人肾小管上皮细胞的增殖,并具有促进肾间质纤维化的作用。     

肝纤维化的治疗概况

肝纤维化是各种病因导致肝硬变的共同病理基础,是慢性肝病向肝硬变发展的必经病理阶段.积极治疗肝纤维化,可以延缓或阻断肝硬变的形成,甚至逆转其病理进程.近年来,随着对肝纤维化发生机制的深入了解,许多学者提出了不同的肝纤维化治疗手段及设想,但其共同机制都是抑制胶原合成、促进胶原分解.现就有关文献综述如下.     

慢性肾脏病肾间质纤维化免疫机制研究进展

肾间质纤维化是慢性肾脏病发展至终末期肾病的共同病理过程,免疫反应及炎性反应在肾间质纤维化过程中发挥重要的调节作用。免疫细胞及细胞因子具有促进纤维母细胞增生、肾小管上皮细胞间质转化的作用,可导致细胞外基质形成过多,肾间质纤维化形成。本文就巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等免疫细胞,转化生长因子-β1、结缔组织生长因子和骨形态发生蛋白-7等细胞因子参与慢性肾脏病肾间质纤维化免疫机制的研究进展作一综述。     

转化生长因子β1对肾小管上皮细胞转分化和细胞外基质成分的调节与阿魏酸钠的干预效果

背景：细胞外基质在肾间质的积聚是肾小管间质纤维化的主要特征。肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化在肾间质纤维化发病机制中起了重要作用。目的：从细胞水平观察阿魏酸钠对转化生长因子β1诱导的大鼠肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化及细胞外基质主要成分Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和纤维粘连蛋白的影响。设计：以细胞为观察对象，随机对照实验：单位：四川大学华西医院肾脏科、材料：大鼠肾小管上皮细胞株NRK52E来源于American Type Culture Collection（ATCC），由澳大利亚Monash医学中心肾内科实验室提供，本实验所用细胞株为第36代。阿魏酸钠为白色晶体，可溶于水，纯度〉98．0％，由成都亨达药业有限公司提供，实验时终浓度分别125，250，500μmol／L。兔抗大鼠α平滑肌肌动蛋白多克隆抗体为武汉博士德产品；ELISA试剂盒为上海森雄公司产品；人重组转化生长因子β1为R＆D公司产品：DNA Engine Opdcon^TM实时荧光定量聚合酶链反应仪为MJ Research产品。方法：将体外培养的细胞株NRK52E分为5组；空白对照组：仅加入含血清的DMEM培养基；转化生长因子β1刺激组；培养液中加入终质量浓度为5ng/L的转化生长因子β1；阿魏酸钠低、中、高浓度组：培养液中加入终质量浓度为5ng／L转化生长因子β1和125，250，500μmol／L的阿魏酸钠。主要观察指标：应用相差显微镜、实时荧光定量聚合酶链反应、酶联免疫吸附法观察阿魏酸钠对转化生长因子β1诱导的NRK52E细胞转分化的作用及对细胞外基质主要成分胶原Ⅰ胶原Ⅲ和纤维粘连蛋白的影响。结果：①NRK52E细胞形态：与空白对照组相比，转化生长因子β1刺激组细胞在培养3d后，细胞株NRK52E从原有典型的铺路石样上皮细胞形态转变为长梭形类似成纤维细胞的形态。阿魏酸钠3个浓度组细胞受转化生长因子β1的刺激而出现的形态学改变得到不同程度的改善，并呈剂量依赖性。②α-平滑肌肌动蛋白mRNA表达：转化生长因子β1 5ng／L诱导6h后α-平滑肌肌动蛋白mRNA较空白对照组上升，在72h达高峰；经过不同剂量阿魏酸钠干预72h后α-平滑肌肌动蛋白mRNA显著下调并呈剂量依赖性（P〈0．05）。③细胞外基质变化；经转化生长因子β1 5ng／L诱导72h后，细胞培养上清中Ⅰ型胶原，Ⅲ型胶原和纤维粘连蛋白含量明显增加（P〈0．05）。经过不同剂量的阿魏酸钠干预后，不同程度地抑制了转化生长因子β1促Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和纤维粘连蛋白增多的作用，并呈剂量依赖性（P〈0．05）。结论：转化生长因β1可以诱导大鼠肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化，刺激细胞外基质成分Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和纤维粘连蛋白的升高。阿魏酸钠可剂量依赖性地抑制转化生长因子β1所导致的肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化作用。     

炎症性肠病纤维化的研究进展

炎症性肠病的主要并发症是肠壁的纤维化导致的肠狭窄,临床上炎症性肠病的患者常常发生显著的纤维化而且克隆病比溃疡性结肠炎更容易产生纤维化,因为克罗恩病主要是慢性的透壁性炎症。在炎症性肠病过程中,长期、反复的慢性炎症可导致纤维化;纤维化涉及纤维状胶原和细胞内肌动结合蛋白合成增加。在克罗恩病黏膜下间质细胞暴露于致炎性细胞因子和组织损伤可能是导致黏膜层下层纤维化的主要因素。     

慢性乙型肝炎及肝癌组织碱性成纤维细胞生长因子及转化生长因子β1的表达关系

肝星状细胞(HSC)激活分泌大量细胞外基质(ECM)沉积在肝内引起肝纤维化.碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)及转化生长因子β1(TGF-β1)可促进ECM合成,导致肝纤维化[1].