N-三甲基壳聚糖包覆乳酸司帕沙星纳米脂质体体外角膜渗透性及抗菌性

摘 要 目的：考察N-三甲基壳聚糖（TMC）包覆司帕沙星（SL）纳米脂质体的离体角膜渗透性及体外抗菌性。方法: 采用Franz扩散池,以兔离体角膜为屏障,分别考察TMC包覆SL纳米脂质体、SL纳米脂质体及SL滴眼液的角膜渗透性,并计算角膜渗透参数。以大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和枯草芽孢杆菌为菌种,分别考察以上3种SL制剂的体外抑菌性,得到最小抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）及抑菌率与时间的关系。结果: 3种SL制剂的稳态渗透速率J、角膜渗透系数P及角膜滞留率大小顺序为： TMC包覆SL纳米脂质体>SL纳米脂质体>SL滴眼液。时滞τ及角膜扩散系数D的大小顺序为：SL纳米脂质体> SL滴眼液> TMC包覆SL纳米脂质体。对4种细菌的抑菌活性大小顺序为：TMC包覆SL纳米脂质体>SL纳米脂质体>SL滴眼液。结论:脂质体可增强SL的角膜渗透作用及储库作用,体外抑菌活性也较滴眼液增强,而TMC包覆后效果更佳,且作用迅速,值得进一步研究。     

N-三甲基壳聚糖包覆司帕沙星纳米脂质体离体角膜滞留性及刺激性研究

摘 要 目的：对N-三甲基壳聚糖（TMC）包覆司帕沙星（SL）纳米脂质体的角膜滞留性及兔眼刺激性进行考察。方法: 采用悬挂泡技术和束缚泡技术,对TMC包覆SL纳米脂质体、SL纳米脂质体及SL滴眼液在兔离体眼球表面的接触角及解吸附动力学进行研究;以Draize评分法评价3种SL制剂多次给药后对兔眼的刺激性。结果: 离体角膜表面接触角的大小顺序为：SL滴眼液＞SL纳米脂质体＞TMC包覆SL纳米脂质体,与SL滴眼液相比,两种SL纳米脂质体的解吸时间明显延长,且以TMC包覆的SL纳米脂质体解析时间最长。3种SL制剂在多次给药后,对兔眼无明显的刺激性。结论:与普通滴眼液相比,SL纳米脂质体具有较好的角膜滞留性,TMC包覆后,滞留性进一步增强,并具有较好的安全性,值得进一步开发研究。     

天麻素鼻腔原位凝胶的基质筛选

摘 要 目的：对天麻素鼻腔原位凝胶（ISG）的基质进行优选,为研发天麻素新型制剂奠定基础。方法: 分别选用两种复合基质,N-三甲基壳聚糖（TMC）-聚乙二醇4000（PEG 4000）-甘油磷酸钠（GP）和TMC-泊洛沙姆407（P407）-泊洛沙姆188（P188）-卡波姆,以鼻腔温度35℃为试验温度,检测两种基质的胶凝时间,以筛选出其最佳配比;分别在两种基质中加入主药天麻素,同法进行胶凝时间的考察,以优选出天麻素ISG的最佳基质组成。 结果: 在空白TMC-PEG 4000-GP基质中加入天麻素后,在鼻腔温度下无法胶凝;而在空白TMC-P407-P188-卡波姆基质中加入天麻素后,在鼻腔温度下可以迅速发生胶凝。结论:本处方选择TMC-P407-P188-卡波姆为天麻素ISG的基质。     

眼用维生素A棕榈酸酯阳离子脂质体-原位凝胶的研制及体外释药研究

目的：以维生素A棕榈酸酯（VAP）为模型,制备眼用阳离子脂质体-原位凝胶系统,并对其体外释药行为进行考察。方法：采用薄膜分散法制备VAP脂质体,根据胶凝温度筛选泊洛沙姆407的最佳处方浓度,采用无膜溶出模型对该制剂的体外释放行为进行考察。结果：透射电镜显示VAP脂质体-原位凝胶（VAPL—ISG）粒径分布均匀,经N-三甲基壳聚糖（TMC）包衣后Zeta电位〉40mV,泊洛沙姆407的最佳浓度为25％,VAPL—ISG中药物释放和凝胶溶蚀均呈现良好的零级释放特征。结论：VAPL—ISG具有阳离子脂质体和原位凝胶的优势,延缓了药物释放,为下一步研究其延长角膜滞留时间打下基础。     

诺氟沙星阴道用温度敏感原位凝胶的制备及体外释放度研究

摘 要 目的：制备诺氟沙星阴道用温度敏感原位凝胶,并考察其体外药物释放行为。方法: 以泊洛沙姆为基质,采用冷溶法制备诺氟沙星阴道用温度敏感原位凝胶,考察泊洛沙姆407与泊洛沙姆188的用量对胶凝相变温度的影响,采用星点设计 效应面法优化其处方,并考察其体外药物释放行为。结果: 在一定浓度范围内,随着泊洛沙姆407用量的增大胶凝化温度逐渐降低,随着泊洛沙姆188用量的增大胶凝化温度逐渐升高,通过优化得到诺氟沙星阴道用温度敏感原位凝胶的最佳处方为：泊洛沙姆407的浓度为20.6%（w/v）,泊洛沙姆188的浓度为5.7%（w/v）,在温度为36.5 ℃以上可发生胶凝。药物在温度敏感原位凝胶中呈持续缓慢释放,6 h药物的累积释放度为87.5%±5.4%。结论: 诺氟沙星阴道用温度敏感原位凝胶具有很好的温度敏感性,可以延缓药物释放,有望开发成为一种新型阴道给药制剂。     

温控型胰岛素液体肛门栓药剂学研究

目的 温控型胰岛素液体肛门栓药剂学性质的研究。 方法 采用正交试验法,以形成凝胶时间、胶凝强度、生物黏附力、黏度、胶凝温度作为评价指标,对处方中的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的比例、壳聚糖质量分数和pH值3个因素进行考察,确定最优处方工艺;测定最优处方液体栓剂的胶凝强度、生物黏附力、黏度、胶凝温度。 结果 泊洛沙姆407:泊洛沙姆188(15:25),壳聚糖质量分数0.4%,pH值为5±0.2。 结论 经验证结果良好,液体栓剂强度及生物黏附力良好。     

星点设计-效应面法优化贝美前列素眼用温度敏感原位凝胶的处方工艺

目的 使用星点设计-效应面法探讨贝美前列素眼用温度敏感原位凝胶的处方组成，并考察其体外释放度。方法 以泊洛沙姆407和188为凝胶基质，用星点设计-效应面法筛选出最佳处方得到合适的胶凝温度，高效液相色谱法测定贝美前列素眼用凝胶的含量，并以无膜溶出模型考察其体外释放度。结果 处方以1%吐温80，0.03%贝美前列素（w/v）、21%泊洛沙姆407（w/v）和2%泊洛沙姆188（w/v）组成能达到最适胶凝温度。体外释放度的考察结果显示药物的释放与时间呈线性关系。结论 本实验制备的贝美前列素眼用温度敏感原位凝胶具有理想的胶凝温度，能够使药物更加持久地附在给药部位，具有给药方便等优点，是一种值得开发并推广使用的眼用制剂。     

正交试验优选甲硝唑阴道用温敏凝胶的处方工艺

摘 要 目的：优选甲硝唑温敏凝胶的处方工艺。方法: 以胶凝温度和24 h累积释放度为评价指标,采用正交试验考察泊洛沙姆407（P407）、泊洛沙姆188（P188）、海藻酸钠和聚乙二醇4000（PEG4000）用量4个因素,筛选温敏凝胶的最佳处方。采用HPLC法测定甲硝唑温敏凝胶的体外释放度,并与市售普通凝胶剂进行比较。结果: 温敏凝胶最佳处方组成为： 20% P407,18% P188,0.1%海藻酸钠,1.5% PEG4000。制得的甲硝唑温敏凝胶累积释放度高,胶凝温度适宜。与市售凝胶相比,阴道滞留性明显提高。结论:该处方设计合理,制备工艺可行。     

TMC60包衣的INS阳离子纳米脂质体-原位凝胶眼球滞留性及刺激性研究

目的选用胰岛素（INS）为主药,制备N-三甲基壳聚糖（TMC）包衣INS阳离子纳米脂质体-原位凝胶（ISG）,并对其在家兔角膜滞留性及眼刺激性进行研究。方法采用逆向蒸发法制备TMC60包衣INS纳米脂质体（INSL）,并与等体积25％的泊洛沙姆溶液混匀制成眼用阳离子纳米脂质体．原位凝胶（TMC60-INSL-ISG）;采用悬挂泡技术和束缚泡技术进行离体眼球表面接触角及解吸附动力学研究;以Draize评分法评价其对兔角膜的刺激性。结果INSL-ISG粒径分布均匀,TMC60包衣后荷正电性;TMC60-INSL—ISG对家兔角膜无刺激性,与各参比制剂相比,TMC60-INSL-ISG在角膜表面接触角明显降低,解吸时间明显延长。结论TMC60-INSL—ISG兼具阳离子纳米脂质体及原位凝胶的优势,可明显延长角膜滞留时间,且不会对眼部造成刺激性,值得进一步研究。     

美沙拉嗪温敏液体栓的制备及体外性质考察

摘 要 目的： 研制美沙拉嗪温敏液体栓,并对其体外性质进行考察。方法: 以泊洛沙姆407和188为温敏材料,采用冷法制备美沙拉嗪温敏液体栓;以胶凝温度为评价指标,筛选出两种材料的最佳配比;对美沙拉嗪温敏液体栓的胶凝强度、生物黏附力等性质进行考察,并对其体外溶蚀行为及释药特性进行研究。结果: 泊洛沙姆407及188的最佳配比为20%∶2.5%,此时胶凝温度为（36.9±0.2）℃,胶凝强度为（115.1±3.2 ）s,生物黏附力为（130.7±5.8）×10² dyne·cm^-2;体外释药特性及凝胶溶蚀特性均符合一级动力学特征,且两者相关性良好,显示美沙拉嗪液体栓具有较好的缓释性。结论:美沙拉嗪温敏液体栓制备工艺简单,且具有较好的胶凝性、生物黏附性及缓释性。     

N-三甲基壳聚糖包覆司帕沙星纳米脂质体兔眼房水及角膜药动学研究

摘要：目的:对N-三甲基壳聚糖（TMC60）包覆司帕沙星（SL）纳米脂质体兔眼房水及角膜的药动学进行研究。方法:采用数字法将78只健康家兔随机分为3组:SL滴眼液组、SL纳米脂质体组和TMC60包覆SL纳米脂质体组,每组26只,双眼单次各给药100μl（SL滴入量为600μg）。在预设的时间点各组处死2只家兔,取房水及角膜,检测其中SL含量,DAS 2.0软件计算药动学参数,并绘制药-时曲线。结果:兔眼单次给药后,SL在房水及角膜中的药动学均符合二室模型。与SL滴眼液组相比,SL纳米脂质体组和TMC60包覆SL纳米脂质体组在房水及角膜中的达峰时间(Tmax)滞后,血药浓度时间曲线下面积(AUC0～t)明显增加（P<0.05）。与SL纳米脂质体组相比,TMC60包覆SL纳米脂质体组AUC0～t明显增加（P<0.05）。结论:TMC60包覆纳米脂质体可显著促进SL在眼部的滞留及吸收,呈现明显的缓释性及长效性。     

硫酸阿托品眼用温敏凝胶的制备及体外释放研究

摘 要 目的：制备硫酸阿托品眼用温敏凝胶并考察其体外药物释放行为。方法: 以泊洛沙姆407（P407）和泊洛沙姆188（P188）的用量为考察因素,模拟泪液稀释前后的胶凝温度为考察指标,采用星点设计 效应面法优化处方并进行验证;采用无膜溶出模型考察凝胶的体外溶蚀与药物释放行为。结果: 以处方中含有P407 23%、P188 5%为最佳处方,效应面法优化处方的预测值和实测值偏差均小于5%;凝胶溶蚀速率决定药物释放速率,且两者均符合零级动力学方程。结论: 星点设计 效应面法可用于硫酸阿托品眼用温敏凝胶的处方优化,所建立的模型预测性良好;最优处方的制剂体外释放缓慢,符合设计要求。     

左氧氟沙星与曲安奈德双载药温敏泪道凝胶的制备及评价

摘 要 目的：制备左氧氟沙星和曲安奈德温敏型双载药泪道凝胶,以期用于泪道阻塞性疾病防治。 方法: 以泊洛沙姆407为基质,泊洛沙姆188为凝胶增强剂,以人工泪液稀释前后的胶凝温度为考察指标,确定合适的凝胶基质处方。再以盐酸左氧氟沙星和醋酸曲安奈德为主药,制备温敏型双载药泪道凝胶,测定凝胶的含药量,并考察凝胶体外溶蚀行为。建立泪道阻塞动物模型,进一步考察凝胶对泪道炎症的作用。 结果: 最佳凝胶基质组成为：泊洛沙姆188浓度为10%,泊洛沙姆407浓度为18%。所制得的温敏型双载药泪道凝胶中,盐酸左氧氟沙星的标示含量为（97.4±0.72）%,醋酸曲安奈德的标示含量为（92.98±0.85）%,体外溶蚀行为持续缓慢,在阻塞局部具有显著的抗炎作用。 结论: 成功制得温敏型双载药泪道凝胶。     

不同途径注射肿瘤RNA纳米脂质体疫苗对结肠癌生长的影响

目的 本研究旨在比较CT26肿瘤细胞RNA负载于纳米脂质体后,使用不同途径注射所引起的生物体抗肿瘤生长的作用差异。方法 将提取的肿瘤RNA载入到纳米脂质体制备成肿瘤RNA纳米脂质体疫苗,然后进行脂质体疫苗表征。肿瘤RNA纳米脂质体疫苗粒径为（120.0±12.1）nm,电位为（3.39±0.56）mV。最后在小鼠不同部位注射肿瘤RNA纳米脂质体疫苗,检测分析不同部位注射对小鼠结肠癌移植瘤生长的影响。结果 通过肿瘤RNA纳米脂质体疫苗对移植瘤小鼠进行不同途径注射治疗,结果显示,相比皮下注射,腹腔注射能够更加有效地增强生物体抗肿瘤免疫反应,抑制移植瘤生长。最后,比较小鼠重要脏器的H&E染色,均未见脏器有明显的器质性病变。结论 通过腹腔注射肿瘤RNA纳米脂质体疫苗比皮下注射能够更加有效地增强机体抗肿瘤免疫反应。     

他克莫司阳离子微乳原位凝胶的制备及体外释放研究

目的 为了改善他克莫司水溶性差、眼部生物利用度低的问题,研制了他克莫司阳离子微乳原位凝胶,并研究其体外药物释放行为,为后期进一步研究提供基础。方法 通过高压均质法制得他克莫司阳离子纳米乳,并将其分散于泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中制备他克莫司阳离子微乳原位凝胶。采用无膜溶出模型研究其体外释放行为。结果 采用玻璃瓶倒置法测定胶凝温度,筛选出最优凝胶基质处方为26%泊洛沙姆407和12%泊洛沙姆188;体外释药结果显示凝胶溶蚀速率是决定体外释药速率的关键。结论 成功制备了他克莫司阳离子微乳原位凝胶,其体外释药稳定,能满足眼用制剂要求,展现出良好的眼部应用前景。     

维生素A棕榈酸酯阳离子脂质体原位凝胶的制备及其兔角膜滞留性考察

摘 要 目的: 以维生素A棕榈酸酯(VAP)为主药,制备阳离子脂质体原位凝胶,并对其兔角膜滞留性进行考察。方法: 采用薄膜分散法制备VAP脂质体(VAPL),并用不同季铵化程度的N-三甲基壳聚糖(TMC)包衣制备VAP阳离子脂质体(TMC-VAPL),再以泊洛沙姆407为基质,制备VAP阳离子脂质体原位凝胶(TMC-VAPL-ISG)。采用荧光示踪法对其兔角膜的滞留时间进行考察。结果:透射电镜显示VAP脂质体粒径分布均匀,未包衣时平均粒径为(62.98±0.078) nm,Zeta电位为(－11.2±0.57) mV,平均包封率为(70.62±0.66)%(n=3);TMC包衣后,脂质体粒径明显增大(P<0.05),平均包封率为(69.49±0.79)%,随着TMC季铵化程度的增大,Zeta电位显著增大(P<0.05)。与未包衣和包衣的VAPL相比,TMC-VAPL-ISG兔角膜的滞留时间延长2倍,且随着TMC季铵化程度的提高,滞留效果逐渐增强(P<0.05)。结论:TMC-VAPL-ISG具有阳离子脂质体和原位凝胶的优势,能明显延长兔角膜滞留时间。     

眼用盐酸倍他洛尔脂质体-原位凝胶的研制及体外释药的研究

目的制备盐酸倍他洛尔(BH)眼用脂质体-原位凝胶(ISG),并对其体外释药特性进行考察。方法采用逆向蒸发法制备BH脂质体(BHL);以泊洛沙姆407和188(P407,P188)为温敏性ISG基质,以胶凝温度为指标,筛选P407与P188的最佳配比;采用无膜溶出模型对BHL的体外释放行为进行考察。结果 BHL的平均包封率为(88.24±5.46)%(n=3);当P407与P188的处方用量分别为21%及6%时,胶凝温度最接近人眼表温度(34℃);BHL-ISG体外药物释放和凝胶溶蚀均呈现零级释放特征,两者相关性良好。结论 BHL-ISG结合脂质体和原位凝胶的特点,延缓药物释放,为其角膜滞留性研究奠定了基础。     

眼用司帕沙星阳离子脂质体原位凝胶的研制

目的:研制司帕沙星(SF)眼用阳离子脂质体-原位凝胶(ISG)。方法:采用pH梯度法制备SF脂质体(SFL),用季胺化程度为60%的N-三甲基壳聚糖(TMC60)包衣,用正交试验筛选其最佳处方及工艺,再与泊洛沙姆P407为基质的温度敏感材料混合,制备TMC60包衣的SFL-ISG,并对其形态、粒径、Zeta电位、凝胶溶蚀及释药等体外性质进行考察。结果:本品形态圆整,粒径分布均匀,TMC60包衣后Zeta电位由负转正,药物释放和凝胶溶蚀均呈现良好的零级释放特征。结论:本品结合阳离子脂质体与原位凝胶技术成功制备了TMC60包衣的SFL-ISG,为其体内研究奠定了实验基础。     

N-三甲基壳聚糖(TMC60)对液体栓基质的体外性质影响研究

目的：考察季胺化程度为60％的N-三甲基壳聚糖（TMC60）对以泊洛沙姆为基质的液体栓剂的物理化学性质的影响，为两者的配伍使用提供试验依据。方法：将5种不同浓度的TMC60（0％，0．2％，0．4‰，0．6‰，0．8％）合并泊洛沙姆溶液（P407：P188=15％：19％）作为液体栓剂的基质，测定不同浓度TMC60对液体栓剂基质的胶凝温度、胶凝强度和生物粘附力的影响。结果：当TMC60的浓度从0％上升至0．8％时，基质的胶凝温度（℃）依次为27．2，28．2，28．8，29．6，30．8；胶凝强度（s）依次为10，30，66，97，146；生物粘附力值（&#215;10^2dyne／cm^2）依次为35．0，46．5，50．2，60．2，82．6。表明随着TMC60浓度增高，泊洛沙姆液体栓剂基质的胶凝温度、胶凝强度和生物粘附力均逐渐升高（P〈0．05）。结论：TMC60可改善以泊洛沙姆为基质的液体栓剂的体外物化性质，值得进一步研究。     

坎地沙坦酯脂质体冻干粉的制备及在大鼠体内药动学研究

目的 制备并评价泊洛沙姆407修饰的坎地沙坦酯脂质体（CC/PLip）,考察其口服给药后在大鼠体内药动学过程。方法 用薄膜分散法制备CC/PLip,经冷冻干燥制成冻干粉。动态光散射（DLS）测定其zeta电位和粒径,透射电镜（TEM）观察其形态,超滤离心法测定包封率;采用口服给药,观察肠道粘膜渗透行为,分析药物在大鼠体内的药代动力学参数。结果 泊洛沙姆407修饰的坎地沙坦酯脂质体呈现球形,粒径为（182.67±4.10）nm,Zeta电位为（-8.98±0.19）mV,包封率为98.94%±0.60%;体外释放试验结果表明其具有明显的缓释效果;肠道粘膜渗透试验表明CC/PLip在小肠易被吸收;药动学实验中,参比坎地沙坦酯片和CC/PLip的AUC_0→48h分别为（13 112.6±5 343.7）ng·h·mL^-1、（19 522.8±3 973.7）ng·h·mL^-1;C_max分别为（656.8±345.0）ng·mL^-1、（1 199.1±330.7）ng·mL^-1;T_max分别为（7.3±3.0）h、（2.7±1.4）h。结论 CC/PLip包封率较高,粒径较小,具有缓释效果,能提高在小肠的吸收,可显著提高在大鼠体内的生物利用度。