非诺贝特抑制兔脂肪组织纤溶酶原激活物抑制剂-1表达的机制

目的：观察非诺贝特对高胆固醇喂养兔脂肪组织纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）mRNA表达的影响，并阐明其可能机制。方法：15只兔随机分为对照组、高胆固醇血症组和非诺贝特治疗组。实验的第12周末取兔皮下脂肪组织，并分离培养脂肪细胞，应用半定量逆转录多聚酶链式反应（RT-PCR）测定脂肪组织和细胞PAI-1、PPAR7和PPARα mRNA的表达。结果：高胆固醇血症组脂肪组织PAI-1 mRNA表达高于对照组（P〈0．01）。非诺贝特治疗后脂肪组织PAI-1 mRNA表达明显低于高胆固醇组（P〈0．01）。高胆固醇组脂肪组织PPARγmRNA表达高于对照组（P〈0.05），非诺贝特能降低高胆固醇饲养兔脂肪组织PPARγmRNA表达（P〈0．05），并呈剂量依赖性的降低脂肪细胞PAH和PPARγmRNA表达。3组兔脂肪组织PPARαmRNA表达差异无显著性。结论：非诺贝特能抑制高胆固醇饲养兔脂肪组织PAI-1 mRNA表达，其机制可能与下调脂肪细胞PPARγRNA表达有关。     

罗格列酮联合阿托伐他汀对高胆固醇血症兔主动脉斑块面积和TNF-α的影响

目的：观察罗格列酮和阿托伐他汀单独或联合应用对高胆固醇血症兔主动脉斑块面积和TNF-α的影响。方法：24只雄性新西兰大白兔高胆固醇饮食8周后,随机加喂淀粉（淀粉组,n=6）或阿托伐他汀（阿托伐他汀组,5mg·kg-1·d-1,n=6）或罗格列酮钠（罗格列酮组,3mg·kg-1·d-1,n=6）或罗格列酮钠联合阿托伐他汀（联合组,阿托伐他汀钙5mg·kg-1·d-1、罗格列酮3mg·kg-1·d-1,n=6）喂养4周。以普通饲料喂养兔作为正常对照（对照组,n=6）。各组兔共喂养12周后,取兔主动脉测定内膜斑块面积,同时分离外周血单核细胞培养24h,采用酶联免疫吸附测定法检测血浆和单核细胞细胞培养上清液TNF-α。结果：与对照组相比,高胆固醇饮食各组兔血浆和外周血单核细胞1TNF-α水平升高（均P〈0．01）;与淀粉组相比,阿托伐他汀和罗格列酮体内干预都能降低高胆固醇血症兔主动脉斑块面积百分数、血浆和外周血单核细胞TNF-α水平,且二者联合干预降低程度更显著（P均〈0．01）;兔主动脉斑块面积与血浆／外周血单核细胞TNF-α水平呈显著正相关（均P〈0．01）。结论：阿托伐他汀和罗格列酮可能通过抑制外周血单核细胞分泌TNF-α发挥抗动脉粥样硬化（AS）作用,且二者联合应用效果更佳。     

阿托伐他汀对高脂饮食糖尿病大鼠主动脉几丁质酶-3样蛋白-1表达的影响

目的：观察阿托伐他汀对高脂饮食饲养糖尿病Sprague－Dawley（SD）大鼠主动脉炎症因子几丁质酶－3样蛋白－1（YKL一40）表达水平的影响。方法：SD大鼠被随机分为五组：正常饮食组,高脂饮食组,高脂饮食阿托伐他汀干预组,高脂饮食合并糖尿病组,高脂饮食合并糖尿病阿托伐他汀干预组,每组9只。高脂模型是单次腹腔内注射维生素D3和辅以高脂饮食;腹腔内注射链脲佐霉素（STZ）造模成糖尿病。阿托伐他汀治疗（20mg／kg）8周后,测定各组空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbAlC）、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平,半定量PCR和Real－timePCR测定大鼠主动脉YKL－40的mRNA表达水平,免疫组化评价主动脉内膜YKL－40的表达。结果：高脂饮食合并糖尿病组SD大鼠FBG、HbAlC和TG水平明显高于正常饮食组（P均〈0．01）和高脂饮食组（P均〈0．05）。YKL－40的mRNA表达水平在高脂饮食组明显高于正常饮食组（P〈0．01）,尤其在高脂饮食合并糖尿病大鼠中表达最高;免疫组化的结果也显示高脂饮食合并糖尿病大鼠的主动脉内膜YKL－40蛋白表达最高。经阿托伐他汀治疗后,YKL－40蛋白和mRNA表达水平均下调（P均〈0．01）。结论：阿托伐他汀明显降低高脂饮食糖尿病SD大鼠主动脉炎症因子YKL－40表达,有助于减轻YKL－40在早期粥样硬化中的致病作用。     

非诺贝特对高胆固醇血症兔肿瘤坏死因子α和纤溶酶原激活物抑制剂-1的影响

目的 观察非诺贝特对高固醇血症兔血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)浓度和脂肪组织PAI-1 mRNA表达的影响.方法 15只新西兰大白兔随机分为对照(C)组、高胆固醇血症(A)组和非诺贝特治疗(B)组.ELISA法测定0、8和12周时血浆TNF-α、PAI-1浓度;第12周末取兔皮下脂肪组织,用半定量逆转录多聚酶链反应(RT-PCR)检测PAI-1 mRNA的表达.结果 A组兔脂肪组织PAI-1 mRNA表达升高(P＜0.01),而B组显著减少(P＜0.01);A组兔TNF-α和PAI-1血浆浓度均明显升高(P＜0.01),B组非诺贝特治疗4周,TNF-α浓度降低47.8%(P＜0.05),PAI-1浓度降低51.92%(P＜0.05);实验各阶段血浆PAI-1与TNF-α浓度呈正相关(r=0.997,P＜0.05),TNF-α浓度与总胆固醇(TC,r=0.54,P＜0.05)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C,r=0.46,P＜0.05)明显相关;血浆PAI-1浓度与脂肪组织PAI-1 mRNA表达无明显相关.结论 非诺贝特能降低高胆固醇血症兔TNF-α和PAI-1血浆浓度,抑制脂肪组织PAI-1 mRNA表达;血浆PAI-1与TNF-α浓度呈正相关.     

阿托伐他汀对活化蛋白-1和转化生长因子-β1在糖尿病大鼠肾组织表达的影响

目的：研究活化蛋白-1（AP-1）和转化生长因子-β1（TGF-β1）在糖尿病大鼠肾脏中的分子机制以及阿托伐他汀对它们的影响。方法：大鼠随机分成3组：正常对照组（C组）、糖尿病组（DM组）、糖尿病阿托伐他汀治疗组（DA组）。免疫组织化学法检测各组肾组织AP-1（c-jun）、TGF-β1及纤维连接蛋白（Fibronectin，FN）的表达，生化法测定各组血糖、总胆固醇、三酰甘油、肌酐及24h尿蛋白。结果：DM组AP-1的活性和TGF-β1的表达明显高于C组（P〈0．01），阿托伐他汀抑制AP-1活性（P〈0．05）、降低TGF-β1和FN的表达（P〈0．01）、减少24h尿蛋白排泄（P〈O．05）、改善肾功能指标及肾组织病理学损害。结论：AP-1在糖尿病肾病发生发展中具有重要作用，阿托伐他汀对AP-1和TGF-β1活性的抑制可能是其非降脂性肾脏保护作用的诸多机制之一。     

ABCG2遗传多态性对阿托伐他汀降脂作用的影响

目的：研究ATP结合盒转运子G2（ABCG2）遗传多态性对阿托伐他汀降脂作用的影响。方法：91例高脂血症患者,给予阿托伐他汀片（10mg／d）治疗8周。分别于治疗前及疗程结束时空腹抽血检测血脂[TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]水平。采用焦磷酸测序法对ABCG2进行基因分型。结果：阿托伐他汀能显著降低不同基因型的LDL-C血浆水平（P〈0．01）,且CA、AA型患者降幅较CC型患者显著,差异具有统计学意义（P〈0．05）;阿托伐他汀能显著降低CA、AA型患者的TC、TG血浆水平,差异具有统计学意义（P〈0．05）。结论：ABCG2遗传多态性能影响阿托伐他汀的降脂作用。     

阿托伐他汀对高胆固醇血症患者低密度脂蛋白受体功能影响的研究

目的观察高胆固醇血症患者在服用阿托伐他汀前后低密度脂蛋白受体功能的变化,并探讨其调节低密度脂蛋白代谢的机制。方法以临床诊断为高胆固醇血症的患者为研究对象,以阿托伐他汀为工具药,对患者服药前后进行常规体格检查,血脂等生化指标测定。分离培养高胆固醇血症患者外周血淋巴细胞,加入异硫氰酸荧光素标记低密度脂蛋白,分别于4℃和37℃孵育,流式细胞仪检测其细胞表面结合、摄取低密度脂蛋白的平均荧光强度,观察患者服药前后淋巴细胞结合与摄取低密度脂蛋白的变化。结果服用阿托伐他汀4周后,与服药前比较高胆固醇血症患者血浆低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平明显降低[低密度脂蛋白胆固醇水平：（3.63±1.01）mmol.L-1vs（2.3±2.02）mmol.L-1,P〈0.001;总胆固醇水平：（5.69±1.28）mmol.L-1vs（4.2±2.06）mmol.L-1,P〈0.001],高密度脂蛋白胆固醇在血浆中的比例明显升高[（50%±16%）vs（59%±17%）,P=0.02],而且患者淋巴细胞表面低密度脂蛋白受体对低密度脂蛋白的结合与摄取活性在服药后也出现了明显提高[低密度脂蛋白受体表达量：（129.7±104.0）vs（236.2±108.7）,P〈0.05;低密度脂蛋白受体结合能力：（43.6±35.8）vs（86.4±126.8）,P〈0.05;低密度脂蛋白受体内化能力（53.4±63.2）vs（102.5±101.4）,P〈0.05]。结论本研究结果显示阿托伐他汀可显著降低高胆固醇血症患者血浆低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平,提高高密度脂蛋白胆固醇在血浆中的比例;同时上调低密度脂蛋白受体的表达,提高低密度脂蛋白受体对低密度脂蛋白结合与内化能力;进而达到综合调整低密度脂蛋白代谢水平的药理作用。     

阿托伐他汀对ApoE基因缺陷小鼠心肌肥厚一级预防的实验研究

目的：观察阿托伐他汀早期干预对胆固醇膳食喂养的ApoE基因缺陷[ApoE（-／-）小鼠心脏形态学和心肌间质成分的影响,探讨阿托伐他汀对ApoE（-／-）小鼠心l肌损害的一级预防作用。方法：16只8周龄雄性ApoE（-／-）小鼠随机被分为两组：模型组和阿托伐他汀组（10mg·kg^-1·d^-1）,每组8只,饲以胆固醇膳食饲料喂养至24周龄,相同周龄的C57BL／6J小鼠设为对照。在24周结束时处死小鼠。常规检测血浆胆固醇水平,留取新鲜心脏组织测定TC及NO、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）;另取心脏组织固定．石蜡切片,HE染色观察各组小鼠心脏形态学的变化,Masson染色观察心肌胶原改变。结果：与模型组相比,阿托伐他汀干预组ApoE（-/-）小鼠血浆、心脏组织胆固醇和MDA水平明显降低（P〈0．05）,NO和SOD水平明显增加（P〈0．05）,心肌细胞直径和心肌胶原含量明显减少（P〈0．05）。结论：阿托伐他汀早期干预西方膳食喂养的ApoE（-/-）小鼠,可以降低胆固醇水平,增强抗氧化能力,减少胶原含量,可能减轻心脏重构。     

阿托伐他汀对人外周血淋巴细胞炎症相关基因mRNA 水平的影响

目的：建立检测人培养外周血淋巴细胞炎性因子实时定量PCR实验,观察阿托伐他汀对相关炎性因子mRNA表达的影响。方法无菌采集志愿者静脉血15 ml,进行外周血淋巴细胞的培养,提取细胞总RNA及浓度纯度鉴定,用实时定量PCR技术对体外培养PBL细胞mRNA表达水平进行动态观察,在培养体系中加入阿托伐他汀,与常规培养PBL的mRNA表达水平进行比较。结果在经过阿托伐他汀培养后,人外周血淋巴细胞的CCL13、IL-8、PAI-1、TGF-2的mRNA表达显著下降（ P ＜0．05）;人外周血淋巴细胞的羟甲戊二酰辅酶A（ HMG-CoA）的mRNA表达显著上升（ P ＜0．05）,并且PBL中的低密度脂蛋白受体（LDL-R）数量也有明显的增加趋势（ P ＜0．05）。在低浓度时24 h治疗后阿托伐他汀能显著降低CCL13的mRNA表达（ P ＜0．05）,而在高浓度的阿托伐他汀时表达CCL13的mRNA表达增加（ P ＜0．05）;CCL13 mRNA表达下调有一定时间依赖性（ P ＜0．05）。结论他汀类通过直接抑制一些趋化因子和细胞因子在外周血淋巴细胞中的炎性基因表达,对预防临床心血管疾病有一定作用。     

辛伐他汀和阿托伐他汀对原发性高胆固醇血症的疗效比较

目的比较辛伐他汀和阿托伐他汀治疗原发性高胆固醇血症的疗效和安全性。方法将82例患者随机分为辛伐他汀组（42例）和阿托伐他汀组（40例）,辛伐他汀剂量为20mg／d,阿托伐他汀剂量为10mg／d,均口服治疗,疗程为2月,治疗前后分别检查血脂及肝、肾功能。结果治疗2月后两组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）比治疗前显著下降（P〈0．05）,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）无明显升高（P〉0．05）,治疗2月后两组间调脂疗效比较无明显差异,且未见明显不良反应。结论辛伐他汀和阿托伐他汀治疗原发性高胆固醇血症疗效好且安全,患者耐受性好。     

Effect of atorvastatin on tumor necrosis factor alpha serum concentration and mRNA expression of adipose in hypercholesterolemic rabbits

Tumor necrosis factor alpha (TNFalpha) is an inflammatory cytokine involved in atherogenesis. Adipose tissue is an important source of endogenous TNFalpha production. The aim of this study was to evaluate the effect of atorvastatin on TNFalpha serum concentration and mRNA expressions of subcutaneous adipose in hypercholesterolemic rabbits. Sixteen rabbits fed with a high-cholesterol diet for 8 weeks were randomly divided into 2 groups: (1) the high-cholesterol group (n=8) was maintained on a high-cholesterol diet for 6 weeks; (2) the atorvastatin group (n=8) had the same high-cholesterol diet plus atorvastatin (2.5 mg/kg/d) for 6 weeks. A control group (n=5) was fed with a normal diet for 14 weeks. Subcutaneous adipose was collected for mRNA analysis. Additionally, the direct effect of atorvastatin on TNFalpha release and mRNA expression was assayed in primary rabbit adipocytes. TNFalpha levels in serum and adipocyte culture supernatant were measured by ELISA. RT-PCR was used to evaluate TNFalpha mRNA expression in adipose and adipocytes. Serum TNFalpha concentration was significantly associated with serum total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) (both P<0.01). Compared with the control group, rabbits fed with a high-cholesterol diet showed higher levels of TNFalpha serum concentration and mRNA expression of adipose, both of which were significantly reduced by atorvastatin treatment (both P<0.05). TNFalpha mRNA expressions of adipose were significantly correlated with circulating TNFalpha levels among the 3 groups (r=0.51, P<0.05). Atorvastatin dose-dependently inhibited lipopolysaccharide (LPS)-induced TNFalpha secretion and mRNA expression in cultured adipocytes. In conclusion, atorvastatin can directly inhibit TNFalpha expression and secretion in adipocytes. Atorvastatin reduced TNFalpha serum concentration in hypercholesterolemic rabbits, which might be because of its cholesterol-lowering effect and direct inhibition of TNFalpha expression in adipose.     

非诺贝特对高脂血症兔血清及脂肪细胞分泌肿瘤坏死因子-α的影响

目的　观察非诺贝特干预对高脂血症兔血清及脂肪细胞分泌肿瘤坏死因子 α(TNF α)的影响,并探讨其可能机制。方法　10只新西兰大白兔给予高胆固醇饮食饲养 8w后,随机分为两组:①高胆固醇组:继续饲以高胆固醇饲料wk;②非诺贝特组:在饲以高胆固醇饲料的基础上给予非诺贝特(30mg·kg-1·d-1 ),共 4wk。另选普通饮食 12wk兔(n=5)作为对照组。取腹股沟皮下脂肪组织称量,并行脂肪细胞培养,酶联免疫吸附法 (ELISA)检测血清及脂肪细胞培养液中TNF α水平。半定量逆转录多聚酶链式反应 (RT PCR)测定脂肪细胞PPARαmRNA的表达。结果　高胆固醇组血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平明显高于对照组(P<0 01),非诺贝特干预 4wk未对血脂产生明显影响,但能降低体重 ( -19% )及皮下脂肪量 ( -40% ),并能降低血清TNF α水平 ( -44 7%,与高胆固醇组比,P<0 05 )。非诺贝特呈剂量依赖性降低脂肪细胞分泌TNF α。三组兔脂肪细胞PPARαmRNA表达差异无显著性。结论　非诺贝特能独立于降脂作用外降低高胆固醇饮食饲养兔体重和皮下脂肪量并降低血清及脂肪细胞分泌TNF α,这一作用可能有利于动脉粥样硬化及肥胖的防治。     

卡托普利和氯沙坦对自发性高血压大鼠纤溶功能的影响

目的:观察卡托普利和氯沙坦对自发性高血压大鼠(SHR)纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)和组织型纤溶酶原激活物(t-PA)血浆活性及组织表达的影响。方法:SHR分为卡托普利组、氯沙坦组和对照组,用发色底物法测血浆PAI-1和t-PA活性,RT-PCR半定量法测组织表达。结果:SHR主动脉组织PAI-1表达增加,卡托普利(P<0.01)和氯沙坦(P<0.05)使PAI-1表达显著降低。结论:转换酶抑制剂卡托普利和血管紧张素II受体1拮抗剂氯沙坦可减少早期SHR主动脉PAI-1表达,改善局部的纤溶平衡和血管重构。     

牛磺酸对胰岛素抵抗大鼠脂肪组织PAI-1mRNA表达的影响

目的 :观察牛磺酸对胰岛素抵抗大鼠的治疗作用。方法 :选择 SD雄性大鼠 ,按体重随机分为正常组和造模组 ,造模组大鼠饲以特殊高脂饲料 30 d,造成胰岛素抵抗动物模型 ;经牛磺酸治疗 30 d后 ,取血检测血糖、胰岛素等指标 ,计算胰岛素抵抗敏感指数。运用 RT- PCR技术测定大网膜脂肪组织 PAI- 1m RNA的表达。结果 :采用特殊高脂饲料可以成功诱导胰岛素抵抗动物模型 ;牛磺酸可提高胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感指数 (P<0 .0 5 ) ,下调脂肪组织PAI- 1m RNA的表达。结论 :牛磺酸具有提高胰岛素敏感性作用 ,以及阻断 PAI- 1m RNA的过度表达的综合效应。     

Atorvastatin and fenofibric acid differentially affect the release of adipokines in the visceral and subcutaneous cultures of adipocytes that were obtained from patients with and without mixed dyslipidemia

In this study, we compared the effects of atorvastatin and fenofibric acid, which were administered alone or in combination, on the secretory function of human adipocytes that were obtained from the visceral and subcutaneous adipose tissues of 19 mixed dyslipidemic patients and 19 subjects with a normal lipid profile. The adipocytes were incubated in vitro in the presence of atorvastatin and/or fenofibric acid. The secretory function of the cells was determined using ELISA assays. The visceral adipocytes released significantly more adiponectin and IL-6 and less PAI-1 than those that were obtained from subcutaneous tissue. The levels and patterns of adipokine release differed between the patients with or without lipid abnormalities and between the adipocytes that were obtained from visceral or subcutaneous adipose tissue. The culture that contained hypolipidemic drugs resulted in the significant changes of the release of adipokines. The effects of atorvastatin and fenofibric acid on the hormonal function of human adipocytes may be, in part, responsible for the clinical efficacy of these drugs in the prevention and treatment of dyslipidemia-related cardiovascular and metabolic disorders. The study supports the concept that the pleiotropic effects of fenofibrate and atorvastatin may be, in part, a result of their impact on the secretory function of adipocytes.     

血管紧张素-Ⅱ对血管内皮细胞内皮素-1 mRNA表达水平的影响及阿托伐他汀的保护作用

目的观察血管紧张素(Ang)-Ⅱ对血管内皮细胞内皮素(ET)-1 mRNA表达水平的影响及阿托伐他汀的保护作用。方法将培养的血管内皮细胞随机分为4组:空白对照组(仅给予细胞培养液)、单纯Ang-Ⅱ组(细胞培养液中加入Ang-Ⅱ,使其终浓度为10-7mol/L)、Ang-Ⅱ+小剂量阿托伐他汀组(在单纯Ang-Ⅱ组的基础上加入阿托伐他汀,使阿托伐他汀的终浓度为0.1μmol/L)、Ang-Ⅱ+大剂量阿托伐他汀组(在单纯Ang-Ⅱ组的基础上加入阿托伐他汀,使阿托伐他汀的终浓度为1μmol/L)。以反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测血管内皮细胞的ET-1mRNA表达水平。结果①与空白对照组相比,单纯Ang-Ⅱ组血管内皮细胞的ET-1 mRNA表达水平显著增高(P<0.01);②与单纯Ang-Ⅱ组相比,两个Ang-Ⅱ+阿托伐他汀组大鼠的心肌ET-1 mRNA表达水平显著降低(P<0.01);③Ang-Ⅱ+高浓度阿托伐他汀组的ET-1 mRNA表达水平显著低于Ang-Ⅱ+低浓度阿托伐他汀组(P<0.05)。结论Ang-Ⅱ可使血管内皮细胞ET-1 mRNA表达水平显著增高,阿托伐他汀可逆转这一作用,且其作用呈剂量依赖性。