丝裂原活化蛋白激酶通路在糖尿病视网膜病变中的作用

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导通路是糖尿病视网膜病变（DR）发生、发展的共同通路。新近研究发现在糖尿病患者中，MAPK通路可被高糖、血管活性物质和细胞因子等多种因素单独或协同激活，并在和其它信号转导途径交叉作用下，影响细胞因子的产生和改变各种视网膜细胞的增殖活性，最终导致DR。本文主要讨论MAPK通路在DR患者的作用机制，以期通过各种手段阻断MAPK通路来防治DR的发生、发展。     

p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路在糖尿病性视网膜病变中的作用研究进展

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）通路是细胞将信号从细胞膜传递到核的主要通路,它是细胞促增殖和传递应激信号的关键激酶.该家族包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）、c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）、p38MAPK等亚族,其中p38MAPK在糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）的形成及发展中起着非常重要的作用.最近的研究显示,糖尿病状态下的高糖——蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）通路、糖基化终产物、氧化应激、生长因子、渗透压、牵张刺激等都可激活MAPK家族,通过调节转化生长因子β、基质金属蛋白酶活性及葡萄糖转运体的表达等多种途径影响纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原的生成,参与DR的发生,影响DR的进程.通过深入研究p38MAPK在DR中的作用,将有助于阐述DR的发病机制,阻断MAPK通路将可能成为治疗DR的新策略、新方法.     

人脐带间充质干细胞对DR大鼠视网膜神经节细胞凋亡的影响及对p38MAPK通路的调控作用

目的:探讨人脐带间充质干细胞(hUC-MSC)对糖尿病视网膜病变(DR)模型大鼠视网膜神经节细胞(RGCs)凋亡的影响及对p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)通路的调节作用。方法:取SPF级8周龄SD雄性大鼠45只,采用链脲佐菌素(STZ)腹腔注射联合高糖高脂饮食建立DR大鼠模型,期间每周测量大鼠空腹血糖(FBG...     

糖尿病视网膜病变发病机制

糖尿病视网膜病变(diabetic retinapathy,DR)是糖尿病常见并发症,具有高发病率、高致盲率.DR的发生可能与多元醇通路激活、蛋白质的非酶糖基化、蛋白激酶C(PKC)旁路、已糖胺旁路、糖化血红蛋白(GHb)、氧化应激水平增强、细胞因子等有关.     

PI3K/Akt通路在糖尿病视网膜病变发生发展中的作用

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病引起的最常见的微血管病变之一,也被认为是糖尿病患者晚期视力明显下降甚至失明的主要原因。磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B signaling pathway,...     

磷酸腺苷激活的蛋白激酶与糖尿病视网膜病变新生血管的关系

糖尿病微血管并发症包括糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性等致盲性眼病,均以新生血管形成为主要病理特点.磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)参与机体的多种代谢过程,对组织细胞缺血缺氧时新生血管形成起着关键性调节作用.丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/AMPK、AMPK/蛋白激酶B/一氧化氮合成酶、AMPK/血管内皮生长因子等多种信号通路可通过AMPK介导的各种途径促进新生血管的形成.现就AMPK与糖尿病视网膜病变中新生血管形成的关系作一综述,以期为新生血管性疾病的防治提供新的思路.     

蛋白激酶C与糖尿病视网膜病变血-视网膜屏障破坏关系的实验研究

糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变中的重要表现，是糖尿病的严重并发症之一，而高血糖则是糖尿病微血管并发症发生和发展的重要危险因素。研究发现，甘油二酯（DAG）/蛋白激酶C（PKC）信号通路的激活对糖尿病微血管并发症的发生及发展有十分重要的影响。DAG-PKC通     

凋亡相关信号通路在早期糖尿病视网膜病变中的研究进展

视网膜细胞凋亡是早期糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,
DR)的病理特征,而凋亡相关信号通路在此过程中起了关键作用。早期干预视网膜细胞凋亡的相关信号通路,保护视网膜细胞,对保存DR患者视功能和延缓DR的进展可能起重要作用。本文就迄今较为明确的与DR凋亡相关的信号通路,即线粒体通路、死亡受体通路、内质网应激通路等在早期糖尿病视网膜病变中的作用及研究进展作一综述。     

沉默信息调节因子相关酶1(SIRT1)调控p38MARK信号通路对糖尿病视网膜病变大鼠视网膜神经节细胞的保护作用及机制

目的 探讨沉默信息调节因子相关酶1(silment information regulator factor related enzymes 1,SIRTl)对糖尿病视网膜病变大鼠视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells,RGCs)的保护作用及其机制.方法 取健康清洁级雄性Sprague-Dawley大鼠60只,应用随机数字表法分为正常对照组(正常组)、糖尿病组(病变组)、SIRT1激动剂白藜芦醇治疗组(治疗组).病变组和治疗组大鼠按60 mg·kg-1单次腹腔注射链脲佐菌素以诱导糖尿病大鼠模型;正常组按60 mg· kg-1腹腔注射枸橼酸钠缓冲液.72h后取鼠尾静脉血检测血糖,血糖值＞16.7 mmol·L-1定为糖尿病大鼠.自造模成功后第2天起治疗组每天每只鼠给予白藜芦醇20 g·kg-1灌胃,正常组和病变组每天每只鼠给予亚甲砜灌胃.8周后进行视网膜免疫组织化学染色,TUNEL法检测视网膜RGCs凋亡,Western blot检测SIRT1、p38 MAPK、Caspase-3蛋白的表达.结果 正常组、病变组、治疗组8周后RGCs凋亡指数分别为:(0.848±0.131)％、(19.038±1.327)％、(10.461±1.089)％,三组间差异有统计学意义(F=670.497,P=0.000).进一步两两比较:正常组RGCs凋亡指数与病变组、治疗组间差异均有统计学意义(均为P=0.000);治疗组与病变组间差异亦有统计学意义(P =0.000).与正常组(0.132±0.003)相比,病变组(0.060±0.028)和治疗组(0.073±0.026)大鼠视网膜SIRT1蛋白表达降低,总体差异有统计学意义(F=1310.663,P=0.000).进一步两两比较,病变组和治疗组与正常组间,以及病变组与治疗组间差异均有统计学意义(均为P =0.000).病变组(l.121±0.082,0.266±0.005)和治疗组(0.574±0.012,0.190±0.060)大鼠视网膜p38 MAPK、Caspase-3蛋白表达较正常组(0.402±0.012,0.156±0.006)明显增加,总体差异有统计学意义(F =604.500、1056.709,P=0.000、0.000).进一步两两比较:p38 MAPK、Caspase-3蛋白表达在正常组与病变组间、正常组与治疗组间以及病变组与治疗组间差异均有统计学意义(均为P=0.000).结论 在糖尿病视网膜病变模型中,SIRT1表达上调,抑制RGCs的凋亡,对糖尿病视网膜病变RGCs起保护作用.其抗凋亡作用机制可能与其抑制p38 MAPK的表达相关.p38 MAPK信号通路是糖尿病视网膜病变中SIRT1介导的神经保护作用的重要通路之一.     

糖尿病性视网膜病变药物治疗进展-PKCβ抑制剂

β型蛋白激酶C(PKCβ)的活化在糖尿病性视网膜病变的发生和发展过程中起着关键作用。PKCβ抑制剂LY333531对视网膜正常代谢影响很小，它能有效阻止与糖尿病性视网膜病变有关的病理变化，包括视网膜渗漏及新生血管形成。Ⅰ期临床试验显示人体能耐受LY333531的治疗剂量。药代动力学预试验结果显示该药对缓解早期糖尿病性视网膜病变所致血管功能异常有明显效果。PKCβ抑制剂可延缓甚至可能逆转糖尿病性视网膜病变的过程，为早期药物治疗糖尿病性视网膜病变带来了新希望。     

糖尿病玻璃体性状特点及其与增殖性糖尿病视网膜病变的关系

糖尿病患者体内持续的高血糖及相应的病理状态不仅会导致糖尿病视网膜病变(DR)，也会影响玻璃体代谢，导致糖尿病玻璃体病变。由于玻璃体与视网膜在解剖位置上毗邻，因此糖尿病玻璃体病变与DR在发生发展方面相互促进，特别是玻璃体后脱离(PVD)和玻璃体劈裂等玻璃体视网膜界面的改变，为纤维血管增殖膜的生长提供了支架，并与玻璃体切割术(PPV)术中操作密切相关。本文整理了糖尿病患者玻璃体结构及胶原交联产物改变、玻璃体视网膜界面改变及其与增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)关系的相关研究，旨在深入了解糖尿病玻璃体病变，为DR的研究和治疗、PPV手术方案的制定等提供参考。     

醛糖还原酶在糖尿病视网膜病变中的作用

醛糖还原酶(aldose reductase,AR)作为糖代谢多元醇(山梨醇)通路的关键酶,其活性的改变在糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)发病过程中起重要作用.AR的活性增高与早期DR视网膜毛细血管细胞的破坏、中晚期DR视网膜新生血管的形成密切相关.AR活性的增高在DR的发病中所参与的机制并不完全清楚.理论上,AR活性增高可通过一系列生化反应机制,如晚期糖基化终末产物的形成,蛋白激酶C及氧化应激介导的有丝分裂原-活化蛋白激酶的激活,氧化-硝化应激,二磷酸腺苷-核糖聚合酶的激活以及促炎症反应等,促进DR的发展.新的强效AR抑制剂(如非达司他)已得到应用,研究发现该药物对改善糖尿病性黄斑水肿有益.     

糖尿病早期大鼠视网膜血管凋亡相关基因的表达

目的使用基因芯片技术分析糖尿病早期大鼠视网膜血管凋亡相关基因表达概况。方法腹腔注射链脲佐菌素(STZ)制备糖尿病大鼠模型。在血糖升高后的第6周分别处死正常组大鼠和糖尿病组大鼠各10只，提取20只眼的视网膜血管，一步法提取总RNA。使用(α-32P)脱氧腺苷酸(dATP)标记样品制作探针，与含有1176个基因的尼龙膜芯片进行杂交。使用计算机软件对所获结果进行相关分析。选择3个差异表达的基因进行逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)验证。结果糖尿病大鼠第6周，136个基因具有差异表达，占检测基因总数的11.5％。其中，表现为上调的基因90个，占7.6％；表现为下调的基因46个，占3.9％。差异表达涉及多种功能的多个基因。与凋亡信号传导通路相关的72个基因中，有15个出现了表达的差异。表达上调的基因包括肿瘤坏死因子（TNF）家族中Fas相关的死亡域（FADD）、TNF受体家族成员12 （TNFRSF12）、TNF受体家族成员9 （TNFRSF9）和TRAIL；Bcl-2家族的bcl-2,bcl-w,bax和 bak1以及Akt等；表达下调的基因有Fas相关因子（FAF1)。结论糖尿病早期大鼠视网膜血管基因表达发生了复杂的变化，特别是多个凋亡相关通路的基因在糖尿病早期就发生改变，而且多数处在通路上游。提示糖尿病视网膜病变的发生涉及多条凋亡信号传导通路，分子生物化学水平上的变化还仅仅局限在凋亡的诱导期。 （中华眼底病杂志，2008，24：244-248）     

TGF- β/Smads信号转导通路与糖尿病视网膜病变

TGF-β在糖尿病视网膜病变发生发展过程中具有重要的调节作用，Smads蛋白是TGF-β受体的胞内激酶底物，介导了TGF-β的胞内转导。我们综述了近年来TGF-β／Smads信号转导通路与糖尿病视网膜病变发生发展的关系及其所起作用的研究进展，通过对TGF-β／Smads的研究有助于阐明糖尿病视网膜病变的发病机制，从而为防治糖尿病视网膜病变提供了一种新思路。     

丝裂原活化蛋白激酶信号通路与眼底新生血管性疾病相关性的研究进展

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路中主要存在3种亚型,分别为细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38 MAPK.它们在各亚群内部均存在着类似的、相互独立的三级级联反应,在适当刺激因素下作用于不同的底物可产生不同的细胞生物学效应.眼底新生血管是多种致盲眼病的病理基础,是多种因子相互作用导致促血管生成因子和抗血管生成因子间的平衡失调的结果;而有关多种因子发挥生物效应的MAPK信号通路在眼底新生血管发生发展过程中的作用越来越引起注意.MAPK信号通路在糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、视网膜静脉阻塞等疾病的新生血管形成中发挥重要的调控作用.通过对MAPK信号通路在眼底新生血管作用机制的探索,有助于深入详尽地了解眼部疾病的形成和发展规律,为预防和控制眼底新生血管形成和发展提供新的思路和方案.在未来,针对MAPK信号通路的靶向治疗将成为有效抑制眼底新生血管形成的重要治疗方案之一.     

糖尿病视网膜病变家族聚集性及相关机制研究进展

随着糖尿病发病率逐年升高,糖尿病视网膜病变家族聚集性发病现象越来越受到重视,其遗传易感性分子机制也成为近年的研究热点.本文综述了糖尿病视网膜病变家族聚集性现象的特征及其遗传易感性分子机制等相关研究的进展.     

糖尿病视网膜病变中氧化应激反应的研究及应用

目的通过研究抗氧化剂Vitamin E在糖尿病动物模型-大鼠视网膜中对氧化应激反应的作用,探寻糖尿病视网膜病变的发病机理.方法将大鼠随机分为正常组、糖尿病组、维生素E治疗1组(剂量0.12g·kg-1)、2组(剂量0.25g·kg-1).饲养8个月后,观察其视网膜蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的活性和无细胞血管及影细胞的变化.结果治疗1组与糖尿病组大鼠视网膜PKC的活性及无细胞血管、影细胞无明显差异(P>0.05),治疗2组与糖尿病组大鼠视网膜PKC的活性及无细胞血管、影细胞有明显差异(P<0.05).结论抗氧化剂Vitamin E能抑制糖尿病视网膜病变的氧化应激反应进而减轻其早期病理损害,糖尿病视网膜病变的发病机理与氧化应激反应的关系有待于进一步被证实.     

糖尿病性视网膜病变药物治疗进展-PKCβ抑制剂

β型蛋白激酶C(PKCβ)的活化在糖尿病性视网膜病变的发生和发展过程中起着关键作用。PKCβ抑制剂LY333531对视网膜正常代谢影响很小,它能有效阻止与糖尿病性视网膜病变有关的病理变化,包括视网膜渗漏及新生血管形成。Ⅰ期临床试验显示人体能耐受LY333531的治疗剂量。药代动力学预试验结果显示该药对缓解早期糖尿病性视网膜病变所致血管功能异常有明显效果。PKCβ抑制剂可延缓甚至可能逆转糖尿病性视网膜病变的过程,为早期药物治疗糖尿病性视网膜病变带来了新希望。     

氧化应激在糖尿病视网膜病变中的作用研究进展

糖尿病性视网膜的氧自由基来源于高血糖状态下线粒体呼吸链电子传递障碍和细胞还原型辅酶Ⅱ NADPH氧化酶的异常激活，氧自由基通过激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）参与或者促发多元醇、蛋白激酶C、糖基化终末产物、氨基己糖等4条异常代谢通路，而这些异常途径反过来激发氧自由基生成增多，形成恶性循环，造成视网膜损害。对这个复杂的网络中线粒体超氧化作用和PARP异常激活等2个中心环节进行恰当的干预，可能是突破糖尿病视网膜病变治疗瓶颈最有前景的方法之一。     

过氧化物酶体增生物激活受体γ在糖尿病视网膜病变中的作用及机制研究进展

糖尿病视网膜病变(DR)病理生理过程复杂,机制主要涉及有炎症、羰基化终产物、氧化应激和蛋白激酶C等通路.这些机制导致视网膜内各种反应呈瀑布样失控发生,最终引起视网膜病变.过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPAR-γ)作为代谢稳态与脂肪细胞分化重要的调节分子之一,其单核苷酸多态性,分子结构等都对其功能与作用方式产生重要影响,已被证明可以抑制炎症因子、抗新生血管及纤维化、抗氧化、胰岛素增敏、抗凋亡,延迟甚至预防DR发生及发展.本文就PPAR-γ的结构和功能与其在DR中的作用及机制研究进展做一综述.