核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒的安全性回顾

核苷（酸）类似物是一类口服抗乙型肝炎病毒的药物,多数患者从其治疗中获益,其安全性亦不可忽视。此文就此类药物不良反应的临床表现、发生机制和影响因素作一综述。     

口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗降低HBV相关肝细胞癌：共识与争鸣

慢性乙型肝炎患者如果没有得到及时有效的抗病毒治疗,最终都将发展为肝硬化和/或肝细胞癌（HCC）。接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗可有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制,改善肝组织炎症和纤维化,阻止或延缓疾病进展,大大降低HBV相关HCC发生。然而在临床上常常可以发现,一些长期口服NAs治疗的患者,尽管HBV得到了有效抑...     

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎致血清肌酸激酶升高的临床观察与处理

目的观察核苷（酸）类似物拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）和恩替卡韦（EDV）治疗慢性乙型肝炎（GHB）患者血清肌酸激酶（CK）升高的发生率、意义和处理方法。方法370例CHB患者分别接受LAM（n=108）、ADV（n=146）、LdT（n=78）和ETV（n=38）治疗52周。将血清CK升高分为轻度、中度和重度，同时观察肌肉、关节疼痛情况，并作相应的处理。结果在LAM治疗组，出现血清CK轻度升高10例（9．25％）；在ADV治疗组，CK轻度升高12例（8．22％）；在LdT治疗组，出现CK升高13例（16．7％），其中10例（12．9％）为轻度升高，2例（2．6％）为中度升高，1例（1．3％）为重度升高；在EDV治疗组，2例（0．53％）轻度升高。结论核苷（酸）类似物在治疗CHB过程中均可有血清CK一过性升高，轻度升高者无需停药，能自行缓解，对重度升高者，应换药治疗。CK升高的发生率并未随治疗时间的延长而增加。     

不同核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎患者对eGFR的影响

目的 本研究旨在研究在接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗的慢性乙型肝炎（CHB）患者对估算的肾小球滤过率（eGFR）的影响。方法 40例替诺福韦（TDF）、56例替比夫定（LDT）和68例恩替卡韦（ETV）初治的CHB患者,采用慢性肾脏病流行病学合作研究公式 （CKD-EPI）方程对基线和治疗24个月 eGFR进行评估。结果 在治疗24个月时,ETV组和TDF组eGFR分别为（89.5±13.2） ml·min^-1·1.73 m^-2和（93.8±13.2） ml·min^-1·1.73 m^-2,均明显较基线下降【分别为（93.4±9.8） ml·min^-1·1.73 m^-2,P=0.041和（98.6±11.2） ml·min^-1·1.73 m^-2,P=0.016】,而LDT组eGFR为（108.5±10.9） ml·min^-1·1.73 m^-2,明显较基线升高【（96.6±10.3） ml·min^-1·1.73 m^-2,P=0.002】;基线时3组患者eGFR构成比无统计学差异（P=0.870）,而在治疗24个月时3组患者eGFR构成比有统计学差异（P=0.028）,LDT组肾功能正常者的比例明显高于ETV和TDF组（P=0.001）,TDF组和ETV组eGFR构成比无统计学差异（P=0.861）;24个月时,ETV和TDF组分别有16.7%（3/18）和44.4%（4/9）基线肾功能正常者进展成eGFR<90 ml·min^-1·1.73 m^-2,而69.2%（9/13）LDT组基线肾功能损伤患者eGFR水平恢复至正常（≥90 ml·min^-1·1.73 m^-2）。结论 应用LDT长期治疗CHB患者能改善eGFR水平,而应用TDF和ETV有可能导致eGFR降低。     

核苷（酸）类似物单药和联合治疗慢性乙型肝炎疗效分析

慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染病之一,目前慢性乙型肝炎的治疗有两种不同方法,其中一种是口服抗HBV的核苷（酸）类似物长期有效地抑制乙肝病毒复制。本文将对近年核苷（酸）类似物的单药治疗和联合治疗的疗效及优劣进行综述。     

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎——当前指南综合解析

慢性乙型肝炎是常见的传染病,持续乙型肝炎病毒（HBV）感染会导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的发生,严重危害人民健康。慢性乙型肝炎的诊疗是临床医师面临的巨大挑战,由于HBV很难被彻底清除,涉及到的诊断、监测指标繁多,治疗复杂,且涉及每个患者在不同时期下的免疫功能状况不同,所以治疗必须因人因病情而异。     

核苷（酸）类似物初始治疗慢性乙型肝炎患者疗效和安全性的网络Meta分析

目的 比较核苷（酸）类似物单药初始治疗慢性乙型肝炎患者的疗效和安全性。方法 计算机检索阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和富马酸替诺福韦酯（TDF）初始治疗慢性乙型肝炎患者的随机对照试验。应用Stata13进行网络Meta分析。采用固定效应模型和效应指标相对危险度（RR)及其95%可信区间（CI）进行分析。结果 纳入14篇RCTs,总计5720例患者,其中ETV 治疗1396例,LdT 治疗982例,LAM 治疗2015例,TDF 治疗783例,ADV 治疗544例。经1年治疗,在HBV DNA低于检测下限方面, TDF为88.5%,ETV为79.9%,LdT为55.4%,LAM为19.9%,ADV为6.2%;在ALT复常方面, ETV为95.9%,TDF为56.6%,LdT为44.6%,ADV为34.1%,LAM为18.8%;在HBeAg消失方面, LdT为80.2%,TDF为76.2%,ETV为42.5%,LAM为27.4%,ADV为23.7%;在HBeAg血清学转换方面,LdT为79.9%,TDF为66.5%,ETV为39.1%,LAM为35.5%,ADV为29.0%。结论 TDF在HBV DNA低于检测下限方面疗效最好,ETV在ALT复常方面疗效最好,LdT在HBeAg消失/HBeAg血清学转换方面疗效最好。     

核苷(酸)类似物单药初始治疗慢性乙肝患者方案变更及原因分析

目的 观察4种核苷(酸)类似物单药初始治疗慢性乙肝患者前2年内方案变更情况及其原因.方法 根据接受初治药物不同将患者分为拉米夫定(LAM)组、阿德福韦酯(ADV)组、替比夫定(Ldt)组和恩替卡韦(ETV)组4组,采用回顾性分析方法,对入组患者一般临床资料、实验室检查及治疗方案等进行分析.结果 (1)在治疗1年及2年时,治疗方案累积变更率以LAM组最高(1年时为26.1％,2年时为45.0％),ETV组最低(1年时为1.0％,2年时为4.8％),P＜0.01;(2)治疗方案变更原因各不相同:LAM组、ADV组方案变更主要原因为疗效因素(病毒学不完全应答/部分应答、病毒学突破);ETV方案变更主要原因为治疗经费因素.结论 使用不同核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎,其治疗方案在前2年内均出现不同程度的变更,以恩替卡韦累积方案变更率最低;不同核苷(酸)类似物方案变更原因有所差异.     

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎停药患者随访观察

目的观察在停止核苷类药物（NUCs）治疗后,CHB患者的病情复发情况。方法收集接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者79例,其中HBeAg阳性患者47例,HBeAg阴性患者32例。接受拉米夫定（LAM）治疗者33例、阿德福韦酯（ADV）治疗者27例、恩替卡韦（ETV）治疗者19例。观察停药48 w患者生物化学和病毒学指标的反弹情况。结果在79例接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者,在停药48 w时HBV DNA转阳43例（54.4%）。在HBeAg阳性患者,HBV DNA转阳26例（55.3%）,在HBeAg阴性患者,HBV DNA转阳17例（53.1%）,两组间差异无统计学意义（P〉0.05）;接受LAM、ADV和ETV治疗患者在停药后血清HBV DNA转阳发生率无统计学差异（P〉0.05）;在48 w时ALT再次升高36例（45.6%）。在HBeAg阳性患者,ALT再次升高20例（42.6%）,在HBeAg阴性患者,ALT再次升高16例（50.0%）,两组间差异无统计学意义（P〉0.05）。接受LAM、ADV和ETV治疗的患者血清ALT再次升高发生率的差异无统计学意义（P〉0.05）。结论接受NUCs治疗达到停药标准的CHB患者,不管应用现有的何种药物,在停药后仍有较高的复发率,对这些患者的再治疗问题值得研究。     

核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒治疗耐药的处理

抗乙型肝炎病毒治疗是乙型病毒性肝炎的关键治疗措施。抗乙肝抗病毒药物主要有干扰素和核苷（酸）类似物两大类。核苷（酸）类药物（NAs）由于其抑制病毒复制能力强,使用方便,不良反应较小等优点,在临床上广泛使用。目前在我国正式上市的抗HBV核苷（酸）类似物共有4种：拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）,还有即将上市的替诺福韦酯（TDF）等。     

核苷(酸)类似物抗HBV获得病毒学应答后生化学持续不应答临床分析

目的探讨核苷(酸)类似物(NA)治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者获得病毒学应答后生化学持续不应答导致肝病进展原因。方法选取2016年12月至2018年6月慢性乙型肝炎患者40例,均接受NA抗病毒治疗获得病毒学应答后超过1月生化学持续不应答,进行肝组织病理检查,探明肝病进展原因。结果 40例患者中,非酒精性脂肪性肝炎(NASH))14例,自身免疫性肝炎(AIH)9例,药物性肝炎(DILI)7例,原发性胆汁性胆管炎(PBC)3例,非特异性炎症5例,血色病1例,淀粉样变1例。治疗前ALT (95.15±19.21) U/L,AKP (123.85±39.29) U/L,r-GT (183.15±93.12) U/L;治疗后ALT (36.33±18.28) U/L,AKP (101.10±.37.96) U/L,r-GT (76.50±45.55) U/L;肝脏弹性硬度值测定显著下降,治疗前(10.85±5.63) kPa,治疗后(8.17±4.61) kPa,差异有统计学意义(P0.05)。结论接受NA治疗后获得完全病毒学应答后生化学持续不应答的慢性HBV感染者导致肝病进展常见原因是NASH、AIH、DILI、非特异性炎症、PBC等,应尽早给予必要的临床干预并减少患者的长期不良预后。     

核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略

目前我国有4种核苷（酸）类似物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但由于患者的性别、年龄、遗传背景、感染乙型肝炎病毒（HBV）的途径、病毒基因型、病程长短、肝脏病变程度和对治疗药物敏感性等不同,即使有同样治疗适应证的患者按同样的规范方案治疗后,仍有     

辨证施治联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎疗效的初步评价

目的：观察辨证施治联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法：收集100例符合抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者,分为观察组与对照组,观察组患者采用中医中药联合核苷（酸）类似物治疗,对照组患者仅用核苷（酸）类似物治疗,定期观察其临床症状及肝功能、HBV DNA、肝纤维化等指标,疗程均为52周。结果：观察组与对照组相比,在改善临床症状、缩短肝功能复常时间、改善血清肝纤维化指标等方面差异均有显著性意义（P〈0.05）;在HBV DNA转阴率、HBeAg血清转换率、病毒反跳率等方面,两组比较差异无显著性意义（P〉0.05）。结论：联合用药能提高治疗慢性乙型肝炎的疗效。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎存在的问题与对策

目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物主要有干扰素或聚乙二醇化干扰紊及核苷（酸）类似物两类，其中核苷（酸）类似物具有高效、低毒、使用方便等优点，在临床应用范围广泛。已批准用于乙型肝炎抗病毒治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦；此外正在进行临床试验和开发的还有特比夫定、依曲他滨和克拉夫定等。随着新的核苷（酸）类似物不断问世及治疗方案的优化，其疗效已得到肯定。但核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗开始容易，治疗过程中医师会面临众多难题：如疗程难以确定；停药难，可能出现停药反弹，不停药也难，继续治疗部分患者有出现耐药的可能；一旦出现耐药（基因型耐药或者表型耐药），在什么时机加用或改用其它药物治疗等。这些是任何现有核苷类药物都无法回避的问题。作为有责任和合格的肝病专科医师，在确定使用核苷（酸）类似物治疗后，需与患者进行充分和必要的沟通，将这些有关核苷（酸）类似物的重要信息告知患者。本文对核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎中常见的几个主要问题进行讨论。     

核苷（酸）类似物治疗慢性重型乙型肝炎的研究进展

乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus,HBV）感染是我国重型肝炎发生的主要病因,在我国由于慢性HBV感染患者较多,因此慢性重型乙型肝炎（chronicseverehepatitisB,CSHB）远多于急性和亚急性重型肝炎。CSHB是肝衰竭（慢加急性及慢性肝衰竭）的一组病变,具有病情危重、病死率高且目前缺乏特效治疗。此病不仅是肝脏本身的严重病变,也可引起肝性脑病、微循环障碍、内毒素血症、凝血功能障碍、肾功能衰竭等多方面的病理生理改变。     

核苷（酸）类似物抗病毒治疗及其耐药机制的分子生物学

对慢性乙型肝炎（CHB）实施抗病毒治疗现已成为肝病学界的共识。现就核苷（酸）类似物（NA）抗病毒作用和发生耐药机制相关的分子生物学作一综述,以便医生更好地运用NA疗法。一、HBV病毒颗粒[1]1970年首先由Dane等描述,也称Dane颗粒,属于嗜肝病毒科。     

核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略

目前我国有4种核苷（酸）类似物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但由于患者的性别、年龄、遗传背景、感染乙型肝炎病毒（hepatits B virus,HBV）     

核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的因素分析

目的评估长期使用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者肝癌发生的相关危险因素。方法应用核苷类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者751例,观察6年肝癌的发生情况及其影响因素。结果在长期接受核苷类似物抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中,肝癌发生率为5.19％;大于60岁患者肝癌发生率为11.64％,显著高于50～60岁组患者的5.36％和小于50岁组患者的1.48％（P〈0.05）;男性患者肝癌发生率为6.54％,显著高于女性患者的2.67％（P〈0.05）;合并肝硬化患者肝癌发生率为8.61％,显著高于慢性乙型肝炎患者的3.55％（P〈0.05）;未使用护肝药物患者的肝癌发生率为7.50％,显著高于使用护肝药物患者的3.82％（P〈0.05）;HBV DNA≤1×104copies/ml患者肝癌发生率为7.00％,明显高于HBV DNA≤1×102copies/ml患者的3.68％（P〈0.05）;ALT反复波动患者肝癌发生率为8.76％,显著高于ALT未反复波动患者的4.40％（P〈0.05）;对治疗依从性好患者的肝癌发生率为3.81％,明显低于依从性差患者的7.55％（P〈0.05）。结论慢性乙型肝炎患者长期进行核苷类似物抗病毒治疗可降低但不能消除肝癌发生的危险,高龄、男性、合并肝硬化、未使用护肝药、HBV DNA低水平复制、ALT反复波动和对治疗依从性差是肝癌发生的危险因素。     

核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎安全性评价

抗病毒治疗慢性乙型肝炎（CHB）的目的是最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制。虽然核苷（酸）类似物（NAs）具有很好的抗病毒疗效,但在长期服用过程中出现的横纹肌溶解、乳酸酸中毒、严重的肾毒性和范可尼综合征等严重的不良反应均与NAs类药物导致的线粒体毒性有关。本文对NAs类药物治疗CHB患者过程中的安全性做一回顾,以期更好地指导抗病毒治疗。     

慢性乙型肝炎患者核苷(酸)类似物停药后复发预测因素meta分析

目的探讨慢性乙型肝炎患者核苷(酸)类似物(NA)抗病毒治疗停药后复发的风险因素。方法检索Pubmed、Cochrane图书馆、EMBASE和CBM数据库,时间范围为从数据库成立至2018年3月。从符合要求的文献中提取数据。采用Review Manager软件(RevMan 5.3版)进行meta分析。结果纳入2002年至2018年期间共64项研究,分析了年龄、性别、HBV DNA水平和动态变化、HBsAg水平、药物选择、病毒学应答所需时间和总疗程等因素与病毒学复发之间的相关性。meta分析结果显示患者基线年龄每增加1岁,病毒学复发风险相对升高4%;达到完全病毒学应答所需时间每延长1个月,病毒学复发风险平均相对升高13%;停药时HBsAg水平每增加1 lg IU/mL,病毒学复发风险平均相对升高81%。值得关注的是HBcrAg、HBV RNA、抗HBc定量检测等新型标志物初步提示其在病毒学复发中的预测潜力。结论慢性乙型肝炎患者的年龄、病毒学应答所需抗病毒治疗的时间、停药时HBsAg水平与NA停药后病毒学复发风险相关。新型标志物HBcrAg、HBV RNA、抗HBc定量检测等需进一步扩大研究证实其在病毒学复发中的预测价值。