6β－乙酰氧基去甲托烷呼吸抑制效应

６β－乙酰氧基去甲托烷（６β－ａｃｅｔｏｘｙｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ，６β－ＡＮ）是一种新型Ｍ２受体激动剂，兔１０ｕｇ·ｋｇ－１ｉｖ，犬２，５，２０ｕｇ·ｋｇ－１ｉｖ均导致呼吸频率、潮气量、每分通气量明显减少（Ｐ＜０．０５或０．０１），呈剂量依赖关系。ｐＯ２降低，ｐＣＯ２升高。较小剂量给兔０．５，１．０，２．０，４．０ｕｇ·ｋｇ－１ｉｖａ和犬０．２５，０．５，１．０ｕｇ·ｋｇ－１ｉｖａ亦产生与静脉给药相似的呼吸抑制效应。ＡＦ－ＤＸ１１６能拮抗６β－ＡＮ的呼吸抑制作用，ＰＺ则与６β－ＡＮ产生协同作用。表明６β－ＡＮ有呼吸抑制作用，并可能与其激动呼吸中枢Ｍ２受体有关。     

6β—乙酰氧基去甲托烷对人和豚鼠呼吸道的收缩作用

AIM: To study the effects of 6 beta-acetoxy nortropane (6 beta-AN) on the isolated human bronchus and guinea pig trachea. METHODS: The contractile effect of 6 beta-AN was studied with 4 different muscarinic receptor antagonists on airway strips and inositol phosphates (IP) accumulation in human bronchi was determined by HPLC with radioactivity flow detector. RESULTS: (1) The maximal contractile effect of 6 beta-AN was lower than that of acetylcholine (ACh) on the human bronchus and equal to that of ACh on the guinea pig trachea. 6 beta-AN was more potent than ACh on both preparations (68 and 245 times, respectively). (2) The contractile effect of 6 beta-AN was inhibited by atropine (1 -100 nmol.L-1) or para-fluoro-hexahydro-sila-difenidol (0.01-1 mumol.L-1), but not by methoctramine (Met, 0.3-3 mumol.L-1) or pirenzepine (0.01-0.1 mumol.L-1), and was not enhanced by tacrine (0.1-10 mumol.L-1) or by epithelium removal. (3) The 6 beta-AN induced-contraction was accompanied by an increase of IP levels in isolated human bronchial tissues. (4) 6 beta-AN had an inhibitory effect on isoprenaline (Iso)-induced relaxation, which was abolished or reduced by Met 0.3 mumol.L-1. CONCLUSION: 6 beta-AN exerts a potent contractile effect involving muscarinic M3 receptor stimulation on airway smooth muscle. Muscarinic M2 receptor stimulation is furthermore partially involved in the antagonism by 6 beta-AN on the Iso-induced relaxation of the guinea pig trachea.     

包公藤甲素类似物的合成

包公藤甲素(简称包甲素)系从包公藤茎中分离的一个新生物碱,其结构为2β-羟基-6β-乙酰氧基-N-去甲托品烷(1),为一强效M-胆碱受体激动剂,已用于青光眼治疗。项中等已报道了不同的合成方法,合成品为外消旋体,合成步骤长、收率很低。     

苯甲酰胺类抗精神病药物的研究:若干3α-去甲托品烷衍生物的合成

Reductive amination of8- benzyl-nortropinone(3 )with ammonium acetate andsodium cyanoborohydride yielded the 3 α-amino nortropane derivative 4 which was condensed withsubstituted benzoic acids using 2-bromo-N-methyl-pyridinium iodide as condensing reagent to give thetarget compounds 2a～ein an overall yield of 50～60%.Compound 2e showed marked and selectiveaffinity for D-2 receptor.Compound 2d showed definite affinity for D- 1 receptor besides markedaffinity for D-2 receptor.     

苯甲酰胺类抗精神病药物的研究:6β-羟基,乙酰氧基和苯甲酰氧基-3α及β-托品烷衍生物的合成

合成了15个3α和β-取代苯申酰氨基-6β-羟基,乙酰氧基和苯甲酰氧基-托品烷类化合物。其中化合物5d,12c和12d对D-1和D-2受体都有一定的亲和作用。     

苯甲酰胺类抗精神病药物的研究：若干3α－去甲托品烷衍生物的合成

苯甲酰胺类抗精神病药物的研究：若干３α－去甲托品烷衍生物的合成褚国华，周启霆（上海中国科学院上海药物研究所２０００３１）在治疗精神病的药物中，有一类称为苯甲酰胺类抗精神病药物。其分子结构可用如下通式表示，特点为分子中含叔胺及苯甲酰胺单元，其间嵌入各种...     

M1,M2受体激动剂和阻滞对犬呼吸的影响

目的：研究Ｍ１和Ｍ２受体激动剂和阻滞剂对犬呼吸的影响，方法：用ＲＭ－８６多导生理记录仪通过胸带式呼吸换能器测定ＲＲ，ＴＶＴＭＶＶ，并取动脉血测ＰＯ２，ｐＣＯ２和ｐＨ。结果发现Ｍ１－Ｒ激动剂Ｐｉｌ和Ｍ２－Ｒ激动剂６β－ＡＮ，ｉｖ或椎动脉给药分别产生呼吸兴奋的和抑制，ＲＲ，ＭＶＶ增高或降低（Ｐ〈０．０５），血气亦出现相应变化，Ｍ１－Ｒ阻滞剂Ｐｉｒ，Ｓｃｏ和Ｍ２－Ｒ阻滞剂ＡＦ－ＤＸ１１６，Ａｔｒ分别拮抗     

国产醋酸甲地孕酮的质量研究:6-羟基-6-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮差向异构体的分离与鉴定

用柱层析及薄层层析对国产醋酸甲地孕酮的杂质进行了分析,共分离出7个杂质点:Ⅰ_1,Ⅰ_2,Ⅰ_3,Ⅰ_4,Ⅰ_5,Ⅰ_6,Ⅰ_7,并对其中Ⅰ_3和Ⅰ_4进行分离纯制及光谱分析,确定其结构为6β-羟基-6α-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮及其差向异构体6α-羟基-6β-甲基-17α-乙酰氧基黄体酮。本文报道了薄层层析条件(硅胶GF_(254),展开剂:醋酸乙酯-甲苯=7:3)以及光谱鉴别的依据。     

苯甲酰胺类抗精神病药物的研究：6β－羟基，乙酰氧基和苯甲酰氧基－3α及β－托品烷衍生物的合成

合成了１５个３α和β－取代苯申酰氨基－６β－羟基，乙酰氧基和苯甲酰氧基－托品烷类化合物。其中化合物５ｄ，１２ｃ和１２ｄ对Ｄ－１和Ｄ－２受体都有一定的亲和作用。     

HPLC法测定7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸中有关物质含量

目的建立高效液相色谱法测定7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)中有关物质[Δ-2-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(Δ-2-7-ADCA)、苯乙酸、扩环酸]。方法色谱柱:Hypersil ODS柱(250 mm×4.6mm,10μm);流速:2.0 mL/min;柱温:30℃。DAD二极管矩阵检测器检测,检测波长:220 nm;进样量:20μL。梯度洗脱:流动相A:0.05 mol/L磷酸盐缓冲液(pH=6.0);流动相B:乙腈。结果Δ-2-7-ADCA、苯乙酸和扩环酸相对于7-ADCA的响应因子为0.56、0.83和1.1;7-ADCA的线性范围为0.59~5.88μg/mL(r=0.999 7),最低检测浓度:0.12μg/mL。结论该方法操作简便、结果准确、稳定,可用于7-ADCA中有关物质含量的测定。     

Contractile effect of 6β-acetoxy nortropane on human and guinea pig airways

目的：研究６β乙酰氧基去甲托烷（６βＡＮ）对支气管平滑肌的收缩作用．方法：不同ＭＲ拮抗剂对６βＡＮ作用的影响；ＨＰＬＣ法测定６βＡＮ对支气管平滑肌细胞内磷酸肌醇（ＩＰ）的影响；通过６βＡＮ对异丙肾上腺素（Ｉｓｏ）功能拮抗模型，观察６βＡＮ对Ｍ２Ｒ的作用．结果：（１）６βＡＮ对人及豚鼠气管的收缩强度大于ＡＣｈ，分别为６８和２４５倍；（２）阿托品（Ｍ１－Ｍ３）和ｐａｒａｆｌｕｏｒｏｈｅｘａｈｙｄｒｏｓｉｌａｄｉｆｅｎｉｄｏｌ（Ｍ３）抑制６βＡＮ的作用；（３）６βＡＮ引起平滑肌细胞内ＩＰ浓度升高；（４）６βＡＮ对Ｉｓｏ的功能性拮抗作用，在ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ（Ｍ２）０３μｍｏｌ·Ｌ－１时减弱或消失．结论：６βＡＮ通过激活Ｍ３Ｒ引起支气管平滑肌收缩；其对Ｉｓｏ的功能拮抗，部分是激活Ｍ２Ｒ所致．     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED_(50)分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

2β-氯甲基-2α-甲基-6α-溴青霉烷酸对硝基苄酯的合成

由6氨基青霉烷酸(6APA)经桑德迈尔反应、氧化、酯化、开环、氯化环合五步反应合成泰唑巴坦中间体———2β氯甲基2α甲基6α溴青霉烷酸对硝基苄酯.     

4-烷硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的合成和抗肿瘤活性

对4’-去甲表鬼臼毒素的C_4位进行化学修饰,合成和筛选了10个4-烷硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物以进一步研究C_4位不同的原子和取代基与活性之间的关系及寻找结构简单、活性更强的抗肿瘤新药。4’-去甲表鬼臼毒素与硫醇在三氟化硼·乙醚或三氟乙酸存在下生成相应的硫醚,也可用硫醇与4β-溴-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素反应生成相应的硫醚。在体外筛选中,化合物10和12抑制L1210白血病细胞的活性与依托泊甙相当或更强,化合物9,10,12和15抑制KB细胞的活性与依托泊甙相当或更强。     

4-烷硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的合成和抗肿瘤活性

对4’-去甲表鬼臼毒素的C₄位进行化学修饰,合成和筛选了10个4-烷硫基-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物以进一步研究C₄位不同的原子和取代基与活性之间的关系及寻找结构简单、活性更强的抗肿瘤新药。4’-去甲表鬼臼毒素与硫醇在三氟化硼·乙醚或三氟乙酸存在下生成相应的硫醚,也可用硫醇与4β-溴-4-脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素反应生成相应的硫醚。在体外筛选中,化合物10和12抑制L1210白血病细胞的活性与依托泊甙相当或更强,化合物9,10,12和15抑制KB细胞的活性与依托泊甙相当或更强。     

青霉烷砜对β-内酰胺酶的抑制作用

本文报告国产青霉烷砜、进口青霉烷砜及克拉维酸对13种β-内酰胺酶的抑酶作用比较.以氨苄青霉素为底物,测定了当这种酶抑制剂存在与不存在时,β-内酰胺酶对氨苄青霉素的水解作用.结果表明: (1)各种β-内酰胺酶对氨苄青霉素均有不同程度的水解作用,水解率约在50～100%;(2)国产及进口青霉烷砜、克拉维酸对13种革蓝氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶,除个别酶外,均有明显的抑制作用,浓度为1μg/ml时,对β-内酰胺酶的抑酶率分别为0～82.18%、0～80.08%和6.00～97.5%;浓度为10μg/ml时,抑酶率则分别为5.50～100%、9.76～100%和19.57～100%;(3)国产青霉烷砜及进口青霉烷砜对β-内酰胺酶的抑酶率经统计学检验,无显著差异,提出以氨苄青霉素为底物时两者对β-内酰胺酶的抑制作用相仿.但两者除对TEM-1和P-99酶的抑酶作用大于克拉维酸外,对其余β-内酰胺酶的抑制作用均小于或接近于克拉维酸.本实验结果显示青霉烷砜具有良好的抑制作用,提示了氨苄青霉素与青霉烷砜联合对氨苄青霉素耐药菌株可产生协同抗菌作用.     

HPLC法同时测定7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸及其有关物质

目的建立7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)及其有关物质的含量测定方法。方法采用高效液相色谱法,以Inertsil ODS-3色谱柱(4 mm×150 mm,3.5μm),以乙腈-80 mmol.L-1磷酸盐缓冲液(pH 2.5)为流动相,检测波长为220 nm,外标法和面积归一化法相结合进行定量。结果在该条件下7-ADCA与杂质分离度良好,在测定的范围内均具有良好的线性(相关系数r>0.999),回收率均大于98.1%。结论本方法具有较高的专属性、准确度和精密度,可用于7-ADCA中有关物质和含量的检测。     

6β-甲基泼尼松龙的合成

目的 合成甲基泼尼松龙的一个手性杂质6β-甲基泼尼松龙,作为有关物质质量控制的对照品。方法 以5α,6α-环氧-11β,17α-二羟基孕甾-3,20-二乙二醇缩酮为原料,经环氧开环、酸性水解、碱性消除、生物脱氢、碘代、置换、碱性水解以及制备液相纯化得到高纯度的6β-甲基泼尼松龙。结果 目标产物结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、NOESY和MS确证,纯度经HPLC检测达到99.8%。结论 该杂质可作为甲基泼尼松龙原料药质量控制的杂质对照品。