低分子量肝素的临床应用

1916年Ｍｏｌｅａｎ首先发现肝素的抗凝作用 ,肝素 (ｓｔａｎｄａｒｄｈｅａｐａｒｉｎ ,ＳＨ)广泛应用临床抗凝、抗血栓作用 ,还具有抗炎、抗过敏、抗病毒和降血脂作用。由于ＳＨ分子量大 ( 5 0 0 0～ 3 0 0 0 0ｄ) ,仅 1 3分子质量较低的部分有较强抗凝活性 ,一定程度限制了临床应用。自 80年代开始对低分子量肝素 (ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎｓ ,ＬＭＷＨ)研究 ,ＬＭＷＨ是通过化学或酶解裂后生成的肝素片段 ,其平均分子量为 65 0 0ｄ ;本文就其临床应用综述如下。1　静脉血栓预防及治疗大量临床研究认为ＬＭ…     

低分子量肝素治疗不稳定性心绞痛的研究

不稳定性心绞痛(UAP)病情进展迅速,临床症状重,如处理不及时、不合理,可发生急性心肌梗塞甚至猝死,近年来对UAP的治疗十分重视.我们对41例UAP患者进行了低分子量肝素治疗观察. 1资料与方法 1.1病例选择我院2000年9月～2001年8月住院的UAP病人80例,随机分为低分子量肝素组(治疗组)和普通肝素治疗组(对照组). 1.2入选标准(1)不稳定性心绞痛包括初发劳力型和恶化型及自发型.入选前24h内有一次或一次以上心绞痛发作,发作时间大于3min(2)心绞痛发作时伴有下列ECG异常之一:a、相邻两个条联ST段缺血性下降≥0.1mv;T波低平或倒置;b、ST抬高肢导>0.1mv,胸条>0.3mv,无坏死Q波.     

低分子量肝素的研究进展

低分子量肝素是一种新型抗凝药,具有抗凝血、抗血栓、抗肿瘤等作用,与普通肝素相比具有皮下注射吸收好、半衰期长、生物利用率高等优点。本文介绍了低分子量肝素的化学结构、作用机制及其应用,并对低分子量肝素的制备方法进行了综述。     

低分子量肝素治疗不稳定性心绞痛的研究

不稳定性心绞痛(UAP)病情进展迅速,临床症状重,如处理不及时、不合理,可发生急性心肌梗塞甚至猝死,近年来对UAP的治疗十分重视。我们对41例UAP患者进行了低分子量肝素治疗观察。     

低分子量肝素的研究进展

肝素（heparin)是广泛存在于动物器官和组织(如小肠粘膜、肺等)的一种葡糖氨聚糖，具有抗凝、抗炎、抗过敏、抗病毒、抗癌、调血脂等多种生物学功能，20世纪60年代，普通肝素(standard heparin,SH)已成功地用于预防和治疗深度静脉血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)，也曾应用于治疗     

低分子量肝素的结构与生物活性

<正> 80年代,低分予量肝素(Low mole—cular weight heparins,LMWHs)的出现,使血栓性疾病的预防和治疗有了较大改观,LMWHs与标准肝素(Stand-ard heparin,SH)或未分组分肝素(Unfractionated heparin,UFH)相比,具有许多优点,如抗栓作用强,出血危险小、生物利用度高、药代动力学长及使用方便等。已知LMWHs作用于多个环节,如凝血、纤溶、血细胞、内皮细     

酶法制备低分子量肝素及其活性研究

用肝素酶Ⅰ(heparinaseⅠ,EC 4.2.2.7)对肝素进行控制性降解,分别在反应16,32,48 h终止反应,超滤离心粗分级后,用Bio-Gel P6低压柱色谱分离纯化,得到3组不同分子量范围的肝素寡糖混合物。用生色底物法和羊血浆法测定抗Ⅹa活性和抗Ⅱa活性。不同反应时间得到的肝素寡糖的抗Ⅹa和抗Ⅱa活性分别为82.4/40.3、21.5/11.8和5.6/4.5 IU/mg,其抗Ⅹa/抗Ⅱa活性值分别为2.04、1.82和1.24。结果表明降解16 h所得寡糖可供制备符合小分子肝素药物质控要求的产品。     

低分子肝素外用喷雾剂的研制

制备了低分子肝素的外用喷雾剂，考察不同浓度的透皮吸收促进剂N－甲基－2－吡咯烷酮对低分子肝素经皮渗透的影响，并对制剂的药效进行了研究。结果表明3％、5％、8％浓度的促透剂效果明显，低分子肝素能够从喷雾剂形成的胶膜中透过皮肤进入体内，发挥其生物活性。     

单纯冠脉内切割球囊术后低分子肝素钙的应用

目的：评价低分子肝素钙在切割球囊术中的有效性与安全性。方法：55例不稳定性心绞痛和心肌梗塞病人作了切割球囊术,其中支架内再狭窄9例,分叉处病变11例,小血管病变31例,多支病变切割球囊4例,术后使用了低分子肝素钙抗凝,0.4ml每日2次,腹部皮下注射。结果：全部手术取得了成功,无死亡病例,也无急性冠脉闭塞发生。结论：低分子肝素钙是切割球囊术后一种安全有效的抗凝药物。     

Evaluation of the Oral Bioavailability of Low Molecular Weight Heparin Formulated With Glycyrrhetinic Acid as Permeation Enhancer

Low molecular weight heparin (LMWH) is the agent of choice for anticoagulant therapy and prophylaxis of thrombosis and coronary syndromes. However, its therapeutic use is limited due to poor oral bioavailability. The aim of this study was to investigate the oral delivery of LMWH, ardeparin formulated with 18-beta glycyrrhetinic acid (GA), as an alternative to currently used subcutaneous (sc) delivery. Drug transport through Caco-2 cell monolayers was monitored in the presence and absence of GA by scintillation counting and transepithelial electrical resistance. Regional permeability studies using rat intestine were performed using a modified Ussing chamber. Cell viability in the presence of various concentrations of enhancer was determined by MTT assay. The absorption of ardeparin after oral administration in rats was measured by an anti-factor Xa assay. Furthermore, the eventual mucosal epithelial damage was histologically evaluated. Higher ardeparin permeability (~7-fold) compared to control was observed in the presence of 0.02 % GA. Regional permeability studies indicated predominant absorption in the duodenal segment. Cell viability studies showed no significant cytotoxicity below 0.01 % GA. Ardeparin oral bioavailability was significantly increased (F(relative)/(S.C). = 13.3%) without causing any damage to the intestinal tissues. GA enhanced the oral absorption of ardeparin both in vitro and in vivo. The oral formulation of ardeparin with GA could be absorbed in the intestine. These results suggest that GA may be used as an absorption enhancer for the oral delivery of LMWH.     

低分子肝素分子量的测定

用高效液相色谱法，以低分子肝素的标准对照品为标准，测定了低分子肝素的平均分子量。其重均分子量范围在3500～5000，分子县在8000以下者占85％以上。对该法的实验条件进行了探讨。     

低分子肝素微乳及其纳米脂质体作大鼠口服抗凝效果的比较

目的　制备低分子肝素纳米脂质体及微乳制剂,并进行大鼠口服吸收后抗凝效果的比较。方法　用逆相蒸发法制备低分子肝素纳米脂质体;按三元相图摸索微乳区;以涡旋振荡制备低分子肝素微乳,马尔文激光粒度分析仪测量粒径,以大鼠用药前后血液凝固时间的变化研究其口服吸收的效果。结果　低分子肝素纳米脂质体平均粒径为84 . 1nm ,包封率为2 3 .6 %,微乳平均粒径5 2 . 8nm ;大鼠灌胃微乳及脂质体后,血液凝固时间显著延长。结论　纳米脂质体及微乳对低分子肝素大鼠口服吸收均有良好的促进作用,微乳效果好于纳米脂质体。     

低分子量肝素核磁共振鉴别方法的研究

目的:建立核磁共振一维碳谱定性鉴别低分子肝素类型的方法。方法:一维13C-NMR实验在装配5 mm BBO探头的Bruker Ascend-500核磁共振谱仪上采集。采样时间1.1s;弛豫时间1s;测量温度40℃;谱宽δ(ppm)236。结果:比较不同类型低分子量肝素标准品的碳谱精细结构信息发现,不同类型的低分子量肝素都有其特征的碳谱信号,因此可以通过碳谱特征信号对低分子量肝素进行区分。结论:核磁共振一维碳谱定性鉴别低分子肝素的方法专属性强,简单方便,是鉴别低分子量肝素较好的方法。     

低分子量肝素的抗过敏作用(英)

低分子量肝素是新发展起来的一种生化药物，具有多种非抗凝活性。研究结果显示，LMWH16000u·L(-1)（P＜0．01）和8000u·L(-1)（P＜0．05）均能显著降低OA所致的致敏豚鼠离体回肠平滑肌收缩高度；LMWH200u·kg(-1)，50u·kg(-1)和12．5u·kg(-1)（P＜0．01）均能明显抑制颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒；LMWH60u·kg(-1)（P＜0．01）和30u·kg（P＜0．05）均能显著减少个氨基毗陡诱发的小鼠舔体反应次数，并能抑制冰乙酸所致的小鼠毛细血管通透性增加。结果表明LMWH对多种动物模型具有抗过敏的作用，这种作用可能与其抑制肥大细胞脱颗粒和抗炎作用有关。     

低抗凝肝素来源低分子肝素口服制剂的研究

以生产肝素的副产品——低抗凝肝素为原料,采用亚硝酸控制解聚法制得了低分子肝素,分子量为5300,抗凝活性为39.2u/mg,测定了理化指标。以对家兔实验性血栓形成的影响为药效学指标,确定低分子肝素口服制剂的处方组成为低分子肝素、油酸、牛胆盐。研究了所制备的低分子肝素胶囊对家兔血液流变学及血栓形成的影响,并试用于部分动脉粥样硬化症志愿者,表明该胶囊可有效地改善家免和动脉粥样硬化症志愿者血液流变性质,抑制血栓形成。     

Oral Delivery of Low Molecular Weight Heparin by Polyaminomethacrylate Coacervates

Purpose

Oral bioavailability of low molecular weight heparin (LMWH) can be achieved by several advanced drug delivery approaches. Here, a new preparation method for coacervates (CAs) using non-toxic polyethylene glycol derivates was developed.

Methods

LMWH were coacervated with polyaminomethacrylates (Eudragit® RL or RS) using polyethylene glycol (PEG) derivatives as non-toxic solvents. CAs were analyzed for their physicochemical properties and pharmacokinetic parameters were determined for different formulations in rabbits.

Results

CAs from both polymer types using various PEGs were of irregular shape and had particle sizes of around 40 μm, encapsulation efficiencies of >90%, and complete LMWH in vitro release was obtained within 2 h. In vivo, oral Absorption at doses of 300 IU/kg was rather low (F?<?2.5%) while dose increase resulted in a maximum at 600 IU/kg (F_RL: 6.0?±?1.2%; F_RS: 5.8?±?2.5%) and 1,200 IU/kg did not result in higher bioavailability (F_RL: 4.6?±?0.4%; F_RS: 4.1?±?0.8%). CAs were applicable to various LMWH types where the oral availability decreased in the order fondaparinux>enoxaparin>nadroparin>certoparin depending mainly on the molecular weight.

Conclusions

CAs prepared by an organic solvent-free method allowed the oral delivery of LMWHs. The therapeutic efficiency and the simple and solvent-free manufacturing process underlines the high potential of this new preparation method.