Toll样受体4与肾缺血再灌注损伤关系研究进展

Toll样受体4（Toll-like receptor4,TLR4）是一种介导免疫反应的病原分子识别受体,通过MyD88（myeloid differentiation factor 88）依赖途径和MyD88非依赖途径两条主要信号转导通路介导的炎症级联反应引起肾脏缺血再灌注（renal ischemia reperfusion injury,RIRI）.通过阻断信号转导通路上的相关因子,可以抑制炎症级联反应的发生发展,减少炎症因子的产生,从而为临床治疗肾缺血再灌注损伤提供新思路.     

TLR4、TBK/IRF3信号通路介导肾小管上皮细胞与单核细胞相互作用

目的:探讨单核细胞与肾小管上皮细胞相互作用的分子机制。方法:体外建立单核细胞(U937)与肾小管上皮细胞(HK-2)共培养系统,观察HK-2细胞对U937细胞Toll样受体4(toll-like receptors 4,TLR4)及TANK结合蛋白激酶(TBK)/干扰素调节因子3(IRF3)信号通路的影响;观察阻断TBK/IRF3信号通路对单核细胞分化的影响。结果:HK-2细胞促进U937细胞TLR4及TBK/IRF3信号通路蛋白及mRNA的表达(P0.05);阻断TBK/IRF3信号通路抑制HK-2细胞诱导U937细胞发生M1型转化(P0.05)。结论:TLR4分子介导HK-2细胞与U937细胞相互作用,激活TBK/IRF3信号通路,导致U937细胞发生M1型转化,进一步诱导炎症因子产生,促进肾脏纤维化。     

TLR4/MyD88信号通路在膝骨关节炎滑膜炎中的作用

Toll样受体4是重要的固有免疫模式识别受体,通过识别损伤相关分子模式及病原相关分子模式,启动髓样分化因子 88依赖途径后激活NF-κB信号通路,引发炎性介质及细胞因子的分泌,触发固有免疫应答,在膝骨关节炎滑膜炎的发生中发挥作用。研究TLR4/MyD88信号通路在膝骨关节炎滑膜炎中的作用,以期更深入的阐明膝骨关节炎滑膜炎发病机制,为膝骨关节炎滑膜炎的诊疗提供理论依据和参考。     

Toll样受体与肾脏疾病研究进展

Toll样受体（TLR）是新近发现的天然免疫受体,它们可以通过广泛地特异性地识别病原微生物,偶联信号转导途径,并激活天然免疫细胞,最终导致一系列的免疫炎症反应。TLR不仅能激活天然免疫,而且也为激活获得性免疫提供共刺激信号。TLR在天然免疫与获得性免疫中起重要作用,是两者之间的桥梁。TLR不仅在单核细胞、巨噬细胞、树突细胞等免疫细胞有表达,在肾脏细胞也有表达,它们可能参与了许多肾脏疾病的发生,包括问质性肾炎,免疫复合物性肾炎,肾缺血再灌注损伤以及移植肾排斥反应等。现就TLR的功能、信号转导及在肾脏疾病中作用综述如下。     

炎症在肾脏纤维化中的作用及其机制

肾脏纤维化是各种慢性肾脏疾病发展至终末期肾脏疾病（end stage renal disease,ESRD）的＂共同致病途径＂.肾脏纤维化是一个失败的损伤修复过程,炎症反应贯穿于肾脏纤维化的全过程.因此,炎症反应在肾脏纤维化中的作用始终是国内外学者关注的热点领域.本文将围绕炎症细胞和致炎因子在肾脏纤维化中的作用,以及炎症与纤维化在分子水平的内在联系等几个方面,综述目前相关领域的研究进展.     

肾脏纤维化机制的研究进展

肾纤维化以细胞外基质过度沉积于肾间质、肾脏组织结构破坏及功能丧失为特征,是大多数肾脏疾病发展到后期及终末期肾功能衰竭的主要病理变化和共同通路.目前研究表明,肾纤维化机制涉及炎症和氧化应激反应、促/抑细胞纤维化的因子失衡和信号传导通路的建立、肾脏固有细胞及免疫细胞凋亡、上皮细胞向间充质细胞转分化(EMT)等多个环节,这为...     

活性维生素D在肾纤维化中的治疗作用及机制

正肾纤维化是大多数肾脏疾病发展到后期及终末期肾病的主要病理变化和共同通路。肾纤维化在病理上包括肾小球硬化、小管间质纤维化、炎症细胞浸润和小管萎缩、毛细血管减少和足细胞丢失等。肾纤维化机制至今未能完全阐明,涉及炎症和氧化应激反应、促/抑细胞纤维化的因子失衡和信号传导通路的建立、肾脏固有细胞及免疫细胞凋亡、上皮细胞向间充质细胞转分化(EMT)等多个环节[1]。目前肾纤维化尚无有效的治疗,因此寻找有效治疗肾纤维化的方法是当前研究的热点。     

HMGB1介导TLR4/NF⁃κB信号通路干预骨关节炎研究进展

骨关节炎(osteoarthritis, OA)作为临床常见老年退行性疾病，目前尚无有效治疗手段。研究发现OA是一种慢性低度炎性疾病。损伤相关分子模式HMGB1（high mobility group box-1）在OA病理过程中发挥中心分子作用。HMGB1与固有免疫模式识别受体TLR4(toll-like receptor 4, TLR4)结合后激活NF-κB信号通路导致OA软骨退变和滑膜炎等免疫炎症反应。通过综述HMGB1介导TLR4/NF-κB信号通路在OA发病机制中的作用，为靶向阻断HMGB1治疗OA提供理论依据和参考。     

Toll样受体（TLRs）信号通路与肿瘤发展的研究进展

病原微生物导致的炎症过程可以诱导肿瘤生成，其与Toll样受体（TLRs）特异性的识别病原相关分子模式（PAMPs），激活多种信号转导途径，促使免疫细胞活化和细胞因子产生，导致炎症慢性化，使感染和／或受损的细胞发生恶变有关。本文从慢性炎症的角度对肿瘤发生、发展及TLRs信号通路在其中的机制作一综述。     

TLR4/NF-κB通路与骨质疏松症关系的研究进展

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种普遍存在的与年龄相关的骨骼疾病，雌激素缺乏和衰老是主要病因，近年来越来越多的研究表明炎症反应在OP的发生发展过程中发挥重要作用。Toll样受体4(toll like receptor 4,TLR4)是Toll样受体家族的主要成员，是内毒素最重要的模式识别受体。TLR4是经典的炎症信号转导通路，当TLR4信号通路激活，与核因子κB (nuclear factorκB,NF-κB)转移到细胞核并释放炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6等),并抑制骨髓间充质干细胞成骨分化及钙盐沉积，促进破骨细胞成熟，最终导致OP。对TLR4信号通路与OP关系的研究不仅可以从炎症角度深入揭示OP的发病机制，还可以为OP的防治提供新的思路。     

髓样分化因子88的研究进展：把握TLR信号通路中的瓶颈

目的总结髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88,MyD88）在Toll样受体（toll like receptor,TLR）信号通路中的作用、MyD88与相关疾病的关系及其潜在的应用价值。方法收集近年来国内外有关MyD88在TLR信号通路中的作用及其与相关疾病关系的文献并作综述。结果 MyD88是一种重要的接头蛋白,在TLR信号通路中处于节点位置,起到承上启下的作用,是通路中的＂瓶颈＂。其传导的信号可导致下游多种转录因子的激活,从而启动先天性免疫反应,并且其与多种疾病的发生均有关。结论 MyD88是TLR信号通路的核心接头蛋白,在先天性免疫、获得性免疫和多种疾病的发生中均起着重要作用,是一个潜在的临床疾病的治疗靶点。     

Hedgehog信号通路在肾间质纤维化中作用的研究进展

肾间质纤维化是慢性肾脏病进展的共同通路。Hedgehog信号通路的激活在其中的作用和在胚胎肾脏发育中的作用似乎一样重要。近年研究发现,异常活化的Hedgehog信号通路与肾间质纤维化发生、发展有着密切联系,降低Hedgehog信号的活化可能是治疗肾间质纤维化的新策略,有望降低慢性肾脏疾病的进展。本文综述Hedgehog信号通路的组成成份和调节,并着重讨论其在肾脏纤维化中的作用。     

血管紧张素Ⅱ通过TLR4-MyD88途径诱导大鼠肾小管上皮细胞炎性因子释放

目的 观察血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）刺激肾小管上皮细胞（NRK-52E）后肿瘤坏死因子α（TNF-α）和热休克蛋白47（HSP47）的表达,分析Toll样受体4（TLR4）信号通路的变化与上述因子的关联,探讨AngⅡ促进NRK-52E细胞炎性反应、纤维化的天然免疫机制。 方法 细胞同步化后,将其分为4组：对照组、AngⅡ（10-7 mmol/L）组、坎地沙坦（10-5 mmol/L）+AngⅡ组、TLR4阻断剂（20 mg/L）+AngⅡ组,培养6 h后RT-PCR法检测TLR4及转接信号髓分化因子88（MyD88）mRNA表达水平;12 h后免疫荧光法检测细胞表面TLR4蛋白表达;24 h后以ELISA法检测细胞上清液TNF-α及HSP47的浓度。 结果 与对照组相比,AngⅡ显著上调NRK-52E细胞 TLR4、MyD88 mRNA和TLR4蛋白表达（均P < 0.01）,并诱导细胞TNF-α和HSP47的释放（均P < 0.01）。与AngⅡ组相比,TLR4阻断剂和坎地沙坦干预均显著抑制 AngⅡ对细胞TLR4、MyD88的刺激效应（均P < 0.01）;坎地沙坦抑制AngⅡ诱导的细胞 TNF-α、HSP47的释放（均P < 0.01）,TLR4阻断剂对细胞 TNF-α、HSP47的下调呈剂量依赖性。 结论 AngⅡ对NRK-52E细胞天然免疫信号TLR4、MyD88具有激活效应,该信号激活可能是AngⅡ促进肾小管细胞炎性相关因子释放的重要机制之一。坎地沙坦抑制肾小管细胞炎性因子的体外效应也与其调节该信号通路有关。     

TLR4与肾小球疾病

随着肾小球疾病研究进展，已经认识到其病因与感染、免疫功能紊乱等有关，可导致肾小球内固有细胞及细胞外基质发生相应病变。近年来研究发现Toll样受体（Toll-like receptor，TLRs）是天然免疫系统识别病原微生物的主要受体，在天然免疫反应中具有重要的作用，已有11种TLR成员相继被发现，不同微生物成分通过不同的TLRs产生不同的效应分子对抗不同的微生物感染，进一步研究发现TLR4在肾脏组织中多部位表达，可参与多种肾脏炎症反应，本文拟对于TLR4的生物学特征及其与肾小球疾病方面的研究现状进行综述。     

Rho/ROCK信号通路调控肝星状细胞活化的研究进展

肝纤维化是大多数慢性肝病进展为肝硬化的共同病理改变,是肝脏的一种损伤修复反应。目前与纤维化有关的慢性肝病严重影响着人类身体健康。肝损伤修复反应导致肝星状细胞（hepatic stellatecells,HSCs）活化,从而引起细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的过度沉积,是形成肝纤维化的主要驱动因素。Rho三磷酸鸟苷酶（Rho GTPases）是一类调控真核细胞内信号转导通路的重要分子开关,通过激活下游Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated coiled coil forming protein kinase,ROCK）参与调控细胞的收缩、黏附迁移、生长分裂、脂质代谢、转录调控、凋亡等多种生物学行为与功能。Rho/ROCK信号通路与HSCs的各种反应密切相关,其激活可以促进HSCs活化。本文就Rho/ROCK信号通路对HSCs活化的影响作一综述,揭示该信号通路在HSCs活化中的重要作用,为抗纤维化的治疗提供一些新思路。     

Toll样受体4与肾脏疾病研究进展

Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)是一种模式识别受体,是链接固有免疫和获得性免疫的桥梁,在免疫系统的调节中有重要作用,它可通过激活信号转导通路、促进炎症因子表达等诱发炎症反应.TLR4不仅表达于各种免疫细胞表面,还在肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞等都有广泛表达.近年来,TLR4在肾脏疾病中的作用受到越来越多的关注,本文就TLR4在肾缺血再灌注损伤、糖尿病肾病、急性肾损伤以及尿路感染等肾脏疾病中的作用作一综述.     

甘西鼠尾草总酚酸提取物对嘌呤霉素氨基核苷诱导损伤的足细胞中Toll样受体4表达的影响

目的:探讨SPE及其单体对嘌呤霉素氨基核苷(PAN)诱导的损伤足细胞中Toll样受体4(TLR4)通路表达的影响。方法:足细胞与含有甘西鼠尾草总酚酸提取物(SPE)、迷迭香酸(RA)、丹酚酸B(SalB)、RA+SalB混合及他克莫司的完全培养液预先孵育30 min,再加入PAN(100μg/ml)继续作用24 h,观察足细胞骨架结构F-actin变化,western blot及半定量RT-PCR检测足细胞中TLR4、myd88、phosphor-NF-κB(pp65)在蛋白及mRNA水平的表达量变化。结果:(1)PAN作用24 h后,足细胞骨架蛋白F-actin明显损伤,微丝解聚、胞体回缩,少数细胞尚存排列紊乱的丝状结构,而提前给予保护药物SPE、SalB、RA、SalB+RA混合药物及他克莫司组的足细胞损伤明显减弱。(2)western blot数据显示,PAN诱导的损伤足细胞中TLR4、myd88及pp65蛋白的表达与正常组相比均有明显上调(P0.05);保护药物组:TLR4蛋白表达较模型组有明显下降(P0.05);My D88蛋白表达除SalB高剂量组及SalB+RA低剂量组较模型组无显著下降外,其余均能明显下调其表达量(P0.05);pp65在保护药物组中的表达均较模型对照组低(P0.05)。(3)半定量RT-PCR结果显示,模型对照组中TLR4、My D88及NF-κB的mRNA表达量明显高于正常对照组;保护药物组中:TLR4 mRNA表达量在各药物处理组中均明显低于PAN组(P0.05),其中的SPE高、低剂量组,RA高、低剂量组,SalB+RA高剂量组与正常组相接近(P0.05);My D88 mRNA表达量在SPE及其单体处理后均有明显下调(P0.05);NF-κB mRNA表达量除SalB高剂量组中无明显下调外(P0.05),其余各保护药物组均下调(P0.05)。结论:SPE及其活性单体对PAN诱导损伤足细胞的保护作用机制可能部分通过抑制TLR4信号相关蛋白表达来实现;甘西鼠尾草总酚酸提取物中的单体迷迭香酸对TLR4及其下游信号分子My D88、NF-κB的抑制作用优于丹酚酸B和混合给药组。     

Toll样受体4与Nod样受体蛋白3炎性小体在糖尿病肾脏疾病中的研究进展

慢性肾脏病发病率逐年上升,现已成为威胁全世界公共健康的主要疾病之一。导致慢性肾脏病的基本病因众多,主要包括原发性与继发性肾小球肾炎、糖尿病肾脏疾病、高血压肾损害、肾小管间质病变、遗传性疾病等。而糖尿病肾脏疾病作为慢性肾脏病的病因之一,是糖尿病引起的肾脏微血管病变的并发症,不加以控制可进展为终末期肾病。糖尿病肾脏疾病的具体发病机制尚不完全清晰,主要以高糖等代谢因素导致的免疫介导性炎症对肾脏破坏为主,而近年来发现免疫介导性炎症因素是糖尿病肾脏疾病发生的重要原因之一。在糖尿病肾脏疾病中,机体处在高糖状态下募集如白介素、肿瘤坏死因子等炎症反应细胞在肾脏浸润,从而刺激肾脏微血管病变的发生,这一过程涉及多种信号通路的发生。在天然免疫应答系统中,Toll样受体4(toll like receptor 4,TLR4)以及Nod样受体蛋白3(nod-like receptor family pyrin domain-containing protein 3,NLRP3)炎性小体在肾脏相关免疫炎症疾病中扮演着重要角色。近来研究发现,TLR4以及NLRP3炎性小体与糖尿病肾脏疾病的发病机制密切相关。在高糖条...     

Toll样受体9在狼疮肾炎中的作用机制及意义

Toll样受体（TLR）通过识别病原相关分子模式（PAMP）诱导免疫效应分子表达，调节或控制先天性与获得性免疫。TLR9因能够特异性识别内源或外源CpG—DNA序列启动炎性应答信号通路，活化自身反应性T、B细胞并诱导自身抗体、炎性分子等产生，可能在系统性红斑狼疮（SLE）及狼疮肾炎（LN）的发生发展过程中发挥一定作用。     

细胞因子信号转导抑制分子与肾脏疾病

肾脏疾病的病因及发病机制较为复杂,免疫功能紊乱、感染、炎症信号通路等共同参与其发生、发展过程。近年来研究发现,JAK/STAT途径是人体内生理和病理反应的共同通路之一,与多种肾脏疾病的发病密切相关。而细胞因子信号转导抑制分子（suppressors of cytokine signaling,SOCS）主要通过JAK/STAT信号转导通路的负性调节作用而抑制细胞因子信号转导,从而参与机体多种生理与病理的发生、发展过程。