非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后转化为小细胞肺癌2例

摘 要 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制药 (EGFR-TKI) 治疗晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）的耐药机制逐渐明了,其中小细胞肺癌（SCLC）转化引发了学者极大关注。本文详细报道2例女性EGFR基因19外显子缺失突变肺腺癌患者,在EGFR-TKI靶向治疗耐药后伴随血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平的显著升高;同时,二次活检发现小细胞肺癌（SCLC）的转化,予以标准SCLC化疗方案治疗有效。提示医生应考虑NSCLC EGFR-TKI 治疗失败后 SCLC 转化的可能,并重视NSE动态监测及二次活检病理分析的重要性。     

抗非小细胞肺癌药物奥希替尼研究进展

年3月22日中国食品药品监督管理局(CFDA)批准表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)奥希替尼(Osimertinib)用于治疗EGFR T790M基因突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。奥希替尼是第三代EGFR-TKI,治疗效果显著,副作用更小,尤其适用于对第一、二代EGFR-TKI耐药或者脑转移的病人。与含铂类治疗药物的二联化学疗法相比,奥希替尼可使NSCLC病人中位无进展生存期(PFS)延长5.7个月,疾病进展风险下降70%。该文就奥希替尼的作用机制、研究历程、药效学、药动学、不良反应,耐药机制进行综述,为临床使用提供参考。     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂的研究进展及其耐药后治疗策略

肺癌是全球死亡率最高的癌症之一,非小细胞肺癌占肺癌总人群的85%以上。约2/3的非小细胞肺癌患者在诊断时已为晚期,内科治疗是晚期非小细胞肺癌患者的主要治疗手段。近些年随着靶向治疗药物表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）分子治疗的出现,非小细胞肺癌患者的治疗取得了明显的成效。但是EGFR-TKI耐药问题也接踵而至,总结了非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗进展以及耐药后的治疗策略,为临床选择适合患者个体化治疗方案提供参考。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后非小细胞肺癌治疗方案选择

目的：介绍表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药后治疗方案的选择依据及优势。方法：根据近年来的相关文献和指南进行综述,对EGFR-TKI耐药后治疗方案的适用人群及临床疗效进行综述。结果和结论：EGFR活性突变的非小细胞肺癌已经成为一种特殊的临床疾病,EGFR-TKI已经作为晚期患者的一线治疗首选方案,中位进展时间为11~14个月。对于EGFR-TKI耐药后的机制及治疗方案的研究是本领域的热点。已经发现耐药机制有EGFR 的二次突变（T790M突变）、c-Met的扩增、激活途径的改变（IGF-1,HGF,PI3CA,AXL）、转化为间充质细胞或出现小细胞特征以及肿瘤的异质性等,针对相应耐药机制的药物正在研究中。对在新药物没有临床应用之前,有几种治疗方案可供选择。     

非小细胞肺癌中EGFR突变与EGFR-TKI临床敏感性及耐药性的研究进展

目的阐述非小细胞肺癌(NSCLC)中表皮生长因子受体(EGFR)突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)临床敏感性及耐药性之间的关系。方法分析总结已经发表的国内外相关文献,对非小细胞肺癌治疗中EGFR-TKI的敏感性和耐药性进行介绍。结果在NSCLC患者中用EGFR-TKI治疗有效性和EGFR活化性突变有着紧密的联系,二者都在亚洲人种,女性,不吸烟,腺癌患者中发生率较高;患者对EGFR-TKI耐药不仅与EGFR二次突变有关,还与KRAS突变,HER2过表达,蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)缺失,胰岛素样生长因子受体1(IGFR-1)过表达等有联系。结论EGFR突变可作为临床衡量EGFR-TKI敏感性指标;耐药机制复杂多变,目前还没有完全研究清楚。     

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

生物标志物检测使得许多晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者获益。近年来,针对表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变呈阳性的NSCLC患者,以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)和以克唑替尼为代表的ALK-TKI取得了卓越的疗效。但是,大多数第一代EGFR-TKI和ALK-TKI的疗效因为不可避免的继发性耐药而被减弱。目前,第三代EGFR-TKI正是基于第二代EGFR-TKI的耐药机制研发而成。除此之外,还有许多针对其他突变位点的晚期NSCLC维持治疗的靶向抑制剂。遗憾的是,针对突变比例最大的K-RAS突变,尚无疗效确切的靶向药物。因此,基于肿瘤驱动基因突变机制的探索和靶向药物的开发是目前NSCLC的研究热点。     

小细胞肺癌二线治疗临床研究

虽然小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)对初次放化疗高度敏感,但是大多数的患者在初治后1年内复发,而目前SCLC二线治疗的可选择药物少,拓扑替康是唯一获美国FDA批准用于SCLC二线化疗的药物。目前SCLC二线治疗临床研究主要集中于探索新型化疗药物、化疗方案以及靶向治疗这两个方面,一些新型化疗药物以及靶向治疗药物正逐步用于临床或是进入临床试验阶段。     

EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的作用及研究进展

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。随着精准医疗的发展,分子靶向治疗在肿瘤领域得到了快速发展和广泛应用,尤其是在非小细胞肺癌中。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC治疗中公认的有效靶点,靶向EGFR的小分子激酶抑制剂可阻断EGFR细胞内自磷酸化及下游活性信号,又称EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)。近年来,EGFR-TKIs靶向EGFR治疗取得了理想的临床疗效,然而由于肿瘤的异质性和基因组的不稳定性,继发性基因突变、替代信号通路的激活等继发性耐药的广泛出现大大降低了非小细胞肺癌的治愈率,与之对应的耐药问题也不断出现。在本篇综述中,作者总结了前三代EGFR-TKIs在NSCLC中的应用及临床耐药现状,并进一步探讨第四代EGFR-TKIs的研究进展,为NSCLC患者的临床用药提供参考。     

中医药联合EGFR-TKI靶向治疗非小细胞肺癌的临床研究进展

目的阐述中医药联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌的相关性研究。方法计算机检索CNKI、万方、维普、CBM、PubMed、EMbase和Medicine数据库,搜集有关中药治疗非小细胞肺癌的临床及药理研究,并对文献进行描述性分析。结果中医药通过辨证论治和扶正袪邪在非小细胞肺癌治疗中能够起到减毒增效作用,延缓或逆转TKI耐药。结论通过中医药联合EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌的临床研究进展的探讨,以期为EGFR-TKI靶向治疗提供新思路。     

非小细胞肺癌第一代EGFR-TKI耐药后的治疗进展

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤,严重威胁着人们的生命健康。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已成为非小细胞肺癌的研究热点。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为表皮生长因子受体基因突变患者的首选治疗方案,可用于非小细胞肺癌的一线治疗、二线治疗以及维持治疗。但随着疾病的进展,肿瘤不可避免产生耐药,从而导致治疗失败。本文就非小细胞肺癌第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后的治疗作一综述。     

TTF-1在小细胞肺癌与非小细胞肺癌中的表达及鉴别诊断意义的Meta分析

目的探讨甲状腺转录因子-1(TTF-1)在小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的表达及鉴别诊断意义。方法检索PubMed、ISI WebOf Knowledge平台、中国学术期刊全文数据库、万方数据库等,收集1996～2012年国内外公开发表的论文,均为TTF-1在SCLC及NSCLC组织表达的临床研究;对文献进行异质性检验,以SCLC组及NSCLC组比值比(OR值)为效应指标,应用Meta分析软件(RevMan4.2.10)对各研究原始数据进行统计分析,计算合并OR值及95%可信区间(95%CI),同时绘制Meta分析森林图和倒漏斗图。结果共有7篇研究纳入系统评价,共计SCLC患者115例,NSCLC患者664例;Meta分析结果合并OR值为3.22,95%CI为2.02～5.13。结论 TTF-1在SCLC中的阳性表达率明显高于NSCLC,差异有统计学意义(P<0.05);TTF-1高表达可能在SCLC的发生、发展中起重要作用,这对于SCLC与NSCLC的鉴别诊断具有重要参考意义。     

EGFR-TKI类药物治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI）引领EGFR突变的晚期非小细胞肺癌精准治疗十多年,EGFR-TKI对EGFR常见突变的晚期非小细胞肺癌的疗效已得到明确的证实。然而对于EGFR罕见突变,EGFR-TKI的疗效在临床上存在众多争议。本文列举了目前已经进入临床阶段的EGFR-TKI类药物在EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌中的中位无进展及总生存期并进行比较,增加了EGFR罕见突变对EGFR-TKI疗效的相关研究,以期为临床EGFR-TKI的合理使用提供参考。     

高危型人乳头瘤病毒感染与肺癌的关系

目的探讨豫北地区肺癌中高危型人乳头瘤病毒（HPVs）感染情况及分型,为初步明确HPVs感染与肺癌的关系提供依据。方法收集新鲜肺癌标本63例,组织离体后分为两部分处理：一部分用于HE染色,以明确病变性质;另一部分用于提取基因组DNA。采用聚合酶链反应（PCR）方法检测肺癌组织中高危型HPVs的感染情况及分型,并分析相关高危型HPVs感染与肺癌组织学类型的关系。结果经病理检验证实,收集的63例肺癌标本包括非小细胞肺癌40例,小细胞肺癌23例。在63例肺癌中,HPV16感染的阳性率为68.25%（43/63）,其中65.12%（28/43）为HPV16单独感染,34.88%（15/43）为HPV16与HPV59混合感染。HPV59感染的阳性率为23.81%（15/63）,均为与HPV16混合感染。未检测到HPV18、31、33、58和52感染的病例。在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中,HPV16阳性率差异有统计学意义（χ2=6.977,P〈0.01）,而HPV59阳性率差异无统计学意义（χ2=0.086,P〉0.05）。结论高危型HPVs,特别是HPV16感染与肺癌存在密切的关系,且与其他类型HPVs的混合感染值得重视。     

miR-486、 miR-499 在肺癌患者血浆中的表达及临床价值

目的 探讨 miR-486 和 miR-499 在肺癌患者血浆中的表达及临床意义, 分析其在非小细胞肺癌 （NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）中表达的差异。方法 收集 35 例肺癌患者（其中 NSCLC 组 21 例, SCLC 组 14 例）及 30 例健康者（对照组）血样标本, 运用 qPCR 的方法测定各组血浆 miR-486、 miR-499 的表达量, 分析 NSCLC 和 SCLC 患者血浆中 miR-486 和 miR-499 的表达量与各临床特征的关系。对所有入组者血浆 miRNA 的相对表达量进行 ROC 曲线分析, 计算曲线下面积（AUC）、 最佳临界值及其敏感度和特异度。结果 NSCLC 和 SCLC 组中血浆 miR-486、 miR-499 的相对表达量均低于对照组（P＜0.05）。NSCLC 组血浆 miR-486 在不同临床特征患者间表达差异均无统计学意义; 而 TNM 分期越晚、 分化程度越低, miR-499 表达越低（P＜0.05）。SCLC 组分期越晚, miR-486 表达越低;而 miR-499 在不同临床特征患者间表达差异均无统计学意义。miR-486 诊断肺癌的 AUC 为 0.83（95%CI 为 0.73~ 0.93）, 敏感度和特异度分别为 90.0%和 68.6%, 最佳诊断界值为 1.02; miR-499 诊断肺癌的 AUC 为 0.75（95%CI 为 0.62~0.88）, 敏感度和特异度分别为 60.0%和 94.3%, 对肺癌的最佳诊断界值为 0.32。结论 血浆 miR-486、 miR-499 在肺癌患者中表达下调, 可能预示预后不良, 有望作为肺癌潜在筛查及预后的指标。     

CT引导下非小细胞肺癌穿刺标本检测表皮生长因子受体基因突变的临床应用

目的：探讨螺旋CT引导下经皮肺穿刺活检获得标本组织检测非小细胞肺癌（NSCLC）表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的临床价值。方法：入组38例晚期或局部晚期无法手术的NSCLC患者,采用18G自动活检枪,经CT引导行皮肺穿刺活检获取肿瘤组织,行组织学诊断及EGFR基因检测,观察术后并发症,分析检测结果。结果：38例病例经穿刺活检均获得理想的病理标本进行组织学诊断和基因突变检测,其中腺癌患者突变率与非腺癌患者突变率差异有统计学意义;女性患者突变率与男性患者突变率差异亦有统计学意义;未发生严重并发症;EGFR基因突变患者使用吉非替尼治疗获得较好疗效。结论：CT引导的经皮肺穿刺活检技术安全有效,是晚期NSCLC获得肿瘤组织检测EGFR基因突变的可靠方法,可为临床药物分子靶向治疗提供依据。     

RRM1表达水平与晚期非小细胞肺癌含吉西他滨化疗方案疗效的研究

目的探讨RRM1基因表达与晚期tN,细胞肺癌含吉西他滨化疗方案疗效的关系。方法有40例接受含吉西他滨方案化疗晚期非小细胞肺癌患者人组,采用分支DNA-液相芯片技术检测RRM1mRNA表达的水平,预测吉西他滨在晚期肺癌中的化疗疗效。结果RRM1低表达者23例f57．5％）,高表达者17例（42．5％）,低表达与高表达患者的化疗有效率、疾病进展时间分别为78．2％、12．4个月和35．2％、8．2个月,两组比较差异有统计学意义（P〈0．05）。结论RRM1基因表达水平可作为预测晚期非小细胞肺癌对含吉西他滨化疗方案的指标之一。     

原发性非小细胞肺癌中PCNA及survivin的表达及临床意义

目的探讨非小细胞肺癌（Non—small cell lung cancer,NSCLC）中增殖细胞核抗体（Proliferating Cell Nuclear Antigen,PCNA）及凋亡抑制基因survivin的表达对患者预后的影响。方法采用免疫组织化学SP法,检测92例非小细胞肺癌组织中PCNA基因及survivin基因的表达,分析PCNA及survivin的表达与非小细胞肺癌临床病理特征之间的关系及其与患者预后的关系。结果92例非小细胞肺癌中PCNA阳性表达率为60．9（56／92）,其表达与肿瘤大小、组织学类型、有无淋巴。结转移、临床病理分期等无关,而与NSCLC的组织学分级及原发肿瘤T分期有关,在组织学分级为Ⅲ级的肿瘤中的表达明显高于Ⅰ＋Ⅱ级的肿瘤中的表达,差异有统计学意义（66．7％vs52．6％,x^2=4．269,P=0．039）;在T3＋T4期中的阳性表达率明显高于在T1＋T2期中的表达率,差异有统计学意义（75．8％vs52．5％,x^2=4．789,P=0．029）。survivin阳性表达率为46．7％（43／92）,其表达与肿瘤大小、有无淋巴结转移、临床病理分期以及组织学类型等无关,而与NSCLC的组织学分级有关,在组织学分级为Ⅲ级的肿瘤中的表达明显高于Ⅰ＋Ⅱ级的肿瘤组织中的表达,差异有统计学意义（52．1％vs37．5％,x^2=3．975,P=0．046）。单因素生存分析显示PCNA阳性组及survivin阳性组的总生存时间均低于PCNA阴性组及survivin阴性组,差异有统计学意义（P=0．025及0．033）。结论PCNA和survivin表达是NSCLC患者预后不良因素之一,联合检测PCNA和survivin并结合临床病理分期、组织学分级可以更准确地评价非小细胞肺癌患者的预后。