Nrf2在神经退行性疾病中的作用及激活剂的研究进展

氧化应激被认为是多种神经退行性疾病的发病机制之一,在疾病的发生发展过程中起重要作用。核转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)是内源性抗氧化防御系统的关键调节蛋白,在氧化应激条件下核转录因子Nrf2发生核转位,与抗氧反应元件(antioxidant response element,ARE)结合,启动下游大量的抗氧化酶基因的转录,发挥抗氧化的保护作用。Nrf2诱导剂在多种神经退行性疾病模型中能减缓氧化应激,表现出良好的神经保护作用。如何有效地激活Nrf2-ARE通路已经越来越受到研究者的重视。本文概述了Nrf2-ARE通路的作用机制并具体阐述了激活Nrf2在不同的神经退行性疾病中所发挥的保护作用,同时统计了目前研究中的Nrf2激活剂。     

Nrf2信号通路与胰腺β细胞功能障碍

核转录因子E2相关因子2（nuclear factor elytroid-derived factor 2-related factor,Nrf2）是维持细胞氧化还原稳态的中枢调节者,激活Nrf2在细胞水平和动物模型中均能拮抗氧化应激,表现出抗氧化、抗凋亡作用。近年来,大量的实验研究表明,氧化应激与2型糖尿病的形成和发展有着密切关系,而Nrf2信号通路在调节胰腺β细胞功能障碍和胰岛素分泌过程中具有重要作用。本文围绕Nrf2在胰腺β细胞功能障碍中的作用及其机制展开综述,以进一步了解Nrf2在2型糖尿病形成、发展及防治中的作用。     

Nrf2与p53/p21信号通路在肿瘤中作用的研究进展

氧化应激普遍存在于肿瘤发生和发展的病理过程中。转录因子红细胞系-2p45相关因子-2(NF-E2 p45-related factor 2,Nrf2)信号通路是人体内重要的抗氧化机制,其产物保护机体的细胞免受毒性和氧化性损伤,对癌症的治疗具有重要的价值。肿瘤抑制基因p53能显著促进细胞周期调控因子p21转录活性,p53/p21信号通路是控制细胞周期进程以及调节肿瘤细胞凋亡的核心调控途径。然而,目前有关Nrf2和p53/p21信号通路在肿瘤中的相互调控机制尚未完全阐明。本文将从Nrf2信号通路的组成,p53/p21信号通路的结构与功能,Nrf2信号通路与p53/p21信号通路相互调控对肿瘤的作用关系以及相关抗肿瘤药物的研究进展等方面进行阐述。     

通过核因子E2相关因子2信号通路保护急性肾损伤的中药有效成分的研究进展

目的:归纳基于核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路保护急性肾损伤(AKI)的中药有效成分,为治疗急性肾损伤的新药开发提供参考。方法:以"急性肾损伤""中药""有效成分""核因子E2相关因子2""信号通路""Acute kidney injury""Traditional Chinese medicine""Active ingredient""Nuclear factor E2 related factor 2""Signaling pathway"等为关键词,组合查询2003年1月-2019年5月在中国知网、维普网、万方数据、PubMed、Elsevier、Springer Link等数据库中的相关文献,综述Nrf2与AKI的关系,并归纳基于Nrf2信号通路保护AKI的中药有效成分。结果与结论:共检索到相关文献320篇,其中有效文献63篇。Nrf2信号通路与肾缺血再灌注所致的AKI、重金属诱发的AKI、药物性AKI以及脓毒症引发的AKI有重要关系,药物可通过激活Nrf2信号通路有效改善上述AKI的发生。基于Nrf2信号通路保护AKI的中药有效成分有黄酮类化合物(黄腐酚、橘皮素、橙皮苷、木犀草素等)、生物碱类化合物(青藤碱、氧化槐定碱、长春碱、小檗碱等)、萜类化合物(齐墩果酸、桦木酸、茯苓酸等)、苯丙素类化合物(五味子乙素、芝麻素)、多酚类化合物(厚朴酚、丹皮酚、姜黄素等)、多糖类化合物(如香菇多糖、枸杞多糖、黄芪多糖等)等。基于Nrf2信号通路研究防治AKI的中药有效成分,对深入研究Nrf2调控的相关信号通路与肾疾病的关系和治疗AKI的新药开发具有重要意义,也可为临床治疗AKI提供新思路和治疗策略。     

核因子E2相关因子2通路在糖尿病肾病中的研究现状

糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)作为糖尿病的严重微血管并发症,已经成为导致终末期肾病的主要原因,严重危害人类健康。氧化应激及其持续伴随的炎症是糖尿病相关并发症的共同特征,也是DN进展的主要机制。核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)通路被证实能够减少活性氧生成,并能够通过激活抗氧化级联反应来对抗炎症。因此,使用Nrf2靶向治疗来对抗DN中的氧化应激和炎症,对于DN具有明显的肾保护作用,能够降低尿蛋白,保护肾功能,改善肾纤维化,延缓DN进展。本文综述了有关Nrf2通路的最近研究进展,阐释了以Nrf2通路为靶点的有关DN肾的保护机制,以及Nrf2通路的调控和有关该通路激活药的研究,以期为进一步的基础研究提供方向,为发现DN有效治疗手段提供思路。     

Nrf2抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

核因子E2相关因子2 (Nrf2)是一种多功能的转录因子,在细胞保护机制中起着至关重要的作用。随着Nrf2调控新模式和新功能研究的不断深入, Nrf2在恶性肿瘤中的促癌作用日益凸显。越来越多的证据表明Nrf2参与了肿瘤的发生、发展、转移和预后的整个过程,抑制Nrf2是一种较有前景的肿瘤治疗策略。目前, Nrf2抑制剂的研究尚处在早期阶段。本文简要介绍Nrf2的生物学功能,以及其在肿瘤发生中的双重作用,并根据结构类型对代表性的Nrf2抑制剂进行综述,为围绕Nrf2调控开发抗肿瘤药物提供借鉴及思路。     

Nrf2信号通路在防治肝、肾损伤中的研究进展

核因子E2相关因子2(nuclear factor E2 related factor 2, Nrf2)是诸多细胞信号通路中最重要的一种,是一种基础转录调节因子,主要编码表达多种重要的细胞保护因子,包括解毒酶、抗氧化蛋白、外排型转运体、抗凋亡蛋白、抗炎因子以及其他的应激反应因子。在肝脏或肾脏因外界条件造成损伤时,Nrf2通过调节细胞对毒物的代谢排泄、细胞凋亡以及在应激状态下细胞的抗炎抗氧化进程而发挥作用。对Nrf2在肝脏、肾脏损伤中的保护作用及其分子机制做一综述,以期为新药研发提供理论依据。     

Nrf2激活剂及其抗紫外线所致皮肤急性光损伤和慢性光老化的研究进展

紫外线（ultraviolet,UV）照射产生活性氧（reactive oxygen species,ROS）及自由基,与皮肤急性光损伤和慢性光老化发生密切相关。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）是调节抗氧化应激反应的重要转录因子,N...     

Nrf2信号通路及其在肝组织中的作用

肝脏是一个多方面高度调节的防御性器官,能够抵御多种化学/氧化应激,而在这个防御系统的最前线是一群被称作转录因子的特殊蛋白,这些蛋白能识别并结合于特异性基因启动子区域中特异的DNA元件,从而调节多种细胞保护性基因的基础型和诱导型表达,发挥细胞保护作用。而转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）是细胞防御化学/氧化应激的重要调节因子之一。综述Nrf2信号通路中主要调控因子的相互作用、Nrf2的激活与失活机制以及Nrf2信号通路在肝组织中的作用。     

肺癌组织不同核因子E2相关因子2及切除修复交叉互补基因1水平在接受含铂化疗方案的晚期非小细胞肺癌患者预后中的价值

目的 分析肺癌组织不同核因子E2相关因子2(Nrf2)及切除修复交叉互补基因1(ERCC1)水平在接受含铂化疗方案的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者预后中的价值。 方法 以淮安市第一人民医院2010年1月至2012年12月期间收治的130例晚期NSCLC患者为研究对象,所有患者均接受含铂化疗方案,分析Nrf2及ERCC1表达水平对患者生存期的影响。 结果 肺癌组织的Nrf2阳性率、ERCC1阳性率分别高于癌旁组织的Nrf2阳性率、ERCC1阳性率(P＜0.05)。有胸腔积液的患者Nrf2阳性率高于无胸腔积液患者,TNM分期为Ⅳ期的患者Nrf2阳性率高于Ⅲ期患者,转移病灶数≥2个、原发肿瘤直径≥5 cm和有淋巴结转移的患者的Nrf2阳性率、ERCC1阳性率均高于对立条件下Nrf2阳性率、ERCC1阳性率(均P＜0.05)。ERCC1阳性患者和Nrf2阳性患者的中位生存时间均短于阴性患者的中位生存时间(均P＜0.05)。转移病灶数、淋巴结转移、ERCC1表达和Nrf2表达是影响晚期NSCLC患者生存期的危险因素。 结论 ERCC1表达和Nrf2表达水平可作为晚期NSCLC患者进行含铂化疗方案在预后方面的参考性预测因素。     

虾青素调控Nrf2通路发挥心血管保护作用的研究进展

氧化应激在多种心血管疾病的发病机制中起着重要作用。核因子E2相关因子2(Nrf2)是机体调节氧化应激的关键转录因子，也是氧化应激相关疾病的新兴治疗靶点。虾青素是类胡萝卜素的一种，具有极强的抗炎、抗氧化作用，被认为在心血管疾病中发挥良好的保护作用。多项研究表明虾青素能通过激活Nrf2通路改善血脂、血糖异常，抑制血管钙化，延缓动脉粥样硬化的发展，减轻心肌损伤并改善心力衰竭，在防治心血管疾病方面具有广阔前景。     

山柰酚调节Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路对高糖诱导的滋养层细胞铁死亡的影响

目的 探讨山柰酚调节核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid-2 related factor,Nrf)2/溶质载体家族7成员(solute carrier family 7 member,SLC7A)11/谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)4信号通路对高糖诱导滋养层细胞铁死亡的影响。方法 体外培养人绒毛膜滋养层细胞HTR-8/SVneo,分为对照组、模型组(25 mmol/L葡萄糖)、山柰酚组、ML385组(Nrf2抑制剂)、山柰酚+ML385组。采用细胞计数kit-8法检测细胞存活率;采用流式细胞仪检测细胞凋亡率;酶联免疫吸附试验法检测细胞中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、白介素(interleukin,IL)-6、IL-18以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α水平;生化法检测细胞中抗氧化因子超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、丙...     

Keap1-Nrf2信号通路在肝再生中的作用及相关药物研究进展

肝脏在化学损伤或手术切除组织后可以再生,肝再生是一个复杂的过程,涉及多种细胞因子和多个信号通路。核因子E2相关因子2(NF-E2-related factor 2, Nrf2)是氧化还原反应敏感转录因子,在细胞抗氧化防御、氧化还原平衡、炎症、中间代谢等过程中起到调控作用,并与细胞增殖密切相关。一些报告已证实在Nrf2缺失的情况下,肝脏切除术后肝再生出现了延迟现象,由此可见Nrf2信号通路参与了肝再生的过程。该文根据已有的研究结果,综述Nrf2信号通路在肝再生过程中的作用,并对影响肝再生或肝细胞增殖的药物进行总结,以期发现更多的治疗肝脏疾病的药物,并为药物作用机制的研究提供思路。     

丹参酮Ⅰ基于Akt-Nrf2抗氧化通路减轻多柔比星诱导的心脏毒性

多柔比星(doxorubicin, DOX)是一种蒽环类抗生素,广泛用于治疗肿瘤,但其长期使用会产生严重不良反应,尤其是急性和慢性心脏毒性。本研究探索了丹参酮Ⅰ(tanshinone Ⅰ, Tan Ⅰ)对DOX诱导的急性心脏毒性的保护作用及其潜在的分子机制。动物福利和实验过程均遵循北京中医药大学实验动物伦理委员会的规定。采用小鼠尾静脉注射DOX (6 mg·kg-1,每周2次)和DOX刺激H9C2心肌细胞方法制备在体和离体急性心脏毒性模型。在体实验于尾静脉注射前5天,灌胃给药Tan Ⅰ (10 mg·kg-1),直至实验结束,检测Tan Ⅰ对小鼠心功能、心肌组织形态学、血清学指标的影响。离体实验进一步研究Tan Ⅰ抗氧化应激的具体机制。应用免疫荧光技术检测核因子E2相关因子2 (nuclear erythroid factor 2-related factor 2, Nrf2)的表达量和入核情况,并用Western blot方法检测氧化应激相关蛋白蛋白激酶B (protein kinase B, Akt)、Nrf2、血红素加氧酶1 (heme oxygenase-1, HO-1)、NA...     

低氧诱导因子抑制剂的研究进展

低氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)是机体的一种重要的转录因子,在缺氧状态下介导一系列的细胞低氧反应.低氧诱导因子在肿瘤发生发展过程中发挥重要调控作用,同时也介导了肿瘤放化疗抗性并与肿瘤患者不良预后密切相关.因此,低氧诱导因子抑制剂的相关研究对于肿瘤的理解与治疗具有重要意义.本文总结了低氧诱导因子抑制剂研究的3种思路与代表抑制剂,以期为低氧诱导因子抑制剂在肿瘤治疗中的应用奠定基础.     

黄芩素激活核转录因子Nrf2拮抗肝毒性的研究

目的研究黄芩素(Baicalein,BAI)对核转录因子Nuclear factor erythroid 2-related factor 2(Nrf2)的转录激活,以及对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)、乙醇(ethanol)和对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导的人正常肝L-02细胞毒性的拮抗作用。方法在肝L-02细胞中,采用瞬时转染报告基因实验检测不同浓度黄芩素对Nrf2转录激活的影响。在L-02细胞上分别用APAP(10 mmol·L-1)、CCl4(10 mmol·L-1)、Ethanol(100 mmol·L-1)诱导肝细胞毒性。黄芩素1、10、25、50、100μmol·L-1分别与细胞预孵15 min后,加入上述肝毒性物质,48 h后采用MTT法检测细胞存活率。结果与对照组比较,黄芩素(25、50μmol·L-1)能明显提高Nrf2的转录激活(P<0.01,P<0.05)。与对照组比较,3种肝毒性物质均能明显降低细胞存活率(P<0.01),而黄芩素能剂量依赖性地提高给予APAP、CCl4和Ethanol后降低的L-02细胞存活率(P<0.01)。结论黄芩素可以诱导重要的抗氧化核转录因子Nrf2的转录激活,这可能是黄芩素拮抗外源性肝毒性物质APAP、CCl4和Ethanol诱导的L-02肝细胞毒性的机制之一。     

白术乙醇提取物对秀丽隐杆线虫寿命的影响及其机制研究

目的:研究白术乙醇提取物(AM)对秀丽隐杆线虫(简称"N2线虫")寿命的影响,并基于转录因子SKN-1/核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路探讨其作用机制.方法:将N2线虫分为空白对照组、阳性对照组(100μmol/L姜黄素,下同)和AM低、中、高剂量组(100、200、300μg/mL,下同),考察正常、氧化应激...     

勒哲多糖粗提物体外抑制H2O2诱导HepG2细胞氧化损伤的作用及机制研究

目的:基于体外活性氧(reactive oxygen species, ROS)清除体系和H₂O₂诱导HepG2细胞氧化损伤模型探讨勒哲多糖粗提物(LZC)的体外抗氧化作用和机制。方法:测定LZC对羟基自由基、超氧阴离子、DPPH自由基、亚硝酸根离子的清除作用;试剂盒检测H₂O₂诱导HepG2细胞氧化损伤模型中细胞中丙二醛(malondialdehyde, MDA)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)水平,2’,7’-二氯荧光黄双乙酸盐(2’,7’-dichlorofluorescein diacetate, DCFH2-DA)荧光探针检测细胞内ROS水平和Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡情况,Western blot检测核因子E2相关因子2/血红素氧合酶-1(nuclear factor erythroid-2-related factor 2/heme oxygenase 1,Nrf2/HO-1)、肿瘤蛋白53(p53)、Bcl...