基于QbD理念的三七总皂苷定量分析方法持续改进研究

该文提出基于质量源于设计(QbD)的中药分析方法持续改进策略。以三七总皂苷(PNS)5种皂苷类成分的超高效液相色谱(UPLC)定量分析方法开发为例,完成分析方法从HPLC到UPLC的转换。在UPLC开发中,采用Plackett-Burman设计和Box-Behnken设计理解关键方法参数(CMP)与关键方法属性(CMA)之间的关系,建立贝叶斯概率设计空间;优选稳健色谱条件为初始乙腈20%,等度时间10 min,梯度变化速率6%·min~(-1),分析时间17 min,采用Accuracy profile进行方法学验证。在相同的分析目标(ATP)下,从色谱条件、CMP辨识结果、CMP-CMA关系模型、系统适用性等方面对PNS的HPLC和UPLC定量分析性能的一致性进行比较,结果表明UPLC可缩短分析时间、提高关键峰对分离度、色谱系统适用性满足要求,UPLC可替代HPLC进行PNS定量分析。     

安宫牛黄丸抗心力衰竭作用的跨尺度多向药理学研究北大核心CSCD

安宫牛黄丸具有清热解毒、豁痰开窍的功效,临床常用于治疗热入心包所致的高热惊厥等疾病,但其对心力衰竭的治疗作用尚未得到关注。该研究采用超高效液相色谱-串联飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)联用技术,辨析安宫牛黄丸调控的差异代谢物,结合药效学数据与代谢网络的融合分析,研究安宫牛黄丸抗心力衰竭的潜在作用机制。建立异丙肾上腺素诱导的小鼠心力衰竭模型,给予安宫牛黄丸灌胃1周,然后进行超声心动图检测评价药效,收集血清样本进行代谢组学分析。通过偏最小二乘判别分析(PLS-DA)筛选出安宫牛黄丸抗心力衰竭的8个显著性差异代谢物,后导入MetaboAnalyst数据库进行相关代谢通路分析;对安宫牛黄丸主要化合物的潜在靶点进行筛选,并富集关键代谢通路;将安宫牛黄丸给药后部分代谢物相对含量回调指数与整体药效数据进行跨尺度融合分析,进一步进行“化合物-反应-酶-基因”网络分析。综合分析,推测安宫牛黄丸抗心力衰竭作用可能主要与花生四烯酸、氨基酸、甘油磷脂及亚油酸代谢相关。该文所建立的跨尺度多向药理作用的辨析方法,为运用现代科学技术解读安宫牛黄丸抗心力衰竭作用的科学内涵提供了新途径。     

基于QbD理念的丹参醇提工艺设计空间的建立与验证

目的：建立并验证丹参醇提工艺的设计空间。方法：以隐丹参酮、丹参酮IIA提取率为关键质量属性（CQA）,以乙醇浓度、乙醇倍量、煎煮时间为关键工艺参数（CPP）,采用中心点复合设计安排实验,基于二次多项式回归模型开发丹参醇提工艺设计空间。结果：方差分析结果显示模型的P值均小于0．05,且失拟值均大于0．1,表明该模型可以较好的描述CQA和CPP之间的关系,设计空间以Overlay plot展示,在加入95％置信区间后,可缩小设计空间范围并提高其可靠性。结论：基于质量源于设计（QbD）理念建立丹参醇提工艺设计空间可以提高工艺过程的稳健性和灵活性。     

基于中药QbD理念的当归破壁粉质量评价研究

该文以当归破壁饮片的工艺中间体当归破壁粉为研究对象,以HPLC指纹图谱结合多成分含量测定(阿魏酸、洋川芎内酯Ⅰ、阿魏酸松柏酯、藁本内酯及丁烯基苯酞)、物理指纹图谱(D90、粒径分布范围、粒径分布宽度、松密度、振实密度、颗粒间孔隙率、卡尔指数、比表面积、孔体积、休止角、豪斯纳比、干燥失重及吸湿性)表征当归破壁粉的质量属性;以相似度分析、聚类分析、主成分分析及正交偏最小二乘法判别分析构建基于中药QbD"四全模式"--全息分析的质量评价方法。对不同来源的当归破壁粉进行质量评价,找出差异性指标。该质量评价方法可以科学、全面的评价当归破壁粉质量属性,可用于不同来源或不同工艺破壁粉的质量一致性评价,为中药破壁饮片的质量控制和研发提供新的思路。     

基于LC-MS和SPR垂钓技术的安宫牛黄丸质量标志物研究

阐明中药复方的质量标志物对于了解中药复方的作用机制、质量标准提升使用和中药新药二次开发至关重要。近年来的研究表明,表面等离子体共振(SPR)技术在中药生物质量标志物鉴定领域具有广阔的应用前景。该研究建了一种基于SPR垂钓技术来分析安宫牛黄丸的质量标志物。首先,利用UPLC-Q-TOF-MS分析安宫牛黄丸主要化学成分71个,并采用网络药理学对鉴定化学成分预测包括STAT3在内的安宫牛黄丸抗脑卒中的潜在靶点;其次,构建STAT3蛋白芯片,采用SPR垂钓系统对安宫牛黄丸提取物进行垂钓回收,分析鉴定其潜在的活性成分,包括黄连碱、巴马汀、表小檗碱、小檗碱、甲基黄连碱、去亚甲基小檗碱、药根碱、四氢黄连碱、黄芩素、黄芩苷甲酯10种成分;第三,采用SPR筛选和分子对接技术确定10个活性成分对STAT3靶点的亲和动力学参数K_D分别为44.7、44、58.1、51.3、39.7、32.1、49.2、69.1、19.7、24.9μmol·L^-1,分子对接结果良好。首次利用STAT3靶点芯片联合UPLC-Q-TOF-MS有效鉴定安宫牛黄丸化学成分及与STAT3靶点配...     

基于QbD理念的肺复方颗粒醇提工艺研究

目的:基于质量源于设计(QbD)理念对肺复方颗粒醇提工艺进行研究与优化.方法:以固体物质提取量、重楼总皂苷提取量为关键质量属性(CQAs),采用单因素和正交试验筛选潜在关键工艺参数(CPPs),通过Box-Behnken设计建立模型,考察关键工艺参数与关键质量属性之间的交叉作用,并建立肺复方颗粒醇提工艺的设计空间及空间...     

基于QbD理念优化救必应药材的炮制工艺

该研究基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,优化救必应药材炮制工艺。参考《中国药典》中救必应药材的炮制方法和成分要求,以紫丁香苷含量、长梗冬青苷含量、醇浸出物、碎片率和含水量为关键质量参数(critical quality attri-butes, CQAs),采用单因素考察确定浸泡时间、闷润时间和干燥时间为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs),应用层次分析法(analytic hierachy process, AHP)-熵权法混合加权,确定CQAs的权重系数,计算综合评分;以综合评分为响应值,通过Box-Behnken试验设计建立CPPs和CQAs之间的数学模型,构建救必应药材炮制工艺的设计空间并验证。方差分析结果显示,数学模型的P<0.05,失拟值>0.05,R_adj²=0.910 5,R_pre²=0.831 0,表明所建模型具有统计学意义和良好的预测能力。结合生产因素,确定救必应药材炮制的最佳工艺为浸泡...     

中药混合过程终点在线判定方法研究

混合过程是制剂生产过程的关键环节,它直接影响固体制剂质量的均一性和稳定性。随着《工业过程分析技术指南》的发布,在线分析技术在混合过程应用的研究报道越来越多,但对混合终点在线判断算法的研究尚处于起步阶段。该研究以移动块标准偏差法为原型,建立适于在线应用的混合终点判断方法——递增窗口移动块标准偏差,并将其用于中药配方颗粒混合过程终点的判断。通过在线学习调整窗口大小,将混合过程物料状态的变化实时体现在标准差的计算过程中。在3种不同中药饮片提取物和辅料糊精混合过程的应用中表明,与传统的移动块标准偏差法相比,基于递增窗口移动块标准偏差法计算得到的窗口尺寸变化可以更为清晰地反映混合过程物料状态变异,适于在线应用。     

基于LIBS的中药质量检测技术与应用

基于中药制药生产质量管理需求,探讨了激光诱导击穿光谱（LIBS）技术在中药制药领域中的应用,分析了LIBS技术工作原理和检测技术优势,该技术具有方便,快捷,以及精度较高的检测特点。从LIBS技术特点出发,分别举例分析了该技术在中药原料质量检测、制造过程质量控制、中药产品质量控制,以及LIBS技术与其他光谱联用技术研究方面的应用情况,显示了LIBS技术与中药过程质量控制的结合潜力。中药自身复杂成分的特点限制了LIBS技术的应用。文章提出LIBS技术可以从两个方面深入研究提高技术优势,一是深入挖掘LIBS技术与化学计量学方法结合,提升检测精度,二是强化与其他光谱联用技术,降低检测误差,为该技术在中药智能制造过程质量控制的实际应用提出参考。     

基于QbD理念设计缬沙坦双层片及体外释放研究

目的 基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念设计优化缬沙坦双层片的制备工艺,并考察体外释放行为.方法 运用鱼骨分析法结合风险评估,对影响双层片关键质量属性(CQAs)的各因素进行剖析,以综合评分Y3作为CQA,进行实验设计(DOE).运用Plackett-Burman设计从缓释材料用量、缓释...     

安宫牛黄丸对实验性大鼠脑缺血模型的影响

目的:探讨安宫牛黄丸对脑缺血模型的保护作用及血流变的影响。方法:将大鼠随机分为假手术组、模型组(生理盐水12 mL.kg-1ig)、安宫牛黄丸组(0.25 g.kg-1安宫牛黄丸溶解液ig)、西药组(20%甘露醇10 mL.kg-1、速尿1.5 mg.kg-1、胞磷胆碱钠注射液20 mg.kg-1尾静脉注射)、中西药组(西药组+安宫牛黄丸组),采用线栓法制备大脑中动脉梗死(MACO)大鼠模型,连续给药4 d后断头取脑,在脑缺血后第1,2,3天进行卒中指数评分,光镜下观察各组脑缺血4 d后缺血脑组织病理形态学变化,检测血液流变学指标的变化。结果:脑缺血4 d后全血黏度(ηb)、血浆黏度(ηp)、血小板聚集率(PAgT)、红细胞聚集指数(EAI)、红细胞刚性指数(IR)明显升高,红细胞变形指数(DI)明显降低,安宫牛黄丸组、西药组、中西药组均可不同程度地降低脑卒中指数,降低脑缺血大鼠的ηb,ηp,PAgT,EAI,IR并增加DI,以中西药组作用最为显著(P<0.05或P<0.01)。结论:安宫牛黄丸对脑缺血损伤具有脑保护作用,这可能与其降低血液黏度作用有关。     

安宫牛黄丸及其类方临床应用概况

安宫牛黄丸及其类方的临床应用范围很广,已由传统的内科危急重症扩展、渗透到外科、儿科、五官科和皮肤科等临床多科疾病,其中既有危急重症,又有疑难杂症,还有一般病症。用安宫牛黄丸救治危重病人时,为适应复杂病情和控制病情恶化,应适当配合其他药物和抢救措施。可根据病情不同,选用不同的给药途径,如口服、注射、鼻饲、灌肠、点舌、塞鼻等,并应根据年龄大小、病情需要和体质强弱决定用药剂量和时间。     

朱砂雄黄在安宫牛黄丸对内毒素脑损伤大鼠促清醒中的作用及机制

目的:探讨朱砂、雄黄的去留对安宫牛黄丸促清醒作用的影响及可能的机制。方法:将皮层放置永久电极的雄性SD大鼠分为6组:对照组、模型组、安宫牛黄丸(全方)高、低剂量组(AGNH,0.4,0.2 g·kg-1)、去朱砂雄黄安宫牛黄丸(简方)高、低剂量组(QZX-AGNH,0.32,0.16 g·kg-1)。连续灌胃给药3 d,末次给药后1 h,采用内毒素(LPS)16 mg·kg-1尾静脉注射造成大鼠脑损伤。动态记录LPS注射后大鼠皮层脑电图,测定快波β波及慢波δ波的功率及相对功率。以LPS注射6h的结果进行组间比较,并测定该时间点各组(除低剂量组)大鼠皮层和脑干乙酰胆碱含量(碱性羟胺比色法)及M胆碱受体亲和力(放射性配体结合法)。结果:全方高、低剂量可使β波活动增强,使其功率和相对功率增强,其中以高剂量组作用明显,即表现明显的脑电激活作用;简方的作用弱,仅简方高剂量可提高β波相对功率。全方高剂量可增加皮层M-R亲和力,同时增加脑干Ach的含量(同模型组比较P<0.05);简方不明显。结论:全方可提高LPS损伤后皮层胆碱系统的功能;加强脑干胆碱系统对皮层的上行激活作用,提高皮层的活动水平,激活ECo G,从而促进机体的觉醒,简方的作用弱。因此,朱砂、雄黄可能在安宫牛黄丸促清醒作用中发挥重要作用,其机制可能与影响皮层和脑干胆碱能系统的功能相关。     

基于质量源于设计理念的风咳颗粒喷雾干燥工艺研究

目的应用质量源于设计(quality by design,QbD)理念,建立风咳颗粒喷雾干燥工艺的设计空间并验证。方法以风咳颗粒处方提取浓缩液为模型药,采用风险评估和Plackeet-Burmann设计对影响因素进行筛选,运用中心点复合设计(CCD)试验优化关键工艺参数,建立工艺设计空间。最后选取4个实验点,用来检验已建立模型的预测能力。结果风险评估和Plackeet-Burmann设计试验确定了进料速度和雾化压力为关键工艺参数;CCD试验方差分析结果显示回归模型的P值均小于0.01,表明所建模型具有较好的预测性,并确定关键工艺参数进料速度和雾化压力的最佳范围分别为11%～14%和41.3～45.0 mm Hg(1 mm Hg=133.322 Pa),在这范围内的工艺参数均可以满足目标要求。结论基于QbD理念建立风咳颗粒喷雾干燥工艺的设计空间,可以提高喷雾干燥过程的灵活性和稳定性,可为今后中试放大研究提供参考。     

基于质量源于设计(QbD)理念的经典名方桃红四物汤的提取工艺研究

目的 基于质量源于设计理念,优化经典名方桃红四物汤(Taohong Siwu Decoction,TSD)的提取工艺.方法 以出膏率及芍药苷、阿魏酸、羟基红花黄色素A的提取率作为TSD提取工艺的关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),筛选关键工艺参数(critical proc...     

基于质量源于设计（QbD）理念的葛根总黄酮-甘草酸纳米粉体的制备与质量评价

目的 基于质量源于设计（quality by design,QbD）理念优化制备葛根总黄酮-甘草酸纳米粉体（Pueraria total flavonoids-glycyrrhizic acid nanopowder,PG-NP）,并对其进行质量评价。方法 采用超声破碎-高压均质法制备PG-NP混悬液。以PG-NP混悬液的粒径、多分散指数（polydispersity index,PDI）和ζ电位作为关键质量属性,应用鱼骨图筛选风险因素。采用Plackett-Burman设计试验筛选关键工艺参数（critical process parameters,CCPs）,在此基础上结合Box-Behnken设计优化PG-NP混悬液的处方配比,应用单因素试验确定PG-NP中冻干保护剂含量。对优化后的PG-NP进行扫描电子显微镜（scanning electron microscope,SEM）、X射线衍射仪（X ray diffraction,XRD）、差示量热扫描仪（differential scanning calorimetry,DSC）表征,并考察PG-NP中葛根素体外溶出性能。结果 PG-NP的最优制备工艺和处方配比：药辅比为17.5∶1、甘草酸用量为0.13%、搅拌转速为470r/min、均质压力为128.3MPa、甘露醇用量为5%。优化后PG-NP粒径为（228.00±7.80）nm,PDI为0.29±0.05,ζ电位为（-23.10±0.93）mV。PG-NP为具有针棒状晶型的淡黄色粉末,且其体外溶出性能较原料药有明显提高。结论 采用QbD理念优化的PG-NP制备工艺简单易行,处方设计合理,质量可控,可有效改善难溶性成分的溶出。     

基于近红外光谱技术的银杏叶滴丸熔融物料混合过程监测方法的开发

目的 混合过程是滴丸制备过程中的关键工艺,为保证药物均匀分散在熔融基质中,提出一种基于近红外光谱（near-infrared spectroscopy,NIRS）技术的混合过程监测方法。方法 以银杏叶滴丸（Ginkgo Folium Dripping Pills,GFDP）料液的混合过程为研究对象,基于近红外光谱技术并结合化学计量学手段,开发了一种适用于GFDP料液混合过程的在线监测方法。通过移动块标准偏差法来评价熔融物料的混合均匀度,并对混合终点进行判断。结果 在波长900～1650 nm,采集的光谱最大偏差值为0.013 81,最大标准偏差值为0.005 54,所建立的监测方法具有较好的重复性和稳健性,不同取样点的总黄酮苷含量RSD小于5%,验证了终点判断的可靠性。结论 为熔融物料混合过程监测及终点判断提供了思路,提高了滴丸制备过程关键环节的监控能力。     

基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的探讨

中药制剂的生产大多采用比较传统的生产方式,产品的质量更多地依赖于终端控制。对其在生产过程中可能发生的问题不可预测,多数情况下仅依靠经验判断。由此,也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。该文通过介绍中药新药成型工艺的最新研究成果,提出了基于QbD理念的中药新药成型工艺的研发模式,即借鉴粉体学和流体学的基本理论,表征中药制剂原料的物理属性,从加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间相关性研究着手,更科学、合理地设计中药制剂成型工艺,并从中发现影响中药制剂质量的各种可能因素以及它们的影响程度,预测中试放大和生产过程中可能出现的问题,为中药制剂的研发与生产提供参考,也可为今后逐步实现中药制剂"过程控制"提供支撑。