伯氨喹类似物的合成及其抗鼠疟活性

报道10个4-甲基-5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-[(1-乙基-4-氨基)丁氨基]喹啉(10a～j)的合成及其抗疟活性。鼠疟初筛结果表明,有3个化合物对鼠疟 Plasmodium yoeli 的病因性预防作用较强,其中10c的活性可达伯氨喹的4～8倍;同时,10c也有较强的杀血液裂殖体活性,对鼠疟 Plasmodium berghei 的抑制性治疗作用以ED₅₀和ED₉₀计算,为伯氨喹的2倍,其余多数化合物活性与伯氨喹相当,少数不如伯氨喹。     

抗疟新药的研究5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-取代氨基喹啉的合成

根据5-(对-氟苯氧基)-6-甲氧基-8-(4-氨基-1-甲基-丁氨基)喹啉(Ⅰ₁)(表1)对猴疟原虫(Plasmodium cynomolgi)的作用略优于伯喹而毒性较低的报道,合成了化合物Ⅰ₁(代号M7844),同时还合成了衍生物5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-(4-取代氨基-1-甲基丁氨基)喹啉(Ⅰ_3～17)(表1)以及其同分异构体5-取代苯氧基6-甲氧基-8-(5-取代氨基戊氨基)喹啉(Ⅱ_13～28)(表2)。药理研究证明化合物Ⅰ_1～7、Ⅰ₁₆及Ⅱ₁₈等对鼠疟P.yoelii均有不同程度的作用。化合物Ⅰ₁(M7844)的毒性甚低,对小鼠的毒性比磷酸伯喹低20余倍,对家兔的溶血反应也明显低干伯喹。但在相同剂量下,对猴疟P.cynomolgi的作用不及伯喹。对鼠疟红前期的作用比伯喹低4～5倍。     

2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹的合成及其抗疟活性

为寻找高效低毒的间日疟根治药,合成了7个2-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹Ⅱ_1～7,以与强效的4-甲基取代类似物比较,探索构效关系。初步生物评价结果表明,化合物Ⅱ_1～7对鼠疟Plasmodium berghei的抑制性治疗作用及对鼠疟P.yoelii的病因性预防作用均明显弱于其4-甲基对应物,略低于伯氨喹。     

伯氨喹在乙醇—水混合溶剂中离解常数的测定及其与维生素C的配合比研究

本文推导出用pH滴定法测定三元弱酸离解解常数的方程,测得25±0.01℃时,伯氨喹在乙醇—水的体积比为1:1的混合溶剂中,离子强度范围5×10^-3～5×10^-2mol/L时逐级离解常数为Ka₁=(3.84±2.35)×10^-2(归属于仲铵基),Ka₂=(1.50±1.17)×10^-8(归属于叔铵基),Ka₃=(2.07±0.27)×10^-10(归属于伯铵基)。并用pH法及电导法测得伯氨喹与维生素C在上述溶剂中的配合比为1:1。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂的研究:2-取代苯氧基和4-甲基伯氨喹以及喹噁啉类衍生物的合成

合成了2-取代苯氧基伯氨喹及其类似物和4-甲基伯氨喹及其同系物以及7-甲氧基-5-(1-氨基烃基)氨基喹噁啉类化合物。其中以4-甲基伯氨喹的同分异构体25及其同系物24的作用最强。感染约氏疟原虫(Plasmodium yoelii)子孢子的小鼠,用10mg/kg单剂灌胃,全部小鼠的原虫血症均呈阴性,疗效高于对照组伯氨喹。     

三氟甲基氨酚喹类似物的合成及其抗疟活性

本文报道了22个7-三氟甲基和2-甲基-7-三氟甲基氨酚喹类似物的合成。用伯氏疟原虫(plasmodium berghei)ANKA正常株感染小鼠作抑制性治疗试验,在剂量为(10 mg/kg)/d×4和(20 mg/kg)/d×4时,有11个化合物(Ⅰ_1～9,Ⅱ₃和Ⅱ₆)对疟原虫完全抑制。其中3个化合物(Ⅰ₂,Ⅰ₆和Ⅰ₇)在剂量为(5 mg/kg)/d×4时,就能对原虫完全抑制。12个化合物(Ⅰ_1～10,Ⅱ₃和Ⅱ₆)用伯氏疟原虫ANKA抗氯喹株感染小鼠作治疗试验,剂量为(20 mg/kg)/d×4,2个化合物(Ⅰ₄和Ⅱ₃)在受试的5只小鼠中,原虫完全被抑制的鼠分别为3和4只,用相同剂量的对照药物盐酸氨酚喹治疗,原虫仍为阳性。     

抗疟新药咯萘啶及其类似物的合成

作者等根据一些抗疟药的构效关系,合成了一种新化合物2-甲氧基-7-氯-10-[3′,5′-双(四氢吡咯次甲基)一4′-羟基苯胺基]苯骈[b]1,5-萘啶(Ⅰ),代号7351,定名咯萘啶。它对红内期裂殖体的作用显著,毒性低。之后,又合成了它的类似物Ⅱ,这些类似物大多数对鼠疟Plasmodiumberghei的红内期均具有不同程度的作用,其中Ⅱ_1～6,9.10等的作用与Ⅰ相当。对子孢子诱发感染的鼠疟P.yoelii的作用以化合物Ⅰ、Ⅱ_{1,3,5,6,9,10,12,15}等为最强,优于伯喹对照组。值得注意的是,这类化合物既对血液转种的鼠疟P.berghei具有显著的作用,同时对子孢子感染的鼠疟P.yoelii也具有显著的作用。     

S-9-(2,3-二羟丙基)腺嘌呤类似物的合成及其对S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的抑制活性

为了寻找高效、低毒的抗病毒剂,本文通过用腺嘌呤及嘧啶碱基与3-氯-2-甲基丙烯缩合合成6个DHPA类似物的中间体5a,5b,6～8a和8b。应用OsO₄催化,在N-甲基吗琳-N-氧化物氧化下对烯键进行邻位双羟化,合成了5个DHPA类似物1～4a,b。对化合物5a,5b,6～8a,8b的¹HNMR数据进行了初步总结。对4个DHPA类似物测定了它们对S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶(SAH)的抑制活性,其中化合物1的IC₅₀为1.1mmol·L^-1,其余化合物均无抑制活性。     

肝靶向抗疟药半乳糖基拟糖白蛋白-伯氨喹偶联物和磷酸伯氨喹的药代动力学

用HPLC法对肝靶向抗疟药NGA-PQ各磷酸伯氨喹(PQP)在小鼠体内的药代动力学行为进行了比较研究。结果表明NGA-pQ在血中有较好的稳定性,不易解离出PQ。NGA-PQ和PQP在肝中的Tm分别为10和15min,在血中的T_1/2分别为20.44和35.74min。在肝中的T_1/2分别为43.95和21.46min,肝中的AUC分别为2305.80和333.29min·μg^-1·g^-1。说明NGA-PQ在血中很快消除并浓集于肝脏,在肝脏的保留时间长,从而证实NGA-PQ具肝靶向分布特性。     

山莨菪碱对乙酰胆碱和去甲肾上腺素引起的兔虹膜释放前列腺素的影响

本文研究了654-2对Ach及NE引起的兔虹膜释放PGE₂及6-keto-PGF_1α作用的影响。Ach及NE使虹膜释放PGs增加,654-2对Ach释放PGs的作用呈剂量依赖性抑制,当654-2浓度为3×10^-5mol/L时,Ach(5x10^-5mol/L)引起的PGE₂及6-keto-PGF_1α的释放量分别降低31%及30%。654-2浓度高于6x10^-5mol/L时显著抑制NE(5x10^-5mol/L)释放虹膜PGs的作用,当654-2浓度为3x10^-4mol/L时,使NE增加虹膜释放PGE:及6-keto-PGF_1α的量分别从62%及34%降至7.5%及4%(p<0.01)。654-2抑制PGs释放对其抗感染性休克等作用可能是有利的。     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂4-甲基-5-(对-氟苯氧基)伯氨喹类似物的合成

A series of. analogues of 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy)-primaquine have been prepared for evaluating of tissue schizonticidal actiyity of Plasmodium yoelii in mice. 2-Bromo-4-acetamino-5-nitroanisole was reacted with pfluorophenol in the presence of potassium hydroxide to give 2-(p-fluorophenoxy) 4-acetamino-5-nitroanisole, which was subsequently hydrolyzed to yield corresponding amino compound. Cyclization of the amino compound with methyl vinyl ketone afforded 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy)-6-methoxy-8-nitroquinoline. This product was reduced by iron and acetic acid to give corresponding 8-aminoquinoline. The latter was condensed with bromoalkylphthalimides to yield 4-methyl-5-(pfluorophenoxy)-6-methony-8- (1-phthalimidoalkyl) aminoquinolines (Ⅳ₁～Ⅳ₇). These compounds were heated with hydrazine hydrate to form 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy)-6-methoxy-8-(1-aminoalkyl)aminoquinolines(Ⅳ₈～Ⅳ₁₃), and 4-methyl-5-(p-fluorophenoxy) primaquine (Ⅱ).Compound Ⅱ synthesized was radical curative at 10 mg/kg×1, while the analogues Ⅳ₉ and Ⅳ₁₀ were radical curative at 100 mg/kg×1 against P. yoelii in mice.     

N-(4-甲氧羰基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酰基)-N-取代甘氨酸、脯氨酸和焦谷氨酸的合成

报道11个预期有血管紧张素转化酶抑制活性的N-(4-甲氧羰基-4-邻苯二甲酰亚氨基丁酰基)-N-取代甘氨酸(VII_1～9)、脯氨酸(VII₁₀)和焦谷氨酸(VIl₁₁)的合成和鉴定。所有上述化合物以及与VⅡ_1～9相应的叔丁酯(VI_1～9)均未见文献报道。药理初试结果显示，化合物VII₈，VII₉和VI₁₀均有明显降压活性。     

3(4)溴代和3,4-二烷氧基-5-硝基呋喃衍生物的合成及其抗菌活性

为了探索呋吨类药物的构效关系,本文在已知硝基呋哺类有效药物的3-位或4-位分别引入溴原子和3,4-位引入二烷氧基,进行结构修饰,合成了32个化合物,其中28个为新化合物。经药理试验,发现Ⅰ_2～3,Ⅰ_6～7,Ⅱ_2～8和Ⅲ_1～8有抑菌作用,4-溴代化合物的抑菌活性明显高于3-溴代异构体。     

抗疟药的研究 Ⅺ.4-甲基-5取代苯氧基伯喹的合成及其抗疟作用

本文报道了6个4-甲基-5取代苯氧基-6-甲氧基-8-(1-甲基-4-氨基丁氨基)喹啉(Ⅲ)的合成。除Ⅲ₃外,所有化合物对鼠疟P.berghei的抑制性治疗作用和对鼠疟P.yoelii的病因性预防作用均优干伯喹,其中以Ⅲ₁最强。Ⅲ₁口服治疗作用的SD₅₀和SD₉₀分别为0.65 mg/kg和1.60 mg/kg,口服预防作用的最小有效剂量(MED)和最小完全有效剂量(MFAD)分别为2.5mg/kg和5.0 mg/kg。对这类化合物的根治作用和毒性试验正在进行中。     

2-羧基色酮的7-取代衍生物的合成

本文报道了2-羧基色酮的7-取代衍生物Ⅰ_1～10和Ⅱ_1～8的合成,以Ⅳ为原料与相应的氯代物反应,可得相应的Ⅰ_1～10和Ⅱ_1～20以Ⅰ₆为原料与各种不同胺类反应则可得Ⅱ_3～80 Ⅰ₆和Ⅱ₁具有类似色甘酸钠(DSCG)对被动皮肤过敏(PCA)的保获作用,Ⅰ₉具有较强的体外抑制血小板聚集的作用。     

根治间日疟化合物:2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物的合成

作者等按Mislow等法先合成6-甲氧基-8-硝基-N-甲基-1 H-喹啉-2-酮后,在喹啉环2位及5位分别引入氯和溴,然后在2、5两位代入相同的取代苯氧基,再经还原、缩合、氯解等反应,最后合成了一类新的2,5-双取代苯氧基伯喹衍生物。化合物1,13和19对子孢子感染的鼠疟P.yoelii有效。     

2-氨基异黄酮化合物的合成

本文报道了一系列2-氨基-3′-胺甲基-4′-羟基-6-取代异黄酮化合物(Ⅱ)的合成。中间体2-甲氧基-5-取代苯甲酸甲酯(Ⅲ)系用相转移催化技术同时进行醚化和酯化得到。Claisen缩合产物用三溴化硼脱甲基同时环化成2-氨基异黄酮化合物(Ⅵ)。利用Mannich反应在4′-羟基的邻位引入胺甲基制得目的物。药理筛选结果显示Ⅱbb′对小鼠具有明显的耐缺氧作用。     

抗疟药咯萘啶有关化合物的合成及抗疟活性比较

合成了咯萘啶(Ⅰ)的有关化合物Ⅱ～Ⅴ,以探讨抗疟药咯萘啶化学结构中母环1位上氮杂原子及吡咯烷基Mannich碱侧链的存在,对该化合物抗疟作用的关系。经对有抗药性的疟原虫体内试验,合成的有关化合物Ⅱ～Ⅴ以及抗疟药氯喹和阿的平等的抗疟作用,均不如咯萘啶。提示上述氮杂原子及Mannich碱铡链的存在,对咯萘啶的抗疟作用,起着重要的和不可缺少的作用。