基因多态性与伊立替康不良反应及化疗疗效相关性的研究进展

目的:为优化伊立替康(CPT-11)个体化应用提供理论支持。方法:以"伊立替康""基因多态性""尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶""有机阴离子转运蛋白""腺苷三磷酸结合盒转运蛋白""细胞色素P450酶""Irinotecan""SN-38""CPT-11""Gene polymorphism""UGT1A1""ABC""CYP"等为关键词,在中国知网、PubMed中组合查询相关文献,检索时限分别为建库起至2019年11月和2014年11月-2019年11月,就代谢酶和转运体编码基因(UGT1A1、CYP3A和ABC、SLCO1B1)多态性与CPT-11不良反应及化疗疗效的相关性进行总结。结果与结论:共检索到相关文献419篇,其中有效文献49篇。目前相关代谢酶编码基因多态性研究较多且结果较为一致的是UGT1A1^*6和UGT1A1^*28,其突变等位基因可能会导致患者不良反应(腹泻和中性粒细胞减少)发生率更高,提示上述位点突变与CPT-11致不良反应的发生密切相关;但上述基因的多态性对CPT-11化疗疗效的影响仍存有争议。有关CYP3A4、CYP3A5、...     

基因多态性与结直肠癌化疗毒性及疗效的关系

摘要： 结直肠癌是发病率和死亡率双高的一种癌症, 化疗是临床中最常用的治疗手段之一, 但不同患者对同样的化疗方案的不良反应和药物敏感性相差很大。越来越多的研究证实这种个体差异与基因多态性密切相关。目前, 基因多态性在结直肠癌靶向治疗中的研究已经普遍被人们接受, 在化疗中的研究也越来越广泛。联合化疗在结直肠癌临床治疗中效果更显著, 明确这些基因多态性位点对于结直肠癌的精准化疗及联合化疗等治疗方法具有重要的指导意义。本文对临床上结直肠癌常用的化疗药物和化疗方案相关的基因多态性及其意义做一综述。     

伊立替康不良反应与UGT1A1基因多态性和血药浓度关系的研究

目的研究伊立替康不良反应的发生率及严重程度与UGT1A1基因多态性和SN-38血药浓度的关系。方法筛选晚期结直肠癌65例,抽取患者外周血进行UGT1A1*28基因多态性测定,并采用FOLFIRY化疗方案,测定患者伊立替康活性代谢物SN-38血药浓度及化疗过程中出现的不良反应情况,分析不良反应及疗效与UGT1A1基因多态性及SN-38血药浓度的关系。结果 65例UGT1A1*28患者中野生型患者50例,杂合突变患者15例,未发现纯合突变患者。UGT1A1*28突变患者3-4级迟发性腹泻的发生率显著高于野生型患者(P<0.01),但3-4级中性粒细胞减少无显著相关性。50例UGT1A1*28野生型患者中,CSN-38 1.5 h≥42.83μg·L~(-1)与CSN-38 49 h≥14.27μg·L~(-1)的患者3-4级迟发性腹泻,中性粒细胞减少的发生率同CSN-38 1.5 h<42.83μg·L~(-1)与CSN-38 49 h<14.27μg·L~(-1)的患者相比无显著性差异,但CSN-38 1.5 h≥42.83μg·L~(-1)与CSN-38 49 h≥14.27μg·L~(-1)的患者疗总缓解率及疾病控制率显著高于CSN-38 1.5 h<42.83μg·L~(-1)与CSN-38 49 h<14.27μg·L~(-1)的患者(P<0.05);15例突变型患者中,CSN-38 1.5 h≥48.63μg·L~(-1)与CSN-38 49 h≥16.27μg·L~(-1)的患者3-4级迟发性腹泻,中性粒细胞减少的发生率显著高于CSN-38 1.5 h<48.63 ng·m L-1与CSN-38 49 h<16.27 ng·m L-1的患者(P<0.05),但缓解率及疾病控制率无显著性差异。结论对UGT1A1*28野生型且CSN-38 1.5 h<42.83μg·L~(-1),CSN-38 49 h<14.27μg·L~(-1)患者,可适量增加CPT-11化疗剂量来提高近期疗效。对于UGT1A1*28突变型且CSN-38 1.5 h≥48.63μg·L~(-1)或者CSN-38 49 h≥16.27μg·L~(-1)患者来说可降低化疗剂量,减少3-4级不良反应的发生;更好的实现临床个体化用药。     

UGT1A1基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性分析

目的：研究本院肿瘤患者UGT1A1基因多态性分布,探讨UGT1A1基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性。方法：回顾性分析2016~2018年就诊于本院并接受伊立替康治疗的肿瘤患者UGT1A1基因多态性分布,分析用药后不良反应发生情况,比较不同基因型之间的差异。结果：共计76例肿瘤患者被纳入分析。76例患者均行UGT1A1*28基因检测（突变比率23.68%）,其中有45例患者同时行UGT1A1*6基因检测（突变比率24.44%）。UGT1A1*28基因突变患者发生Ⅲ~Ⅳ度白细胞减少的风险显著高于野生型（OR=10.79,95% CI：1.24~93.86, P=0.016）。伊立替康化疗引起的其他不良反应,包括血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻、肝损伤在本研究中未显示出与UGT1A1基因型的显著相关性（P>0.05）。结论：UGT1A1*28基因多态性与伊立替康引起的严重白细胞减少相关。     

伊立替康不良反应与UGT1A1基因多态性关系的研究

目的:研究应用伊立替康化疗的患者不良反应的发生率及严重程度与UGT1A1基因启动子区多态性的关系。方法:选择56例我院晚期胃肠道肿瘤和小细胞肺癌患者,使用含伊立替康的方案化疗,观察并记录患者化疗中出现的不良反应;外周血中抽提基因组DNA,测定UGT1A1基因多态性,分析基因型与不良反应的关系。结果:42例患者(75.0%)UGT1A1*28为野生型TA6/6;13例患者(23.2%)为杂合突变型TA6/7;1例患者(1.8%)为纯合突变型TA7/7;UGT1A1*6野生型有44例(78.6%),杂合突变型有10例(17.9%),纯合突变型有2例(3.6%)。UGT1A1*28野生型、突变型患者发生Ⅲ度以上白细胞和/或中性粒细胞减少者分别为6、3例(14.3%vs.21.4%,P>0.01),其中纯和突变型患者发生Ⅲ度以上白细胞和/或中性粒细胞减少者为1例(100%);发生Ⅲ度以上腹泻者分别为6、2例(14.3%vs.14.3%,P>0.01),其中纯和突变型患者发生Ⅲ度以上腹泻为1例(100%)。UGT1A1*6野生型、突变型患者发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少者分别为3、8例(6.8%vs.66.6%,P<0.01),发生Ⅲ度以上腹泻者分别为2、7例(4.5%vs.58.3%,P<0.01)。结论:晚期胃肠道肿瘤和小细胞肺癌患者中,UGT1A1基因野生型最为常见,杂合突变型次之,而纯合突变型很少见。TA7/7纯合突变型患者应用伊立替康化疗发生Ⅲ度以上白细胞和/或中性粒细胞减少和腹泻的风险增加,而TA6/7杂合突变型与TA6/6野生型相似,并不增加患者发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少和腹泻的风险。UGT1A1*6突变型应用伊立替康化疗发生Ⅲ度以上中性粒细胞减少和腹泻的风险较野生型明显增加。     

伊立替康所致不良反应与 UGT1A1*28基因多态性的临床研究

目的：检测恶性肿瘤患者UGT1A1*28基因多态性的分布情况,探讨其与伊立替康所致不良反应的关系。方法对63例恶性肿瘤外周血标本采用PCR扩增和基因测序的方法检测 UGT1A1*28的基因型 TA（6）／TA（6）纯合子、TA（6）／TA（7）杂合子、TA（7）／TA（7）纯合子。结果迟发性腹泻的发生上一般临床特征如患者的年龄、性别、ECOG评分、复发转移灶、合并疾病史、剂量强度差异均无统计学意义（P＞0．05）;而在中性粒细胞减少的发生上,剂量强度是危险因素（P＜0．05）,余各项特征差异无统计学意义（P＞0．05）;TA（6）／TA（6）正常野生型48例（76．19％ ）,TA（6）／TA（7）杂合基因型15例（23．81％ ）,TA（7）／TA（7）纯合突变型0例;基因TA（6）／TA（6）野生型与TA（6）／TA（7）杂合型在患者的性别、年龄、ECOG评分、合并疾病、原发灶的部位与复发转移灶临床特征之间差异均无统计学意义（P＞0．05）。结论 UGT1A1*28基因TA（6）／TA（6）野生型最为常见,TA（6）／TA（7）杂合型次之;迟发性腹泻的发生与剂量强度无明显相关性,UGT1A1*28基因多态性是腹泻危险因素,TA（6）／TA（7）型基因患者迟发性腹泻的发生率增加;中性粒细胞减少的发生与剂量强度呈正相关,剂量强度越大的患者可能越易发生中性粒细胞的减少。     

SIRT1 基因多态性与肺癌化疗敏感性的关系

目的探讨S1RTl基因多态性与肺癌对以铂类为基础的化疗敏感性的关系。方法选取338名肺癌患者（其中184名对化疗耐药和154名对化疗敏感）为研究对象,所有患者均接受以铂类（顺铂、卡铂）为基础的化疗。分析其SIRTl的所有单核苷酸多态性,最后筛选出4个tagSNPs进行基因分型。OR和CI用来评估SIRTl基因多态性与肺癌患者化疗效果的相关性。结果在〉60岁的肺癌患者中,rs3758391的基因多态性与铂类化疗疗效显著相关（OR=0．38,P=0．049）。rs3740051、rsl2778366的遗传多态性与铂类化疗疗效之间无显著相关性。结论SIRTlrs3758391基因多态性可以显著影响肺癌患者铂类化疗的敏感性,SIRTl可能作为肺癌铂类化疗疗效评估的标志物。     

伊立替康联合顺铂治疗复发卵巢癌40例的临床疗效

目的:观察伊立替康联合顺铂治疗复发卵巢癌的效果。方法:将82例复发卵巢癌病人分成2组,试验组(40例)和对照组(42例),试验组每个疗程给予伊立替康200mg,在化学治疗(化疗)的d1,8静脉滴注(静滴);顺铂100mg,d1～5静滴;对照组氟尿嘧啶1500mg和顺铂100mg,按常规剂量给予。观察2组卵巢癌上皮抗原(CA125)值、病灶缩小情况、生存率、不同病理类型对其敏感度以及不良反应的差异。结果:试验组CA125下降率22%,病灶缩小率28%,1年生存率70%,对照组分别为10%,7%,33%,差异有显著意义(P<0.05)。透明细胞癌较浆液性癌对伊立替康更敏感。试验组的不良反应主要是腹泻、呕吐、中性粒细胞减少和肠梗阻。结论:伊立替康联合顺铂可成为一种有效的、优于对照组的治疗复发卵巢癌的药物。     

浙江台州地区使用伊立替康人群UGT1A1基因多态性相关性研究

目的 研究浙江台州地区使用伊立替康（CPT-11）人群UGT1A1基因多态性和不良反应的相关性。方法 以使用含CPT-11化疗的132例台州地区汉族肿瘤患者为研究对象,取其外周血提取基因组DNA,进行UGT1A1基因多态性检测。结果 132例以CPT-11为基础化疗方案的台州地区肿瘤患者中UGT1A1*28 TA（6/6）野生型93例（70.45%）,TA（6/7）杂合突变型共36例（27.27%）,TA（7/7）纯合突变型仅3例（2.27%）;UGT1A1*6 G/G野生型共97例（73.48%）,G/A杂合突变型共35例（26.52%）,未找到A/A纯合突变型。UGT1A1*28非野生型（6/7+7/7）患者发生腹泻的概率显著高于野生型患者（P=0.040）。而粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少与UGT1A1*28基因多态性无显著性差异。迟发性腹泻、粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少水平与UGT1A1*6基因多态性无显著性差异。结论 浙江台州地区UGT1A1基因突变频率较高,TA（6/6）野生型人群相比TA（6/7）和TA（7/7）,CPT-11使用后的腹泻风险增加。建议浙江台州地区肿瘤患者使用CPT-11化疗前进行UGT1A1基因多态性检测,以预测患者对CPT-11的耐受性,保证化疗的顺利进行。     

髓过氧化物酶基因G-463A多态性与脑梗死易感性的研究

目的 探讨髓过氧化物酶(MPO)基因G-463A位点多态性与颈动脉斑块患者易发脑梗死的相关性.方法 用二维超声测量97例颈动脉斑块患者和68名健康者内-中膜厚度(IMT)及颈动脉斑块指数(PI),限制性片段长度多态性-聚合酶链反应(RFLP-PCR)技术检测MPO基因G-463A多态性.结果 MPO-463位点G/A多态性有3种基因型(GG,GA,AA),2组间基因型分布和等位基因频率分布差异有统计学意义(P＜0.05).具有GG基因型者发生脑梗死的危险性较具有AA基因型者显著增高[x2=6.925,P=0.008,相对危险度(OR)=4.030,95％可信区间(CI):1.465～11.236];杂合子GA发生脑梗死的危险性较纯合子AA仍有升高趋势(x2=3.43,P=0.006,OR=2.748,95％CI:0.952～7.800);将GA和GG基因型合并计算,发现携带至少1个等位基因G者其患脑梗死的风险仍显著增高(x2=6.20,P=0.013,OR=3.488,95％CI:1.302～9.468).结论 MPO基因G-463A位点多态性与颈动脉斑块程度关系明显.MPO基因G-463A位点多态性与颈动脉斑块患者易发脑梗死的关系明显.     

ERCC1 BRCA1 TYMS 的 mRNA 表达水平和 UGT1A1多态性检测在结直肠癌患者个体化化疗中的临床意义

目的 探讨结直肠癌肿瘤组织的切除修复交叉互补基因1（ERCC1）、乳腺癌易感基因1（BRCA1）和胸苷酸合成酶基因（TYMS）的信使RNA（mRNA）表达水平及尿苷葡萄糖醛酸转移酶基因（UGT1A1）多态性检测在结直肠癌患者个体化化疗中的临床意义。方法 选取2010年10月至2011年10月收治的进展期结直肠癌患者230例,分为个体化化疗组（41例）和常规化疗组（189例）,分别进行个体化化疗和常规化疗。个体化化疗组通过检测患者 ERCC1、BRCA1和TYMS基因中的mRNA表达水平以及UGT1A1基因多态性,指导患者选用敏感且毒性反应小的化疗药物,比较两组患者化疗后的无进展生存期（PFS）、无病生存率（DFS）和毒性反应发生率。结果 个体化化疗组患者中位 PFS 为（26.00±1.60）个月,常规化疗组患者中位PFS为（25.00±0.27）个月,两组比较,差异有统计学意义（P〈0.01）。两组患者化疗后1、2年DFS比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）。个体化化疗组患者血液毒性、腹泻、肝功能损害和血尿素氮升高发生率较常规化疗组低,差异均有统计学意义（P〈0.05）;而神经毒性、心脏毒性和血肌酐升高发生率与常规化疗组比较,差异均无统计学意义（P〉0.05）。结论 以上基因检测使进展期结直肠癌患者在临床个体化化疗中获益,PFS延长,部分毒性反应发生率降低。     

预激方案治疗老年人急性髓性白血病的临床研究

目的探讨预激方案（CAG方案）对老年急性髓系白血病的疗效和不良反应。方法应用CAG方案（CAG）组治疗老年急性髓系白血病患者32例,标准化疗方案（DA方案,DA组）治疗25例,比较两种方案的疗效和不良反应。结果CAG组与DA组完全缓解率、有效率差异均无统计学意义（均P〉0．05）;与DA组相比,CAG组骨髓恢复时间缩短、化疗相关死亡率低（t=3．03,x^2=4．05,P〈0．05）。结论对于老年急性髓系白血病,CAG方案疗效肯定、安全.     

不同方案治疗卵巢上皮性癌的疗效比较

目的 探讨不同方案治疗卵巢上皮性癌的临床疗效.方法 选择卵巢上皮性癌患者共265例,分为A、B两组,就其手术方式、化疗方案及疗效进行比较.两组手术方式基本相同,A组采用PAC化疗方案,B组采用TC方案.结果 两组肿瘤残留病灶直径〉2 cm者分别占29.2%、14.2%,临床缓解率、部分缓解牢差异无统计学意义,有效率分别为51.7%、81.4%（P〈0.05）.A组的1、2、3、4、5年生存率分别为90.2%、86.9%、62.7%、45.8%、32.7%,中位生存期和无复发生存期分别为37.9个月和17.4个月;B组的1、2、3、4、5年生存率分别为94.3%、91.1%、68.7%、56.4%、44.2%,中位生存期、无复发生存期分别为50.5个月和32.2个月;两组5年生存率、中位生存期、无复发生存期间差异有统计学意义（P〈0.01或〈0.05）.结论 手术残留病灶的大小及化疗方案影响卵巢上皮性癌的疗效,TC化疗方案优越于PAC化疗方案.     

GULP1基因多态性与精神分裂症及其认知功能的相关性研究

目的探讨GULPl基因多态性与精神分裂症及认知功能的关系。方法采用聚合酶链反应限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）的方法检测86例精神分裂症患者（观察组）和72名健康人（对照组）的GULPI基因SNPrs2004888多态性;采用韦氏记忆量表（WMS）和威斯康辛卡片分类测验（WCST）评估两组记忆功能和执行功能,并用PANSS量表评定患者的临床症状。观察两组GULPl基因多态性及认知功能的差异。结果两组GULPl基因SNPrs2004888多态性的基因型和等位基因频率差异有统计学意义（x2=35．71、32．21,均P〈0．05）;观察组各基因型组问韦氏记忆量表的理解记忆评分差异有统计学意义（P〈0．05）;G／G与T／T基因型患者比较,错误数、持续错误数和分类个数差异有统计学意义（P〈0．05）。结论GULPl基因SNPrs2004888多态性频度增高与精神分裂症有一定的关联,且与患者的认知功能相关。     

术前新辅助化疗对宫颈癌患者的疗效观察

目的 探讨宫颈癌患者术前行新辅助化疗的价值. 方法 宫颈癌患者118例,手术前给予2个疗程联合化疗（即新辅助化疗,A组）;另选择手术前未接受化疗的102例宫颈癌患者作对照（B组）,比较两组患者生存率及并发症的发生情况. 结果 A组5年生存率（80.5%）高于B组（67.6%）（P＜0.01）.不同病理类型及有无放化疗患者5年生存率,A组均高于B组（均P＜0.05）.两组5年复发转移率差异有统计学意义（P＜0.05）. 结论 新辅助化疗对适宜手术切除的宫颈癌患者是有益的,能提高近期控制率、手术切除率及远期生存率,减少复发与转移,值得临床推广应用.     

新辅助化疗联合放疗在局部晚期宫颈癌治疗中的作用

目的探讨新辅助化疗（NACT）方案（紫杉醇加顺铂）联合放疗对局部晚期宫颈癌的近期疗效及安全性。方法80例局部复发的晚期宫颈癌患者在知情同意情况下,按患者意愿分为术前行新辅助化疗联合放疗（40例,观察组）和直接手术治疗（40例,对照组）两种治疗方法,分析近期疗效以及两组并发症发生情况。结果观察组总有效率80．0％,对照组总有效率50．0％,两组间差异有统计学意义（X^2=3．47,P〈0．05）;观察组盆腔淋巴结转移率5．0％,对照组为22．5％,两组间差异有统计学意义（X^2=4．78,P〈0．05）;两组不良反应及并发症发生情况差异均无统计学意义（均P〉0．05）。讨论新辅助化疗联合放疗可提高局部晚期宫颈癌的治疗效果,且不良反应少,值得临床推广应用。     

初诊时伴嗜酸粒细胞增多的外周 T细胞淋巴瘤 15例

目的探讨伴嗜酸粒细胞( EOS)增多的外周 T细胞淋巴瘤( PTCL)的发病机制、临床特点及治疗措施。方法分析安徽医科大学附属巢湖医院 2018年 7月收治的 1例及国内外近 5年文献报道确诊的 14例伴 EOS增多的 PTCL病人的临床资料,探讨该病的发病机制、临床特点及治疗和预后。结果 15例病人中高龄者多见, Ann Arbor分期晚,结外有多处组织侵犯,大多数国际预后指数( IPI)评分位于中高危组。除 1例失访外,化疗组( n=12)总生存时间［ 10.00(6.50,32.13)个月］与对症治疗组(n=2)总生存时间(分别为 11.00个月, 14.00个月)相比,差异无统计学意义( P>0.05);一线方案化疗组( n=10)总生存时间［10.00(7.50,26.37)个月］与二线方案化疗组( n=2)总生存时间(分别为 2.50个月, 50.00个月)相比,差异无统计学意义( P>     

DPD and UGT1A1 deficiency in colorectal cancer patients receiving triplet chemotherapy with fluoropyrimidines,oxaliplatin and irinotecan

Aims

Triplet chemotherapy with fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan is a standard therapy for metastatic colorectal cancer (CRC). Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in DPYD and UGT1A1 influence fluoropyrimdines and irinotecan adverse events (AEs). Low frequency DPYD variants (c.1905 + 1G > A, c.1679 T > G, c.2846A > T) are validated but more frequent ones (c.496A > G, c.1129-5923C > G and c.1896 T > C) are not. rs895819 T > C polymorphism in hsa-mir-27a is associated with reduced DPD activity. In this study, we evaluated the clinical usefulness of a pharmacogenetic panel for patients receiving triplet combinations.

Methods

Germline DNA was available from 64 CRC patients enrolled between 2008 and 2013 in two phase II trials of capecitabine, oxaliplatin and irinotecan plus bevacizumab or cetuximab. SNPs were determined by Real-Time PCR. We evaluated the functional variants in DPYD (rare: c.1905 + 1G > A, c.1679 T > G, c.2846A > T; most common: c.496A > G, c.1129-5923C > G, c.1896 T > C), hsa-mir-27a (rs895819) and UGT1A1 (*28) genes to assess their association with grade 3–4 AEs.

Results

None of the patients carried rare DPYD variants. We found DPYD c.496A > G, c.1129-5923C > G, c.1896 T > C in heterozygosity in 19%, 5% and 8%, respectively, homozygous rs895819 in hsa-mir-27a in 9% and homozygous UGT1A1*28 in 8%. Grade 3–4 AEs were observed in 36% patients and were associated with DPYD c.496A > G (odds ratio (OR) 4.93, 95% CI 1.29, 18.87; P = 0.021) and homozygous rs895819 in hsa-mir-27a (OR 11.11, 95% CI 1.21, 102.09; P = 0.020). Carriers of DPYD c.1896 T > C and homozygous UGT1A1*28 showed an OR of 8.42 (95% CI 0.88, 80.56; P = 0.052). Multivariate analysis confirmed an independent value for DPYD c.496A > G and c.1896 T > C.

Conclusions

Concomitant assessment of DPYD variants and the UGT1A1*28 allele is a promising strategy needing further validation for dose personalization.