环孢素A血药浓度C0与C2的线性相关性分析对肾移植受者早期临床预后的预示作用

目的 探讨环孢素A(CsA)药代动力学参数的个体内变异度对肾脏移植受者移植后早期临床预后的影响.方法 以移植后早期接受CsA、吗替麦考酚酯(MMF)、皮质激素三联免疫抑制治疗的44例同种异体肾脏移植受者作为研究对象,采用酶增强免疫法(EMIT)法测定CsA和MMF的活性成分霉酚酸(MPA)的血药浓度,包括用药前谷值(C0)和用药后2h峰值(C2),分析CsA C0与CsA C2的线性相关性并依此分组(相关组和非相关组),比较两组移植术后早期各项临床事件(感染、急性排斥、急性排斥和感染合并、移植肾失功和CsA肝、肾毒性反应等)的发生率和MPA血药浓度-时间曲线下面积(AUCMPA)的达标率.结果 44例患者中,CsA C0与CsA C2呈非线性相关者31例(70.45％),呈线性相关者13例(29.55％).统计学分析结果显示:相关组与非相关组移植后第2～4周临床事件的总体发生率、急性排斥事件的发生率和AUCMPA的达标率比较,差异均有统计学意义(P≤0.05).结论 CsA药代动力学参数C0与C2的线性相关性对肾脏移植受者移植后早期的临床预后有预示作用.     

硫氮唑酮对肾移植受者CsA用量及肾功能影响的长期观察

目的 :观察硫氮唑酮 (diltiazem ,Dil)减少肾移植受者环孢素 (CsA)用量、改善肾功能的作用 .方法 :Dil用于 31例服用CsA的肾移植受者 ,以同期 37例受者为对照 ,两组CsA血浓度控制在治疗窗范围内 ,观察受者CsA用量和肾功能变化 .结果 :术后第 1 ,2 ,3年Dil组每例CsA用量平均较对照组少 1 5 71 0 ,6 84 1和 371 4mg;术后第 1 ,2年两组的血肌酐水平无显著性差异 ,第 3年Dil组血肌酐为 (1 96 .2± 6 6 .1 ) μmol·L-1 ,明显低于对照组的 (2 34.6± 77.3) μmol·L-1 (P <0 .0 1 ) .结论 :Dil可明显减轻肾移植受者的CsA的用量 ,长期应用对移植肾功能具有保护作用     

白细胞介素2、10和转化生长因子β1在大鼠心脏移植急性排斥反应中的表达

目的研究白细胞介素2、10(IL-2、IL-10)与转化生长因子β1(TGF-β1)在大鼠心脏移植急性排斥反应中的表达.方法分两组建立同种大鼠颈部心脏移植模型对照组(n=25)和新赛斯平组(CsA组,n=25),各5例观察移植心脏存活时间,于移植术后第1、5、7、14天分别取移植心组织各5例,半定量RT-PCR的方法动态检测移植心脏中IL-2、IL-10及TGF-β1的表达情况.结果对照组移植心存活时间为(8.6±1.5)d,CsA组移植心存活时间为(20.4±5.1)d,两组间移植心存活时间差异有显著性意义(P<0.01).两组中TGF-β1表达强度不同,对照组中表达较CsA组中弱,二者间差异有显著性意义(P<0.01).IL-2在对照组中先增高,于术后第5～7天达高峰,之后逐渐降至术后第14天的较低水平,而CsA组中IL-2则维持在较低水平.IL-10在对照组中表达维持于较低水平,CsA组中IL-10表达增高,于第7天达峰值,并维持高水平;两组间IL-10的表达差异有显著性意义(P<0.01).结论 IL-10和TGF-β1的产生和表达因CsA的干预而增加,IL-2的表达则受到抑制,CsA的干预明显延长了移植心脏的存活时间.     

恬尔欣对肾移植受者CsA用量及肾功能影响的长期观察

目的观察恬尔欣(地尔硫卓diltiazem,Dil)减少肾移植受者环孢素(CsA)用量、改善肾功能的作用.方法 Dil用于31例服用CsA的肾移植受者,以同期37例受者为对照,两组CsA血浓度控制在治疗窗范围内,观察受者CsA用量和肾功能变化.结果术后第1、2、3年Dil组每例CsA用量平均较对照组少15 710mg、6 841 mg和3 714mg;术后第1、2年两组的血肌酐水平无显著性差异,第3年Dil组血肌酐为(196.2±66.1)μmol/L,明显低于对照组的(234.6±77.3)μmol/L (P<0.01).结论 Dil可明显减轻肾移植受者的CsA的用量,长期应用对移植肾功能具有保护作用.     

环孢素A在鼠喉移植中的抗免疫排斥作用

[目的]研究环孢素A(CsA)在同种异体鼠喉移植中的抗免疫排斥效应,探索同种异体鼠喉移植的抗免疫排斥方案.[方法]采用已建立的改良模型进行鼠喉移植,以Wistar大白鼠为供体鼠,SD大白鼠为受体鼠,按照术后CsA用量分为0 mg/kg·d(对照组)、5 mg/kg·d(A组)、7.5 mg/kg·d(B组)、10 mg/kg·d(C组)、15 mg/kg·d(D组)、CsA5 mg/kg·d+甲强龙5 mg/kg(E组)共6组,每组10对;术后21 d解剖受体鼠,观察移植喉的大体形态变化和镜下结构:比较各剂量组可评价移植喉的免疫分级均数.[结果]每组受体鼠最终存活10只,A、B、c、D、E组和对照组的可评价移植喉数分别为3、6、4、2、6、2个,移植喉梗死和严重感染数分别为3、2、2、3、1、2个和1、2、3、5、2、2个.可评价移植喉平均免疫排斥分级分别为3.67、2.5、3.20、3.00、2.29、3.67.[结论]CsA可以对同种异体鼠喉移植产生免疫抑制,降低移植喉的免疫排斥分级;单用CsA的最佳剂量为7.5 mg/kg·d;联合使用甲强龙5.0 mg/kg·d可降低CsA使用剂量至5.0 mg/kg·d而不增加移植喉的免疫排斥分级和继发感染的可能性.     

外用环孢素A对异体移植鼠耳郎格罕细胞的影响及延长存活的实验研究

目的　研究外用CsA抑制表皮郎格罕细胞抗原递呈功能而延长异体复合组织移植存活的机制。方法　以BN鼠为供体、Lewis鼠为受体进行吻合血管的异体耳廓移植 ,术后于移植耳皮肤表面连续外涂CsA1周 ,观察移植物的排斥反应及存活时间 ,ATPase染色检测表皮LC形态及数量变化。结果　CsA治疗组移植耳廓表皮LC数量较对照组明显减少 ,胞体缩小变形 ,边界不清 ,树突变短消失 ;移植物排斥反应减轻 ,平均存活时间为 18 2± 2 1d ,对照组平均存活 7 8± 1 7d。结论　外用CsA影响表皮LC抗原递呈功能 ,有效抑制异体复合组织移植排斥反应并在诱导耐受中发挥作用     

白细胞介素2、10和转化生长因子β_1在大鼠心脏移植急性排斥反应中的表达

目的研究白细胞介素2、10(IL-2、IL-10)与转化生长因子β1(TGF-β1)在大鼠心脏移植急性排斥反应中的表达。方法分两组建立同种大鼠颈部心脏移植模型:对照组(n=25)和新赛斯平组(CsA组,n=25),各5例观察移植心脏存活时间,于移植术后第1、5、7、14天分别取移植心组织各5例,半定量RT-PCR的方法动态检测移植心脏中IL-2、IL-10及TGF-β1的表达情况。结果对照组移植心存活时间为(8.6±1.5)d,CsA组移植心存活时间为(20.4±5.1)d,两组间移植心存活时间差异有显著性意义(P<0.01)。两组中TGF-β1表达强度不同,对照组中表达较CsA组中弱,二者间差异有显著性意义(P<0.01)。IL-2在对照组中先增高,于术后第5~7天达高峰,之后逐渐降至术后第14天的较低水平,而CsA组中IL-2则维持在较低水平。IL-10在对照组中表达维持于较低水平,CsA组中IL-10表达增高,于第7天达峰值,并维持高水平;两组间IL-10的表达差异有显著性意义(P<0.01)。结论IL-10和TGF-β1的产生和表达因CsA的干预而增加,IL-2的表达则受到抑制,CsA的干预明显延长了移植心脏的存活时间。     

肾移植术后环孢菌素C2浓度监测及临床意义

目的通过监测环孢菌素A(CsA) 服用后2 h 的单点血药浓度(C2), 调整用药剂量,降低急性排斥发生率.方法 127例首次尸体肾移植受者, 术后随访时间均超过1年.监测 CsA C 2并对照其谷值浓度(C0)进行观察分析.结果术后1周和1月C2达标者,急性排斥发生率分别为4.41%和10.29%;未达标者的急性排斥发生率分别为42.37%和36.20%.急性排斥均发生在术后6个月以内内.结论监测C2浓度可较准确地反应CsA暴露量,有利于降低急性排斥的发生率.     

环孢素A转换为雷帕霉素对大鼠移植肾功能和组织学的作用

目的：研究并比较环孢素A（CsA）转换为雷帕霉素（Rapa）与CsA持续使用对大鼠移植肾的长期作用。方法：建立大鼠慢性移植肾肾痛模型并分组：CsA转换为Rapa组（第1组,n=10）、CsA持续使用组（第2组,n=10）、CsA撤离组（第3组,n=8）和控制对照组（第4组,n=8）予以安慰剂至第24周。另6只Lewis→Lewis同系移植作为同系移植组（T组）。每4周查24h尿蛋白定量,24周时处死动物,获取移植肾标本行组织学和免疫组化研究并检测转换生长因子B1和血小板源性生长因子A链的表达。结果：对比控制对照组（第4组）,CsA和Rapa的使用（第1,2,3组）均显著地降低了尿蛋白的排泄量;CsA转换为Rapa（第1组）较CsA的持续使用（第2组）进一步降低了尿蛋白的排泄,在第24周差异有统计学意义（P=0．006）。CsA和Rapa的使用（第1,2,3组）大体保护移植肾组织学破坏;而对比CsA持续使用或撤离（第2、3组）,CsA转换为Rapa（第1组）则进一步地降低了移植肾组织学Banff评分、显著地减少了肾组织中浸润的炎性细胞数、TGF—β1和α-SMA的染色强度以及转换生长因子β1和血小板源性生长因子A链的mRNA的表达量。结论：CsA转换为Rapa减少了移植肾远期尿蛋白的排泄,减缓远期移植肾组织学的损害并下调了纤维相关基因的表达,可能改善临床移植肾的远期成功率。     

霉酚酸脂联合环孢素和甲氨蝶呤预防外周血干细胞移植后急性移植物抗宿主病

目的　比较环孢素A(CsA)和短程甲氨蝶呤 (MTX)加或不加用短程霉酚酸脂 (MMF)预防急性移植物抗宿主病 (aGVHD)的效果。方法　人类白细胞抗原 (HLA)相合的异基因外周血造血干细胞移植 (allo PBSCT) 39例 ,常规环磷酰胺和全身照射为主进行预处理。GVHD预防分二组 :CsA +MTX组 2 6例 ,应用小剂量CsA(2mg·kg-1·d-1)和短程MTX(分别在移植后 1、3、6和 11d) ;MMF +CsA+MTX组 13例 ,在CsA和MTX基础上加用短程MMF 2g/d ,移植后口服 1～ 2 8d ,但MTX只在移植后1、3、6d应用。结果　两组患者移植后均顺利重建造血 ,中性粒细胞和血小板恢复时间的差异无显著意义 (P >0 0 5 ) ;MMF +CsA +MTX组aGVHD的发生率为 7 6 % ,未见II度以上aGVHD ,明显低于CsA+MTX组 (46 2 % ,P <0 0 5 ) ,CsA +MTX组II度以上aGVHD为 2 3 0 %。MMF +CsA +MTX组重度粘膜炎发生率 (15 4 % )亦明显低于CsA +MTX组 (30 8% )明显减少。结论　短程MMF联合CsA和短程MTX方案对allo PBSCT后的aGVHD的预防效果明显优于常规CsA和短程MTX ,其对慢性GVHD和移植后复发率的影响有待于进一步随访观察     

甲泼尼龙和环磷酰胺冲击治疗及环孢素A对肾移植受者淋巴细胞免疫基因的影响

甲泼尼龙(MP)、环磷酰胺(CTX)冲击治疗是目前国内同种异体肾移植术术中及术后2d主要的免疫抑制治疗，它同时还是临床逆转移植肾急性排斥的常用疗法。环孢素A(CsA)是目前同种异体肾移植术术后主要的免疫抑制药物，其免疫药理作用的研究集中于蛋白水平。本研究利用基因芯片技术分析MP CTX冲击治疗及CsA对移植肾受者淋巴细胞免疫相关基因的影响，     

免疫抑制剂在大鼠同种异体肢体移植中的应用

在大鼠同种异体肢体移植术后应用免疫抑制剂仍然是克服急性移植排斥反应的主要手段。第二代免疫抑制剂环胞霉素A(CsA)和FK - 5 0 6主要阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2 (IL - 2 )的效应环节 ,因其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。在大鼠同种异体肢体移植术后应用CsA和FK - 5 0 6能有效抑制急性移植排斥反应 ,延长移植肢体存活时间 ,并在与其他药物联合应用中寻求更好效果     

雷公藤多甙联合小剂量环孢素A抑制猪小肠移植排异反应

猪同种异体节段性小肠移植,Ⅰ组(n=4)给予大剂量 CsA 治疗;Ⅱ组(n=5)给予小剂量 CsA治疗;Ⅲ组(n=5)给予雷公藤+小剂量 CsA 治疗。结果示Ⅰ组中2只存活92、97天死于肺炎,另2只存活>302天和>281天;Ⅱ组5只猪存活12±3天死于急性排异;Ⅲ组1只于术后135天死于不明原因,1只于术后166天死于肠梗阻,其余3只存活>168天、>274天和>274天。Ⅰ组和Ⅲ组无感染时的 PCA,TNF,IL—2,IL—6差别不显著。表明雷公藤具有显著的抗排异作用,雷公藤联合小剂量 CsA 是合理有效的抗排异方案。     

别嘌呤醇对环孢素A肾毒性的保护作用

目的 :研究环孢霉素A(CsA)对肾功能、肾小球内超氧化物、血栓素B2 (thromboxaneB2 ,TXB2 )形成的影响 ,探讨抗氧化药物别嘌呤醇对环孢素A肾毒性的保护作用 .方法 :4组成熟雄性Wistar大鼠分别接受CsA (30mg·kg-1·d-1)、别嘌呤醇 (10mg·kg-1·d-1)、CsA (30mg·kg-1·d-1)加别嘌呤醇 (10mg·kg-1·d-1)、CsA溶剂橄榄油治疗 30d .结果 :CsA使肾功能减退、肾小球内超氧化物、TXB2 形成增加 .别嘌呤醇降低CsA的肾毒性副作用 ,并使肾小球内超氧化物、TXB2 量减少 .结论 :CsA引起的急性肾功能衰竭可能与肾小球内超氧化物、TXB2 形成增加有关 .同时应用别嘌呤醇使肾小球内超氧化物、TXB2 量减少 ,对CsA的肾毒性有保护作用     

抗ICOS单抗与小剂量环孢素A联用对大鼠心脏移植慢性排斥反应的影响

目的：探讨抗可诱导共刺激分子（inducible costimilator,ICOS）单克隆抗体与小剂量环孢素A（cyclosporine,CsA）联用对同种异基因大鼠心脏移植后移植物生存质量和慢性排斥反应的影响。方法：建立大鼠腹腔异位心脏移植模型,术后随机分为同基因移植对照组和同种异基因移植试验组,其中试验组根据术后处理不同又分为安慰剂组、常规剂量CsA组、抗-ICOS-单抗组、小剂量CsA组和抗-ICOS-单抗联合小剂量CsA组,观察各组大鼠移植心脏的存活时间及移植心组织病理学变化,对移植心长期存活（〉100d）的受体,应用流式细胞仪检测其外周血CD4^＋CD25^＋调节性T细胞。结果：单独使用不同剂量CsA者移植心脏的存活时间较安慰剂组明显延长（P〈0.05）;抗-ICOS-单抗联用小剂量CsA组移植心脏的存活时间较单用小剂量CsA组明显延长（P〈0.05）;与安慰剂组相比,单用抗-ICOS-单抗组移植心脏存活时间差异无统计学意义（P〉0.05）。移植心长期存活受体中,与常规剂量CsA组比较,联合治疗组移植心慢性排斥损伤明显减轻,而外周血CD4^＋CD25^＋调节性T细胞比例有显著升高（P〈0.05）。结论：抗ICOS单抗加小剂量CsA联合免疫治疗,可有效延长大鼠移植心存活时间和减轻慢性排斥反应,CD4^＋CD25^＋调节性T细胞的高水平表达与诱导移植耐受、抑制慢性排斥反应有重要关联。     

环孢菌素A代以他克莫司延缓移植肾慢性失功临床研究

目的 探讨他克莫司(FK506)替代环孢菌素A(CsA)延缓移植肾早期慢性肾功能衰竭的可行性.方法 选取重庆三峡中心医院和重庆新桥医院2003年1月至2006年5月病理诊断为慢性移植肾肾病肾功能不全、且正在服用CsA的肾移植受者97例.随机将受者分为2个组:A组(50例)以FK506替换CsA,替换剂量比例约为1∶75,其他免疫抑制剂不变;B组(47例)则CsA和其他免疫抑制剂均不作调整.比较2个组受者3年后的肾功能、内生肌酐清除率(Ccr)减损量、血浆转化生长因子β1(TGF-β1)浓度和急性排斥反应发生率等.结果 替换治疗3年后,A组有32例(64.0%)受者移植肾功能稳定或好转,而B组除4例(8.5%)肾功能稳定外,其他受者肾功能均进行性减退; A、B两组Ccr减损量分别为(0.169±0.153)mL/s和(0.378±0.291)mL/s; A、B两组血浆TGF-β1浓度分别为(17.4±8.9)μg/L和(39.5±11.5)μg/L.两组间各结果相比较,差异均有统计学意义(P<0.01).两组急性排斥反应发生率分别为14.0%和12.8%,差异无统计学意义(P>0.05).结论 以FK506替代CsA可延缓慢性移植肾肾病受者肾功能衰竭的速度,其机制可能与抑制TGF-β1介导的移植肾纤维化有关.     

CTLA4Ig-重组腺病毒载体延长大鼠异基因原位移植气管存活期

目的　研究腺病毒介导的CTLA4Ig基因在大鼠异基因原位气管移植中的作用。 方法　建立异基因大鼠原位气管移植模型。分别采用腹腔注射生理盐水 (Saline组 ,2ml/只 )、腹腔注射CTLA4Ig重组腺病毒载体 (Ad CTLA4Ig组 ,2× 10 9PFU/只 )和肌肉注射环胞素A(CsA组 ,5mg/kg) ,观察术后大鼠的存活时间和移植气管的病理改变。 结果　Ad CTLA4Ig组大鼠存活时间为(2 7 3± 5 88)d ,较Saline组 (7 3± 1 63 )d和CsA组 (18 3± 1 70 )d明显延长 (P <0 0 5 )。同时 ,术后 10dAd CTLA4Ig组大鼠气管组织学改变与CsA组大鼠比较无明显差异。结论　Ad CTLA4Ig可延长大鼠异基因原位移植气管的存活时间     

环孢素A防治同种异体带瓣大血管移植后钙化的研究

目的:探讨同种瓣移植后早期环孢素A(CsA)的钙化防治作用。方法:成年SD大鼠为供体,Wistar大鼠为受体,行同种异体带瓣主动脉腹主动脉的异位移植,分为CsA组、对照组和同基因组3组。CsA组移植后给予CsA15mg/(kg·d),共2周;对照组不做任何处理;同基因组行同一种系的近交系大鼠同种异体瓣膜移植。各组随机分为5组,每组8只,分别于术后2、4、8、12、16周采用流式细胞仪测定大鼠CD25、CD71的表达,取出移植物,原子火焰吸收法测定钙含量,对移植物行电镜观察。结果:①对照组移植后CD25和CD71表达的高峰时段主要在移植后早期,此后逐渐回落,12周后维持在低水平。CsA组在移植后2～4周CD25和CD71的表达明显低于对照组(P<0.01),但8周后的表达水平与对照组无差异(P>0.05);②对照组的钙含量从4周开始随时间的推移逐渐升高,12周达到高峰,此后进入平台期。CsA组的钙含量在移植后4、8、12、16周4个不同时点显著低于对照组(P<0.01);③移植后早期,CsA组的内皮细胞脱落和平滑肌细胞的坏死情况较对照组轻。结论:同种瓣移植后早期使用环孢素A具有抗钙化作用。     

不同处理对大鼠移植心脏存活时间的影响

目的 观察供体脾细胞(SPC)与环磷酰胺(CP)联合预处理对大鼠移植心脏存活时间的影响.方法 应用大鼠颈部心脏移植模型,实验分为对照组(未干预组)、CsA组、SPC CP组.CsA组心脏移植后予环孢霉素A(CsA)10 mg/kg,SPC CP组采用供体SPC和CP预处理移植受体,然后行大鼠颈部心脏移植术.观察移植心脏存活情况及组织病理变化.结果 对照组、CsA组、SPC CP组移植心脏存活时间分别为(7.2±2.4)、(15.8±4.3)、(30.4±10.7)天;组织病理检查显示,经SPC PC预处理的移植心脏排斥反应明显减弱.结论 SPC和CP预处理可以诱导受体对移植物的免疫耐受,延长移植心脏的存活期,效果优于CsA.     

肾移植术后应用普乐可复(FK506)逆转环孢素A(CsA)引起肝功能损害的临床研究

目的 :观察普乐可复 (FK5 0 6 )替换环孢素A(CsA)在防治尸肾移植术后药物性肝损害的有效性和安全性。方法 :选择 2 5例尸肾移植术后应用CsA出现肝功能异常而肾功能正常患者 (移植术后 2个月～ 36个月 ,年龄 2 3岁～ 5 8岁 ) ,以FK5 0 6切换CsA ,FK5 0 6初始剂量及维持剂量以患者体重、移植后时间、病情及全血FK5 0 6血药浓度进行相应调整 ,同时予以保肝治疗。结果 :将CsA切换成FK5 0 6治疗 2周～ 4周后 ,患者肝功能指标 (血清ALT、D BIL及I BIL)呈明显下降趋势。 8周～ 10周后 ,19例患者肝功能恢复正常 ,6例接近正常 ,换药前后比较差异有显著性 ,P <0 0 5。肾功能 (血清Cr、BUN)换药前后比较差异无显著性 ,P >0 0 5。以上病例继续随访 3个月～ 6个月 ,肝功能、肾功能全部维持正常。结论 :对CsA引起肝功能损害的尸肾移植患者应用FK5 0 6替换治疗是安全有效的。