小胶质细胞在阿尔茨海默病中的研究进展

小胶质细胞是脑和脊髓中的巨噬细胞,通过产生和分泌炎症因子成为中枢神经系统的一道免疫防线。激活的小胶质细胞可清除受损的神经元、大分子聚集体以及感染性物质等,同时,小胶质细胞过度激活也会导致炎症损伤而引起细胞死亡。最近的大量研究提示,小胶质细胞参与阿尔茨海默病(AD)的发生和发展。本文主要综述小胶质细胞的特性、表面受体、相关炎症因子及其与AD样特异性病理改变等方面的研究进展,以及可用于AD研究的小胶质细胞的种类和特征。     

小胶质细胞膜受体在阿尔茨海默病中的作用

β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积、神经纤维缠结和神经炎症反应是阿尔茨海默病(AD)发病的重要病理特征,小胶质细胞膜受体是介导神经炎症反应、促进Aβ清除和信号传导的关键结构。与AD相关的小胶质细胞膜受体包括髓细胞触发受体2、Toll样受体、补体系统和清道夫受体等。     

β淀粉样蛋白对小胶质细胞促分裂原活化蛋白激酶激酶2和肿瘤坏死因子-α mRNA水平影响

目的:探讨β淀粉样蛋白谤导的炎症反应在阿尔茨海默病发病机制中的作用.方法:采用不同浓度(0.62.5,125.0,250.0nmol/L)的β淀粉样蛋白1-42孵育原代培养的新生大鼠海马小胶质细胞2 h,建立β淀粉样蛋白诱导损伤的神经细胞模型,半定量RT-PCR反应方法观察体外条件下β淀粉样蛋白1-42对小胶质细胞中促分裂原活化蛋白激酶激酶2和肿瘤坏死因子-α mRNA水平的影响.结果:随着β淀粉样蛋白1-42浓度增加,促分裂原活化蛋白激酶激酶2和肿瘤坏死因子-α mRNA水平升高,与β淀粉样蛋白1-42浓度呈正相关.结论:β淀粉样蛋白谤导的炎症反应在阿尔茨海默病的发病机制中具有重要作用.     

SOCS1调控小胶质细胞活化水平的最新研究进展

小胶质细胞过度活化可加剧中枢神经系统(CNS)炎症反应,引起中枢神经功能损害,小胶质细胞活化参与了脑中风、神经退行性疾病和脑外伤的发生与发展。因此,抑制小胶质细胞过度活化是防治多种CNS疾病的重要手段。细胞因子抑制信号蛋白1(SOCS1)是表达于小胶质细胞上的一种蛋白,大量研究表明,SOCS1蛋白表达变化可调控小胶质细胞活化水平,抑制小胶质细胞过度活化、降低CNS炎症因子浓度和炎症反应程度。白藜芦醇和姜黄素等生物活性药物还可通过增加小胶质细胞SOCS1表达,显著降低β淀粉样蛋白(Aβ)对小胶质细胞的活化水平并降低促炎症因子释放量,因此,SOCS1可能作为新的干预靶点,用于防治阿尔兹海默症等慢性CNS退行性疾病。     

阿尔茨海默病的神经炎症机制及其免疫干预

目的:阿尔茨海默病是以认知功能进行性减退为主要临床特征的疾病。星形胶质细胞和小胶质细胞在阿尔茨海默病淀粉样β蛋白沉积过程中起重要作用。胶质细胞释放的多种炎性介质导致神经元的损伤,最终导致神经元的丢失。已有不少研究提出,抗淀粉样β蛋白抗体介导的免疫反应可以减少外周及中枢的淀粉样β蛋白沉积。资料来源:应用计算机检索Medline数据库1995-01/2005-01的阿尔茨海默病的相关文章,检索词为“Alzheimersdisease,neuropathologymechanism,immunotherapy”分别组合进行检索,限定文章语言种类为English。同时计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库的阿尔茨海默病的相关文章,检索词“阿尔茨海默病,免疫疗法,淀粉样β蛋白”,限定文章语言种类为中文。资料选择:对资料进行初审,选取试验包括上述干预组和对照组的文献,然后筛除非随机试验的研究,对剩余的文献开始查找全文。纳入标准:①随机对照试验。②试验包含对照组和治疗组。排除标准:①综述文献。②重复研究。资料提炼:共收集到20篇关于神经炎症对阿尔茨海默病发生发展得到影响的随机和未随机试验,15个试验符合纳入标准,排除5篇。资料综合:15个试验干预措施分别选用了给予主动或被动免疫以及抗炎药物的方法,观测指标主要包括动物的学习记忆行为的改变及观测胶质细胞的活化。对疫苗对阿尔茨海默病的影响进行了对照研究及相关性分析。结论:从细胞和分子水平上阐明了阿尔茨海默病的发病机制。抗淀粉样蛋白疫苗能诱导机体对淀粉样蛋白的特异性免疫应答,从而减少运动模型中淀粉样蛋白,由此学说提出的免疫给治疗阿尔茨海默病治疗以新的启示。     

IL-4对脂多糖激活的小鼠小胶质细胞炎症相关因子表达的影响

目的探讨白细胞介素4（IL-4）对脂多糖（LPS）诱导激活的小鼠小胶质细胞分泌的肿瘤坏死因子仪（TNF-α）、白细胞介素1β（IL—1β）、白细胞介素6（IL-6）和基质金属蛋白酶（MMP9）表达的影响。方法用IL-4处理经LPS激活的小鼠小胶质细胞24h以酶联免疫吸附法检测细胞培养上清中TNF-α、IL-1β、IL-6和MMP9的浓度,同时通过RT—PCR技术检测小胶质细胞各种细胞因子mRNA水平的表达。结果LPS能够激活小胶质细胞,使TNF-α、IL—1β、IL-6和MMP9的表达量与对照组相比明显升高;IL-4能够降低LPS激活的小胶质细胞分泌TNF—α、IL-1β、IL-6和MMP9及其mRNA表达的水平。结论小鼠实验结果提示：IL-4可能通过抑制活化的小胶质细胞炎症相关因子的产生而发挥神经保护作用。     

阿尔茨海默病的神经炎症机制及其免疫干预

目的：阿尔茨海默病是以认知功能进行性减退为主要临床特征的疾病。星形胶质细胞和小胶质细胞在阿尔茨海默病淀粉样β蛋白沉积过程中起重要作用。胶质细胞释放的多种炎性介质导致神经元的损伤，最终导致神经元的丢失。已有不少研究提出，抗淀粉样B蛋白抗体介导的免疫反应可以减少外周及中枢的淀粉样β蛋白沉积。资料来源：应用计算机检索Medline数据库1995-01／2005-01的阿尔茨海默病的相关文章，检索词为“Alzheimer＇s disease，neuropathology mechanism，immunotherapy”分别组合进行检索，限定文章语言种类为English。同时计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据库的阿尔茨海默病的相关文章，检索词“阿尔茨海默病，免疫疗法，淀粉样β蛋白”，限定文章语言种类为中文。资料选择：对资料进行初审，选取试验包括上述干预组和对照组的文献，然后筛除非随机试验的研究，对剩余的文献开始查找全文。纳入标准：①随机对照试验。②试验包含对照组和治疗组。排除标准：①综述文献。②重复研究。资料提炼：共收集到20篇关于神经炎症对阿尔茨海默病发生发展得到影响的随机和未随机试验，15个试验符合纳入标准，排除5篇。资料综合：15个试验干预措施分别选用了给予主动或被动免疫以及抗炎药物的方法，观测指标主要包括动物的学习记忆行为的改变及观测胶质细胞的活化。对疫苗对阿尔茨海默病的影响进行了对照研究及相关性分析。结论：从细胞和分子水平上阐明了阿尔茨海默病的发病机制。抗淀粉样蛋白疫苗能诱导机体对淀粉样蛋白的特异性免疫应答，从而减少运动模型中淀粉样蛋白，由此学说提出的免疫给治疗阿尔茨海默病治疗以新的启示。     

肌萎缩侧索硬化蛋白激活小胶质细胞NLRP3炎性体

小胶质细胞NLRP3炎症小体激活正在成为神经退行性变期间神经炎症的关键因素。β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白等致病蛋白的聚集体可触发小胶质细胞NLRP3激活,并导致半胱氨酸天冬氨酸酶激活和白介素-1β分泌。半胱氨酸天冬氨酸酶和白介素-1β均促进肌萎缩侧索硬化(ALS)小鼠SOD1G93A模型的疾病进展,这提示小胶质细胞NLRP3在该进程中起作用。然而,先前的研究表明SOD1G93A模型小鼠的小胶质细胞并不表达NLRP3,并且SOD1G93A蛋白在小胶质细胞中产生白介素-1β不依赖于NLRP3。本研究展示了使用Nlrp3-GFP基因敲入小鼠,在SOD1G93A小鼠中小胶质细胞表达NLRP3。结果表明,聚集和可溶性SOD1G93A均以剂量和时间依赖性方式激活小鼠原代小胶质细胞中的炎性体,导致半胱氨酸天冬氨酸酶和白介素-1β裂解、ASC斑点形成和白介素-1β分泌。重要的是,SOD1G93A不能诱导缺乏Nlrp3的小胶质细胞或用特异性NLRP3抑制剂MCC950预处理的小胶质细胞分泌白介素-1β,这证实NLRP3是介导SOD1诱导的小胶质细胞白介素-1β分泌的关键炎性体复合物。在TDP-43Q331K ALS小鼠模型中也观察到小胶质细胞NLRP3上调,并且TDP-43野生型和突变蛋白也能以NLRP3依赖性方式激活小胶质细胞炎症小体。从机制上,本研究确定活性氧簇和ATP的产生是SOD1G93A介导的NLRP3激活所需的关键事件。总之,本研究的数据表明ALS小胶质细胞表达NLRP3,病理性ALS蛋白激活了小胶质细胞NLRP3炎性体。因此,抑制NLRP3可能是阻止小胶质细胞神经炎症和ALS疾病进展的潜在治疗方法。     

炎症反应在脑梗死中的研究进展

脑梗死后，多种机制参与神经损伤，其中炎症反应是梗死后损伤的重要环节，梗死早期、亚急性期、修复期均存有这一重要的病理过程。小胶质细胞和星形胶质细胞在梗死急性期被激活，产生炎症因子白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α，炎症因子作用于其他炎症细胞如内皮细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等，产生更多的炎症因子，通过TLR4/核因子-κB、PI3K/Akt等炎症通路，诱导凋亡、加重钙超载、促毒性氨基酸释放、促自由基产生，炎症瀑布造成亚急性期不可逆的神经损害。随着巨噬细胞的激活、小胶质细胞形态功能转变，由产生释放促炎症因子状态转变为促吞噬、促神经保护作用的状态。同时一些促炎症因子如TNF-α、IL-6体现其多效性转为神经保护作用，同时转化生长因子-β1、胰岛素样生长因子-1等促神经细胞增殖修复的因子增多，促进修复。在脑梗死后不同阶段参与的炎症细胞或细胞状态、细胞因子水平及信号通路不同，引起的炎症效应也不相同。本文就脑梗死发生后不同阶段炎症反应的研究现状进行综述。     

慢性应激中糖皮质激素及其受体在阿尔茨海默病中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的高患病率给家庭和社会带来沉重的负担。最近很多动物研究表明慢性应激导致的糖皮质激素(glucocorticoid,GC)水平增加及其受体功能异常参与AD的病理进程,其涉及的机制包括增加Aβ沉积与tau蛋白过度磷酸化、损害突触可塑性、与小胶质细胞共同介导慢性炎症等。给予糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor,GR)拮抗剂能够改善AD动物模型的认知表现。本文综述了GC及GR在AD病理中的可能作用机制,并为AD的研究和治疗提供新的思路与方法。     

运动减轻孤独症神经炎症的可视化分析

目的 探索近10年来孤独症谱系障碍(ASD)-小胶质细胞研究领域的热点及未来发展趋势,对ASD的神经炎症以及运动减轻ASD症状的免疫调控机制及可能的通路进行综述。方法 从Web of Science核心数据库中检索2012年1月至2021年12月ASD-小胶质细胞相关研究。采用CiteSpace 5.8.R3软件对纳入文献的年度发文量、高频关键词及关键词聚类等进行可视化分析。结果与结论 共纳入783篇文献,发文量总体呈上升趋势。神经炎症是ASD发病机制相关研究的热点,其中小胶质细胞的异常激活、炎性细胞因子水平的改变是ASD发生、发展的重要因素。运动是改善ASD的重要干预方法,可能通过减轻神经炎症或调控小胶质细胞介导的炎症通路实现。     

AGEs对视网膜小胶质细胞和T淋巴细胞免疫调控因子表达的影响

【目的】研究糖基化终末产物（AGEs）对视网膜小胶质细胞和T淋巴细胞中的免疫调控因子的作用及对糖尿病视网膜病变的免疫机制。【方法】测定在不同浓度AGEs培养基中体外培养的视网膜小胶质细胞和T淋巴细胞产生的免疫调控因子的mRNA水平。【结果】视网膜小胶质细胞中白介素－1β（IL-1β）,Ⅱ型主要组织相容性抗原复合物（MHCⅡ）,细胞间黏附分子－1（ICAM－1）,抗原递呈细胞共刺激分子CD80,CD86的mRNA表达量显著上升（P〈0．05）,与AGEs的浓度呈正相关。淋巴细胞中的干扰素γ（IFN－γ）,IL－8,单核细胞趋化蛋白－1（MCP-1）的表达量显著上升（P〈0．05）,与AGEs的浓度呈正相关。在100μg／mL浓度的AGEs培养条件下,与小胶质细胞共培养的T淋巴细胞中的IFN－γ,CD69,MCP－1表达量,相对T细胞在100μg／mL AGEs浓度下将单独培养的水平的上升更为显著。【结论】在AGEs模拟的糖尿病环境中,小胶质细胞的免疫活性显著提高,继而激活T淋巴细胞,成为糖尿病视网膜病原发病机制之一。     

共轭亚油酸通过PPARγ通路调控小胶质细胞的 炎症表型

目的：探究共轭亚油酸（CLA）对脂多糖（LPS）刺激的小胶质细胞炎症表型转化的作用及机制。方法： ①体外构建LPS刺激的小胶质细胞炎症模型,给予CLA处理24 h。②PPARγ抑制剂GW9662处理小胶质细 胞炎症模型,同时给予CLA处理。采用实时荧光定量PCR,免疫荧光的方法探究小胶质细胞的炎症表型转 化。结果：①与对照组相比,LPS刺激小胶质细胞后,促炎分子IL-6、iNOS、IL-1β和TNF-α转录水平较对照 组显著上调（均 P＜0.05）;小胶质细胞内促炎标志物 CD16/32 蛋白水平明显升高（P＜0.05）,抗炎标志物 CD206水平明显降低（P＜0.05）。②与单纯LPS刺激相比,给予CLA处理后,小胶质细胞促炎基因被下调 （均P＜0.05）,而抗炎基因上调（均P＜0.05）。③给与PPARγ抑制剂处理后,与CLA处理组相比,小胶质细胞 的促炎基因表达明显上调（均 P＜0.05）,抗炎基因表达明显下调（均 P＜0.05）。结论：CLA 可能通过激活 PPARγ通路调控小胶质细胞由促炎表型向抗炎表型转化。     

星形胶质细胞参与神经病理痛机制的研究进展

对于神经损伤所致的神经病理痛处理一直是临床上面临的巨大挑战,这主要归咎于我们对此类疼痛的起源及维持过程的分子机制了解甚微。近年来逐渐认识到,中枢神经系统中的胶质细胞(如星形胶质细胞和小胶质细胞)在神经病理痛的发展及维持上扮演着重要的角色。值得注意的是,星形胶质细胞与突触保持着紧密的联系,并且在神经损伤后的反应要比小胶质细胞更加持久,因此它与神经病理痛的关系更加密切。本文主要就星形胶质细胞的起源、分类、一般功能,疼痛中星形胶质细胞的激活方式,以及其参与神经病理痛调节的最新机制研究等进行综述。     

阿尔茨海默病脑内小胶质细胞的极化状态及电针的影响研究进展

脑内免疫细胞小胶质细胞有两种极化状态M1和M2。M2状态可吞噬β-淀粉样蛋白、防止Tau蛋白过度磷酸化,还可清除部分病理产物。针刺发挥作用的机制可能与转变小胶质细胞的极化状态有关。     

脑缺血炎症反应的分子成像研究进展

中枢神经系统疾病常同时伴炎症反应,小胶质细胞激活是脑缺血后炎症反应的标志事件,其过度活化导致的神经毒性作用备受关注。以活化小胶质细胞作为生物标记实现炎症反应可视化,对诊断疾病、监测病情和个体化治疗有重要意义。本文就小胶质细胞相关的分子影像技术在脑缺血后炎症成像中的研究进展进行综述。     

细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5过度表达对神经细丝磷酸化的影响

背景：阿尔茨海默病的主要神经病理学特征之一是由过度磷酸化的细胞骨架蛋白（如6，神经细丝）组成的神经原纤维缠结，细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5可催化6蛋白的磷酸化，但神经细丝是否可被细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5磷酸化及其在阿尔茨海默病发病中的作用却知之甚少。目的：在细胞水平观察细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5过度表达对神经细丝磷酸化的影响。设计：随机对照实验。单位：华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系。材料：实验于2001—02／10在华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系实验室完成。观察对象为培养的鼠成神经瘤细胞株（N2a）细胞。方法：培养N2a细胞，分为2组，一组为转染组，一组为未转染组。转染组用脂质体转染技术将细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶．5基因转入N2a细胞株中，并建立稳定表达细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5的N2a／cdk-5细胞株，免疫沉淀法及酶活性测定检测细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5活性，免疫荧光和免疫印迹技术检测它的表达和神经细丝的磷酸化状态。主要观察指标：两组细胞内神经细丝磷酸化的程度。结果：在N2a细胞株转染组中，细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5表达增加，并使抗体SMI31显色增强，SMI32显色减弱，提示神经细丝被过度磷酸化。与此同时，细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5酶活性较未转染组提高3．5倍。结论：提示细胞水平的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5过度表达会导致细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶-5过度激活和神经细丝过度磷酸化，而过度磷酸化的神经细丝可能参与了阿尔茨海默病的病理过程。     

小胶质细胞介导帕金森病模型小鼠的炎症损伤术

背景：研究表明帕金森病的黑质纹状体存在小胶质细胞的激活,但其释放炎症因子在帕金森病发病过程中的作用尚不明确。目的：观察小胶质细胞激活所释放的两种炎症因子整合素a及肿瘤坏死因子a在小鼠黑质部位的蛋白表达及酪氨酸羟化酶的礞白表达。方法：将C57BL／6小鼠经腹腔注射百草枯（10mg／kg）,设为巾f{金森病模型组,并设置对照组,观察两组小鼠行为活动。用高效液相法测定小鼠黑质纹状体多巴胺的含量。采用免疫组织化学法检测黑质部位酪氰酸羟化酶、整合索a及肿瘤坏死因子a蛋白表达。结果与结论：百草枯可造成帕金森病模型组小鼠运动减少,并伴有运动迟缓、震颤、探嗅、峰毛及尾巴硬类似于帕金森病样的行为表现,并且脑内黑质纹状体多巴胺含量降低（P〈0．05）,酪氨酸羟化酶蛋白表达降低（P〈0．05）,整合索a和肿瘤坏死因子a蛋白表达增N（P〈O．05）,肿瘤坏死因子a在模型组小鼠黑质纹状体有阳性表达,且主要分布在小胶质细胞上。结果表明小胶质细胞介导的炎症损伤参与了帕金森多巴胺能神经元的损害过程。     

神经生长因子增强小胶质细胞的神经保护作用

小胶质细胞是脑组织内的防御细胞,但在病理和生理条件下,调控小胶质细胞活化的因子并不十分清楚。本研究发现,神经生长因子(NGF)可以增强小胶质细胞的神经保护和抗炎功能。在体内和体外研究中都发现,小胶质细胞表达NGF受体。原代培养小胶质细胞,给予NGF处理,转录本分析结果显示,NGF对小胶质细胞的运动、吞噬和降解吞噬物的能力均产生影响。对功能的研究显示,NGF可增加小胶质细胞的膜运动能力和胞饮作用;在体研究显示,NGF可激活小胶质细胞释放向外整流电流,调节周围谷氨酸能神经元的神经传递。既往研究提示,小胶质细胞有清除脑内Aβ肽的功能,本研究观察了NGF对小胶质细胞吞噬能力的影响。结果显示,NGF可促进小胶质细胞通过Trk A途径清除Aβ,并加速其降解。此外,NGF还可减轻由Aβ导致的炎症激活。特异性激活小胶质细胞还可以减轻由Aβ导致的神经元树突损伤和长时程增强抑制。在对离体脑片的研究中,我们也发现NGF可以促进小胶质细胞吞噬Aβ。综上所述,本研究证实NGF可以促进小胶质细胞活化,活化的小胶质细胞通过抗炎作用减轻Aβ聚集,发挥神经保护作用。     

小胶质细胞再激活可缓解脑损伤后炎症反应并促进脑功能恢复

中枢神经系统疾病或损伤后,小胶质细胞介导的慢性神经炎症反应会损伤局部脑组织,加重病情,不利于神经功能的恢复。小胶质细胞的激活通过集落刺激因子1受体(CSF1R)信号通路,CSF1R抑制剂可阻断小胶质细胞的激活。抑制慢性神经炎症反应是治疗中枢神经系统疾病的有效方法,但长时间抑制小胶质细胞在临床实践中无法实现。值得注意的是,去掉CSF1R抑制剂可刺激中枢神经系统内新的小胶质细胞的彻底重激活。本课题组建立小鼠广泛性神经元丢失模型,在该模型中探讨急性小胶质细胞的消除及再激活的作用。神经元的丢失导致了较长时间的神经炎性反应,表现为小胶质细胞肿胀,并表达CD68和CD45;同时,细胞因子、趋化因子、补体及其他炎症信号的表达增加。小胶质细胞的再激活可以缓解上述炎症反应,还可以促进小鼠神经功能的恢复,即使该小鼠的海马神经元丢失80%,其在水迷宫测试中的得分与正常小鼠的得分相差无几。对突触的分析结果显示,小胶质细胞的再激活可增加PSD95和突触泡蛋白点状突触体的表达,提示小胶质细胞有助于重塑和调节突触的形态和功能。综上所述,本研究结果显示,小胶质细胞的短时间消除及再激活可能是一种新颖有效的方法用于减少神经炎性反应并促进脑功能恢复。