转化生长因子-β信号通路与肝纤维化分子治疗研究进展

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生的关键细胞，转化生长因子-β（TGF-β）在肝纤维化发生、发展过程中具有活化HSC、促进细胞外基质（ECM）合成和沉积等作用。TGF-β-Smad信号通路是TGF-β发挥生物学效应的主要通路，其分子组成和分子调节复杂，与其他信号通路存在广泛交互影响。深入研究TGF-β-Smad信号通路可进一步阐述肝纤维化的发病机制，为肝纤维化的防治提供新的有效途径。     

肝纤维化与TGF-β和以其为靶位点的治疗策略

肝纤维化是细胞外基质(ECM)在肝脏中过量堆积的结果,是几乎各种慢性肝病的共同病理基础.转化生长因子β(TGF-β)是一类能够调节细胞生长和分化的多肽,在肝纤维化的发生、发展过程中起着重要作用,是最重要的促肝纤维化细胞因子之一.在细胞及分子水平上,肝纤维化主要以肝星状细胞(HSC)的活化和TGF-β的异常活性为特征.TGF-β-Smads信号转导通路与肝纤维化的发病机制具有密切关系,为肝纤维化的防治与治疗提供了新的有效途径.我们综述了肝纤维化与TGF-β-Smads信号转导通路的关系和以TGF-β为靶位点进行肝纤维化的治疗策略.     

抗转化生长因子β1嵌合型核酶在细胞外和肝星状细胞内活性鉴定

转化生长因子β1（transforming growth factor β1,TGFβ1）是调节细胞外基质蛋白产生、降解和聚集的重要的细胞因子,在肝纤维化发病中发挥决定性的作用,因此TGFβ1被认为是肝纤维化治疗的理想靶分子.     

肝纤维化发生发展机制的研究现状

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,其严重的并发症影响着慢性肝病患者的预后,目前为止肝纤维化仍没有确切的治疗药物。从信号通路和分子机制方面对肝纤维化发生发展进行深入探讨,简述了TGFβ-Smad信号通路、血小板衍生生长因子信号通路、瘦素作用的信号通路、结缔组织生长因子作用的信号通路,及趋化因子、神经内分泌因子和血管生成在肝纤维化发生机制中的最新研究进展,以期增加对肝纤维化发生机制的认识,为基于肝纤维化发生机制的分子靶向药物研究提供理论依据。     

TGFβ1信号与肝纤维化

肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生的关键细胞,转化生长因子β1(TGFβ1)是活化HSC、促进细胞外基质(ECM)分泌的重要细胞因子,其在肝纤维化的发生发展中有重要的调节作用,文章通过TGFβ1信号转导对HSC的作用来阐述TGFβ1信号与肝纤维化的关系.     

Smad4特异性小干扰RNA对活化的肝星状细胞作用的实验研究

转化生长因子β(TGF β)信号转导途径在肝脏纤维化中发挥重要作用.Smad4在信号传输途径中处于中枢地位,Smad4与活化的R-Smads结合成寡聚物,将TGF β的信号传递到核内,调节靶基因的转录并诱导下游基因的表达 [1].我们针对Smad4基因设计RNAi的真核表达载体,特异性干扰Smad4的基因的表达,以确定其能否对活化肝星状细胞(HSC)产生作用.     

Kupffer细胞在肝纤维化发生过程中的双向调节作用

肝脏纤维化的发生机制尚不完全明确,研究发现肝内巨噬细胞(Kupffer细胞)在肝纤维化发生发展过程中发挥重要作用.Kupffer细胞主要通过受体介导及细胞因子表达和分型变化影响纤维化形成;分泌促纤维化的转化生长因子(TGF) β1和血小板衍生生长因子(PDGF),或促纤维降解的基质金属蛋白酶-13等,导致Kupffer细胞在不同纤维化阶段发挥不同的调节肝纤维化的作用,本文综述Kupffer细胞在肝纤维化发生过程中双向调节作用,以期为肝纤维化的研究提供新的临床思路.     

TGFβ1信号与肝纤维化

肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生的关键细胞，转化生长因子β1(TGFβ1)是活化HSC、促进细胞外基质(ECM)分泌的重要细胞因子，其在肝纤维化的发生发展中有重要的调节作用，文章通过TGFβ1信号转导对HSC的作用来阐述TGFβ1信号与肝纤维化的关系。     

白细胞介素7对转化生长因子β1诱导的大鼠肝星状细胞的影响

肝星状细胞(HSC)的活化和增殖是肝纤维化形成的关键环节[1].转化生长因子(TGF)β1可通过HSC内的TGFβ/Smads信号通路促进纤维化的发生发展,被认为是调控肝纤维化的核心物质.抑制TGFβ1合成或其信号传导已证明能拮抗HSC活化与细胞外基质的产生,成为抗肝纤维化的主要目标[2].IL-7是在骨髓中最早发现的一种细胞因子,以往研究证实其能通过上调成纤维细胞Smad7的表达抑制TGFβ/Smads信号通道,具有抗纤维化的作用[3-5].本实验旨在了解IL-7在肝纤维化中的作用,并探讨其作用的分子机制.     

基于Rho-ROCK信号转导通路调控肝纤维化研究进展

肝纤维化是各种慢性肝功能损伤保护性的代偿反应,是以细胞外基质生成增多和降解减少为主要表现、大量细胞外基质在肝内沉积为主要特征的病理过程。肝纤维化是慢性肝病向肝硬化和肝癌转变的必经过程。Rho-ROCK信号转导通路参与多种细胞生理活动,主要通过调节肝星状细胞的收缩和迁移参与肝纤维化的形成。肝星状细胞的活化在肝纤维化形成中具有重要作用,其活化后分泌的细胞外基质(extracellular matrixc,ECM)是肝纤维化形成的物质基础。本文通过对Rho-ROCK信号转导通路和肝星状细胞的生物学特性以及Rho-ROCK信号转导通路对肝星状细胞的调控进行综述,以期为肝纤维化的防治提供新方向。     

转化生长因子β1异常表达与肝癌早期诊断

转化生长因子 (TGF) β是一类多肽二聚体 ,具有调节细胞生长、分化及功能的细胞因子。人类TGF β家族有 3种异构体 (TGF β1、2、3 ) [1 ] ,它们的生物学特性非常相近 ,分别由特定的基因编码 :即内皮细胞及结缔组织表达TGF β1 ,上皮细胞及神经元细胞表达TGF β2 ,间质性细胞表达TGF β3 。肝细胞增殖有赖于正向和负向调节因子间的动态平衡 ,在肝细胞增殖调节方面 ,TGF β1 (2 5KD)具有负向调节作用。TGF β信号通路紊乱 ,可使肝细胞逃避TGF β1 介导的生长抑制效应而致肝癌 (HCC)发生。本文着重综述TGF β1 信号通路异常在…     

肝纤维化的信号转导通路

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的中间过程,其特征为以胶原蛋白为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成与降解失衡．现有的研究表明,肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)是肝纤维化时过量ECM的主要来源,激活的HSC大量增殖,发生表型改变并分泌过多的ECM沉积于肝脏是肝纤维化形成的关键．这一复杂的病理过程是多条细胞信号传导通路和一系列细胞信息分子网络共同控制的结果,转化生长因子β(transforming growth factor beta,TGFβ)等细胞因子分别通过TGFβ- Smad通路、ROCK通路、MAPK(丝裂原激活的蛋白激酶,mitogen activatecl protein kinase)通路、Rho-、PI-3K通路等众多细胞信号通路网络交互影响,共同介导肝纤维化复杂的病理生理变化．现综述参与肝纤维化的主要信号转导通路及其可能的致肝纤维化机制．     

转化生长因子β/Smad信号传导机制及其与肝纤维化的关系

目前对转化生长因子β(TGFβ)／Smad信号传导通路中的分子基础及其调控机制有一定的研究，已知它控制诸多细胞生命过程，如细胞增殖、凋亡、识别、分化等。在肝纤维化形成过程中TGFβ／Smad信号传导对肝星状细胞(HSC)的分化、增殖及合成胶原蛋白方面起极其重要作用，现就有关TGFβ／Smad信号传导分子机制及其在肝纤维化中的作用综述如下。     

肝力克对肝纤维化大鼠肝组织转化生长因子β1 mRNA表达的影响

[目的 ]探讨中药复方肝力克对肝纤维化大鼠肝组织转化生长因子 β1(TGF β1)mRNA表达的影响。 [方法 ]用 4 0 ?l4皮下注射建立SD大鼠肝纤维化模型。造模结束后 ,给予不同剂量的肝力克和秋水仙碱灌胃治疗 9周。采用原位杂交法观察大鼠肝组织中TGF β1mRNA的表达情况。 [结果 ]肝纤维化模型组大鼠肝组织TGF β1mRNA阳性表达较正常对照组明显升高 (P <0 .0 1) ;应用肝力克大、中、小剂量和秋水仙碱治疗后 ,大鼠肝组织TGF β1mRNA阳性表达均较肝纤维化模型组明显降低 (P <0 .0 1,<0 .0 5 )。肝纤维化模型组大鼠肝组织纤维化计分与TGF β1表达程度呈明显正相关 (r =0 .80 1,P <0 .0 1)。 [结论 ]肝纤维化大鼠肝组织TGF β1mRNA表达程度与肝纤维化的发生发展有密切关系 ;中药肝力克降低肝纤维化大鼠肝组织TGF β1mRNA的表达可能是其抗肝纤维化的作用途径之一。     

纤维化与潜在转化生长因子-β活化机制的研究进展

国内、外研究表明,细胞因子在纤维化性疾病的发生发展过程中起着重要作用,特别是转化生长因子 β(transforming growth factor β,TGF β),被认为是关键的致纤维化因子,是迄今发现的最强的细胞外基质沉积促进剂。近年来,许多学者针对 TGF β的活化机制进行了研究,发现有多种机制调节 TGF β的生物活化过程。本文就目前关于潜在转化生长因子 β(L TGF β)体内、外活化机制的研究,及其在纤维化性疾病中的作用进行了综述。1　L TGF β结构和一般特性TGF β是一类具有多种生物学活性的细胞因子,它在组织修复等过程中起重要作用,与组…     

转化生长因子β1刺激肝星状细胞中纤溶酶原激活物抑制剂1表达

肝星状细胞(HSC)的激活是肝纤维化发生的中心环节.活化的HSC大量增殖,并合成以胶原为主的细胞外基质(ECM)沉积在肝内.转化生长因子(TGF)β是激活HSC并促进其增殖的最重要细胞因子之一,可促进ECM产生,导致并加速肝纤维化的发生和发展.本实验拟通过免疫细胞化学法检测纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)1在HSC中的定位,逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)及免疫细胞化学法等研究TGF β1促进PAI 1 mRNA和蛋白质的表达,探讨PAI 1在肝纤维化发生和发展中的作用.     

转化生长因子β1/Smads信号转导通路的变化在肝炎肝硬化发生中的作用

转化生长因子β1(TGFβ1)是目前致肝纤维化最重要的细胞因子,通过旁分泌、自分泌调控方式刺激肝星状细胞(HSC)合成大量细胞外基质(ECM),并减少ECM降解,使肝脏ECM大量沉积,形成肝纤维化以致肝硬化。研究发现TGFβ1/Smads信号转导通路在多种疾病的发生和发展中起着非常     

TGF-β／smad信号通路在糖尿病肾病中的作用

转化生长因子-β(TGF—β)在糖尿病肾病发病中起重要作用。近年来研究发现丝／苏氨酸激酶受体(smad)蛋白在丝／苏氨酸型受体的信号转导中起重要作用。TGF-β与膜上特异受体结合后，经smad蛋白转导至核内，调节基因的转录。TGF-β/smad信号通路可通过介导足细胞损伤、系膜细胞增生、基底膜增厚、上皮细胞-间充质转化、肾细胞凋亡最终导致肾小球硬化及肾间质纤维化。对TGF-β／smad信号通路的研究为防治糖尿病肾病提供了一个新思路。     

大鼠肝星状细胞转化生长因子β3/β1 mRNA比值与Ⅰ型胶原合成的关系

转化生长因子β1(TGF β 1)是激活肝星状细胞(HSC)并促进其胶原合成的最重要因子.TGF β 3被认为具有抗组织纤维化的功能.Carrington等[1]研究提示:TGF β 1与TGF β 3的比值是纤维化发生程度的关键因素.本实验研究大鼠HSC中TGF β 3/TGF β 1 mRNA比值的变化及与Ⅰ型胶原合成的关系,阐明TGF β 3是拮抗TGF β 1的重要因子,为TGF β 3对肝纤维化的防治作用提供实验依据.     

肝纤维化重要细胞因子的主要信号转导途径

多种细胞因子参与肝纤维化的发生、发展进程,它们通过多种信号转导途径,构成复杂的调节网络,对这一过程进行精密调控。随着生命科学的发展,多种细胞因子在其中发挥生物学作用的途径逐步被揭示,使我们对肝纤维化发生、发展机制的研究进一步深入。一、转化生长因子β(TGFβ)TGFβ超家族包含三类成员,其中与肝纤维化有关的主要是TGFβ家族和激活素。已知TGFβ1～3存在于人和哺乳动物中,其中TGFβ1在体细胞内所占比例最高(>90%),活性最强,是促使肝星状细胞(HSC)转化为肌成纤维细胞并分泌胶原纤维的细胞因子。TGFβ家族在所有类型的细胞…