HUWE1基因变异致X连锁智力障碍临床表型和遗传学分析

目的 探讨HUWE1基因变异导致的X连锁智力障碍（XLID）的临床表型和遗传学特点。方法收集1例XLID患儿的临床资料和实验室检测结果,采用全外显子组测序检测XLID患儿及其父母的基因变异情况。采用Sanger测序验证变异位点。对变异位点进行生物信息学分析,以明确其致病性。检索XLID相关文献,对XLID的临床表型和遗传学特点进行总结和分析。结果 XLID患儿具有智力障碍、运动和语言发育迟缓、身材矮小、伴特殊面容等临床特点。全外显子组测序结果显示,患儿HUWE1基因存在错义变异[c.12227C>G(p.Pro4076Arg)]。Sanger测序结果显示患儿存在该变异位点,其父母该位点无变异。检索ESP数据库、千人基因组数据库、ExAC数据库和gnomAD数据库,该变异位点未被收录。HUWE1蛋白三维结构分析结果显示,HUWE1基因c.12227C>G(p.Pro4076Arg)变异会导致蛋白HECT结构域灵活性下降。文献复习结果显示,51例由HUWE1基因变异导致的XLID患者的临床表现主要为中重度智力障碍（92%）、运动发育迟缓（92%）、语言发育延迟（83%）、身材矮...     

先天性糖基化障碍Ⅰq型患儿基因检测结果分析和文献回顾

目的 对1例先天性糖基化障碍（CDG）-Ⅰq型患儿的临床特征和遗传学特点进行分析,并进行文献回顾。方法 收集1例CDG-Ⅰq型患儿临床资料,对患儿及其父母进行全外显子组家系测序（Trio-WES）。对筛选出的变异位点进行生物信息学分析,并采用Sanger测序进行验证。检索同类病例报道文献,总结CDG-Ⅰq型患儿临床和遗传学特征。结果 患儿主要表现为发育迟缓伴特殊面容,头颅磁共振成像提示脑外间隙增宽。Trio-WES检测结果提示患儿SRD5A3基因存在复合杂合变异[NM＿024592.5:c.411G>A(p.Trp137Ter)和c.208＿c.209insA(p.Asp70Glufs*150)],该变异dbSNP数据库、千人基因组数据库和ExAC数据库均未收录,ClinVar和HGMD数据库也未见该变异位点相关报道。共检索到国内外报道的34例CDG-Ⅰq型患儿的详细临床信息,主要临床特征为发育迟缓、眼部疾病、皮肤病和其他表型,SRD5A3基因变异类型主要为无义变异和移码变异。结论 报道的CDG-Ⅰq型患儿为SRD5A3基因新发变异所致,丰富了SRD5A3基因变异谱。Trio-W...     

一个Rett综合征合并努南综合征家系的基因诊断

目的：对1例发育迟缓患儿及其家系进行基因检测,了解其基因突变的类型和遗传模式,以对其进行临床诊断。方法：提取先证者及其家系成员的外周血DNA,利用高通量测序技术对先证者进行基因筛查,结合临床表型资料,寻找候选基因致病位点,结合Sanger测序技术对先证者及其家系成员进行致病位点验证。按照美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）变异分类指南判断致病性。结果：高通量测序结果发现, 先证者MECP2基因、PTPN11基因存在杂合错义变异,分别为第4号外显子c.398G>A,p.Arg133 His及第3号外显子c.188A>G,p.Tyr63Cys。Sanger测序结果显示,MECP2基因变异遗传自母亲,导致Rett综合征;PTPN11基因变异遗传自父亲,导致努南综合征（Noonan syndrome, NS）。这2个错义变异均为致病性变异,与先证者及其父母的临床表型相一致。结论：本研究通过高通量测序发现1例发育迟缓患儿存在2个不同基因的致病性变异,导致同患2种不同的遗传性综合征,提示遗传性疾病患者中可能同时存在2种或以上的疾病表型,需加以重视。     

Dravet综合征SCNIA基因新突变及遗传咨询

摘要:目的对2 例癫痫伴精神运动发育迟缓的患儿进行遗传学病因分析,旨在为患儿治疗及其家庭遗传咨询、生育指导提供依据。方法提取2例患儿及 其父母外周血基因组DNA并采用全外显子测序技术进行检测,按照美国医学遗传学与基因组 学学会(ACMG,2015)标准进行致病性分析,通过Sanger测序验证致病变异。结果全外显子测序结果发现,2例患儿电压门控性钠离子通道a1亚单位基因(SCNIA)基因存在c.5354T>C(p.11785T)和c.4380T>A(p.Y1460* )新发de novo杂合突变,分 别评估变异为可疑致病、致病突变位点,Sanger测序验证了该突变并确认双方父母相应位点均为野生型。结论结 合临床和基因诊断信息,2例患儿均被诊断为常染色体显性遺传病Dravet综合征,明确患儿的致病原因对于合理治疗方案的制定及其 家庭的优生优育、遗传咨询具有重要的意义。     

Stankiewicz-Isidor综合征一例基因型及临床表型分析并文献复习

目的：分析1例Stankiewicz-Isidor综合征（Stankiewicz-Isidor syndrome,STISS）男童的临床特征及检查结果,并结合文献复习,为特殊类型矮小症的诊治提供参考。方法：1例因“生长发育落后4年伴面部畸形和视力异常”就诊的4岁男童,对其进行详细的病史采集及体格检查,行生长激素激发试验、胰岛素样生长因子1、甲状腺功能等检测以及相关影像学检查。采用第二代目标区域捕获高通量测序技术对患儿及其父母进行全外显子检测,并对可疑基因变异位点进行Sanger测序验证。结合文献分析STISS患儿临床表型与基因型的特点。结果：该例患儿存在生长发育迟缓、视力障碍,伴低耳位、下颌后缩和小颌畸形特殊面容;全外显子测序发现PSMD12基因1个杂合移码变异c.1118delinsCC:p.Ile373ThrfsTer15,而受检者父母均未携带该变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG）指南,评判该变异为致病性变异,且为新发变异,结合患儿基因型和临床表型诊断为STISS。检索...     

CANT1基因变异导致Desbuquois发育不良Kim变异型临床特征与遗传学分析

目的 通过分析1例手部外观无异常的汉族Desbuquois发育不良（DBQD）患儿的临床与遗传学特征,进一步拓展中国人群DBQD的表型和基因变异谱。方法 收集DBQD患儿的临床资料,采用全外显子组家系测序（Trio-WES）检测患儿及其父母的基因变异情况,采用生物信息学分析和晶体结构分析评估变异位点的生物危害性,并采用Sanger测序进行验证。通过文献回顾总结DBQD的临床特征和基因变异谱。结果 患儿具有特殊容貌（扁平圆脸、眼球突出、鼻梁低平）、发育迟缓、脊柱侧弯和双足疼痛等临床特征,但手部外观无异常。Trio-WES检测结果显示,患儿CANT1基因发生纯合变异c.494T>C(p.Met165Thr),其父母为该变异位点的杂合携带者。SIFT、Polyphen-2和Mutation Taste在线软件预测c.494T>C变异可对蛋白或蛋白产物造成有害影响。Sanger测序证实变异位点存在。晶体结构预测提示c.494T>C(p.Met165Thr)变异可能会导致蛋白局部结构稳定性降低,进而影响蛋白功能。根据患儿手部特征、临床表型和基因检测结果诊断为DBQD-Kim变异...     

全外显子组测序在德朗热综合征诊断中的应用

目的探讨利用全外显子组测序技术诊断德朗热综合征以及该病的常见类型和临床特点。方法根据临床资料,采用全外显子组测序技术检测患儿并通过Sanger验证且排查父母。结果患儿,女,1天,特殊外貌,弓形眉、浓眉,鼻梁扁平而宽,手指关节畸型,全身多毛,发育落后。经检测,患儿29号外显子NIPBL基因发现c.5567GT(编码区5567号核苷酸由G变为T)的杂合突变,Sanger技术验证了该突变,排除了父母遗传。结论德朗热综合征具有特殊的面容及体征,全外显子组测序可确诊德朗热综合征,NIPBL基因c.5567GT属于新发突变。     

MYH7基因c.1574A>G突变致扩张型心肌病1S型家系分析

目的 采用全外显子组测序分析1例左心系统扩张患儿的基因变异情况,并进行家系分析,确认扩张型心肌病1S型(DCMIS)的病因。方法 收集1例左心系统扩张患儿的临床资料。采用染色体拷贝数变异测序(CNV-seq)检测患儿染色体结构缺失和重复情况。采用全外显子组测序分析患儿基因变异情况,采用Sanger测序对患儿及其父母、异卵双生姐姐变异位点进行验证。通过生物信息学分析评估变异位点的危害性。结果 患儿心脏彩色多普勒超声示左心功能降低,左心系统明显扩张增大,肺动脉高压,二尖瓣和三尖瓣反流。CNV-seq结果为seq[hg19]46,XN,未发现染色体异常。全外显子组测序分析结果显示,患儿β-心肌肌肉球蛋白重链7(MYH7)基因发生杂合变异[c.1574A>G(p.Glu525Gly)]。检索OMIM、ClinVar数据库,未见相关报道;检索ESP数据库、千人基因组数据库、ExAC数据库和gnomAD数据库,该变异位点未被收录,属于新发变异。Sanger测序证实变异存在,患儿父母、姐姐MYH7基因均正常。MYH7基因c.1574A>G(p.Glu525Gly)变异导致蛋白侧链O端与第...     

Poirier-Bienvenu神经发育综合征遗传学分析

目的 采用全外显子组家系测序（Trio-WES）分析1例早发性癫痫患儿的基因变异情况,探讨Poirier-Bienvenu神经发育综合征（POBINDS）的致病因素。方法 收集1例早发性癫痫患儿的临床资料,对该患儿及其父母行Trio-WES,变异位点采用Sanger测序进行验证。通过生物信息学分析评估变异位点的危害性。结果 患儿于3月龄时即表现出反复肌阵挛性癫痫发作,行丙戊酸钠治疗后,虽发作频次有所降低,但仍无法控制。Trio-WES结果提示患儿CSNK2B基因发生错义变异[c.560T>G(p.Leu187Arg)],其父母该位点均为野生型,属新发变异。根据基因检测结果和临床症状,患儿被明确诊断为POBINDS。检索公共SNP数据库（ESP数据库、千人基因组数据库和ExAC数据库）未发现该变异位点信息。Sanger测序证实该变异位点存在。蛋白结构模拟分析结果显示,c.560T>G(p.Leu187Arg)变异可能会导致酪蛋白激酶2(CK2)四聚体结构稳定性降低,从而影响其生物学功能。结论 CSNK2B基因变异导致的POBINDS可能是患儿癫痫反复发作的致病因素,提示临床对...     

全外显子测序产前诊断Walker-Warburg综合征

目的利用全外显子测序技术对患有脑积水和先天性心脏病的胎儿进行产前诊断,并指导再次妊娠。方法提取胎儿羊水细胞DNA以及父母外周血DNA,采用外显子测序技术进行检测,经过建库、杂交捕获、测序等过程,将得到的数据经过比对、软件分析、查找数据库及文献等,根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG,2015)原则寻找胎儿的致病基因,并利用Sanger测序对致病位点进行验证。结果全外显子测序技术检测结果发现患儿POMT1基因发生复合杂合突变,分别遗传自母亲的经典剪切位点突变c.605+1GA(IVS7)和遗传自父亲的移码突变c.1367_c.1368(exon 15)ins GA,p.L456Lfs*80;Sanger测序验证结果与外显子捕获测序结果一致。胎儿为Walker-Warburg综合征患者。胎儿父母最终决定终止妊娠。结论利用全外显子测序技术可快速可靠地诊断Walker-Warburg综合征患者,在临床决策及产前咨询中发挥重要作用。     

运用全外显子组测序技术诊断非综合征性耳聋基因变异

目的 评价全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES)技术在非综合征性耳聋患者基因变异诊断临床应用的可行性. 方法 利用Illumina Hiseq2000平台对15例耳聋患者标本进行全外显子捕获测序,重点关注80个耳聋相关基因的序列捕获效率及变异检测情况并运用常规测序验证. 结果 目标区域(region of interested,ROI)20X以上平均覆盖度为98％;在15份耳聋患者标本中均发现致病性变异,涉及GJB2、SLC26A4、DSPP、TECTA和CHD7基因,其中,无义突变2个,移码突变4个,剪切位点变异1个,其余为错义突变.经常规Sanger测序验证,结果一致. 结论 全外显子组测序技术可快速可靠诊断非综合征性耳聋患者基因变异.     

与发育癫痫性脑病9型相关的一-种新型PCDH19变体

摘要:目的探讨一发育性癫痈性脑病9型( developmental and epileptic encephalopathy-9, DEE9)患儿的临床特点及遗传学病因,以提高临床医生对该疾病的认识。方法收集 DEE9患儿临床资料,采集患儿及其父母外周血并提取基因组DNA,通过全 外显子高通量测序进行基因检测,Sanger测序验证突变位点，总结临床特征并分析遗传病因。结果全外显 子组测序结合Sanger测序验证发现DEE9患儿原钙黏蛋白19(Protocadherin 19, PCDHI9)基因在1号外显子c.851_ _852 处存在GC二核苷酸 杂合性插入，导致PCDHI9发生移码突变。通过变异位点检测系统推测PCDHI9基因的c.851_ _852dupGC突变为致病突变,且与DEE9存在相关性。结论患儿 PCDHI9基因的1号外显子发生变异,导致其患X染色体遗传疾病DEE9,c. 851 _852dupGC是一种新型突变形式,该突变位点的确认有助于明确患儿疾病诊断及父母再生育指导。     

全外显子测序技术在癫痫患儿致病基因检测中应用价值

目的 应用全外显子测序技术对2例癫痫患儿进行基因检测以明确诊断,探讨全外显子测序技术对癫痫的基因诊断价值.方法 分别提取2例癫痫患儿(患儿1、2)及其父母的外周血DNA,采用全外显子测序技术对其进行基因检测,采用Sanger测序法对2例患儿及其父母的可疑致病基因变异进行验证.明确病因后,分别抽取2例孕妇(患儿母亲)的羊...     

2 例婴儿CDKL5 基因新发突变致早发性癫痫脑病的临床特征与遗传学分析

目的　探讨细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（cyclin-dependent kinase-like 5,CDKL5）基因新发突变导致患儿早发性癫痫脑病的临床特征及分子遗传学特点。方法　收集西北妇女儿童医院儿童神经内科确诊的2 例早发性癫痫脑病患儿的临床资料,应用二代测序技术对核心家系成员进行全外显子测序分析,并用Sanger 测序法进行突变验证。结果　例1 患儿出生后20 天出现强直阵挛、不典型痉挛形式的癫痫发作,两种抗癫痫药物联合治疗后效果较好;例2 患儿出生后1 个月出现全面性强直阵挛发作,并伴显著的上下肢屈曲抖动,进展为难治性痉挛发作及严重精神发育迟滞和语言运动发育障碍,多种抗癫痫药物及生酮饮食联合治疗效果差。两例患儿全基因组基因拷贝数变异（copy numbervariations, CNVs）检测未见明确致病变异。核心家系全外显子组测序结果发现,例1 患儿CDKL5 基因第12 外显子上存在一杂合新发无义突变:NM_003159.2:c.1307C>G（p. Ser436*）,其父母该位点未见异常;例2 患儿该基因第13 外显子存在c.1974_1975del（p.Val659GlyfsTer23）新发杂合移码突变,其父母该位点未见异常。根据2015 年美国医学遗传学与基因组学学会（the American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南,以上变异均为致病突变。结论　CDKL5 基因c.1307C>G 无义突变和c.1974_1975del 移码突变是先证者早发性癫痫脑病遗传学病因的新发致病变异,扩充了致病基因CDKL5 的基因变异谱。     

BCHE基因复合杂合变异致丁酰胆碱酯酶缺乏症临床特征和遗传分析

目的 探讨2例由BCHE基因复合杂合变异导致的丁酰胆碱酯酶缺乏症（BCHED）患儿的临床特征和基因变异分析结果。方法 分析2例BCHED患儿临床特征,并行全外显子家系检测,通过生物信息学分析评估变异位点的危害性,并对变异位点进行Sanger测序验证。结果 2例BCHED患儿均出现血清胆碱酯酶异常降低及胆红素升高,但无肝功能损伤。患儿1出现新生儿腹泻症状,患儿2出现新生儿黄疸症状。基因检测结果显示,2例患儿BCHE基因均发生复合杂合变异（患儿1为c.401＿c.402insA与c.221delC;患儿2为c.401＿c.402insA与c.127G>A）。Sanger测序证实存在变异位点,检索Clin Var及HGMD数据库,未见c.221del C及c.127G>A的相关报道。结论 通过2例BCHED患儿不同表型及BCHE基因新变异的发现,进一步拓展了该基因变异谱-表型谱。     

TCIRG1基因突变致婴儿恶性型骨硬化症的临床表现及家系分析

目的 探讨1例骨硬化症患儿的临床特点及遗传学病因,提高临床医师对遗传性恶性骨硬化症的认识.方法 收集患儿及父母的外周血标本进行生化指标检测及基因组DNA抽提;应用全外显子组高通量测序技术进行基因检测,Sanger测序进一步验证突变位点,并对数据进行分析;结合患儿病史及体征,分析其临床病理参数.结果 全外显子组测序结合S...     

FGFR3基因R248C突变致不成比例矮小伴特殊面容和黑棘皮病一例及文献复习

目的:分析1例成纤维细胞生长因子受体3(fibroblast growth factor receptor 3,FGFR3)基因突变所致不成比例矮小伴特殊面容和黑棘皮病患者的临床表型,并分析其临床表型与基因型间的相关性。方法:患儿为男性,13岁,表现为类克鲁宗综合征(类Crouzon综合征)面容、严重身材矮小(不匀称性矮小)和全身严重黑棘皮病。收集其临床资料,并进行生化、糖脂代谢、内分泌激素水平检测,同时行皮肤病理、骨X线片等检查。抽取患儿及父母全血提取基因组DNA进行全外显子测序及DNA Sanger测序验证,同时复习相关文献进行综合分析。结果:实验室检验结果显示,其存在不伴高血糖的轻度胰岛素抵抗,而生长激素水平正常;影像学检查未提示其存在软骨发育不良和(或)不全、短头畸形及面中部发育不良等表现,但有轻度脊柱侧凸;皮肤病理活检结果提示表皮乳头瘤样增生,符合黑棘皮病病理表现。对患者及父母进行全外显子测序,发现该患者存在FGFR3基因的新发突变(NM_00142:c.742CT; Chr4:1803564; p.R248C),经美国医学遗传学与基因组学学会指南(2015)评估,该位点为致病突变。结论 :本文首次报道了由于经典型FGFR3 R248C突变而表现出类克鲁宗综合征面容、轻微骨骼发育不良和进行性加重的黑棘皮病的特殊表型病例,建议当医师发现患者表现为身材矮小或特殊面容,尤其是伴有早发黑棘皮病时,需考虑进行FGFR3基因突变检测。     

基于全外显子组测序技术的遗传性血液病分子诊断技术体系

目的 探讨通过全外显子组测序技术建立遗传性血液病的分子诊断技术体系.方法 选择2013年6月至2014年3月于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心就诊的临床表现不典型,但高度怀疑为遗传性血液病的3例患者为研究对象.通过全外显子组测序技术筛选3例患者的候选致病基因的突变位点,并采用基于毛细管电泳技术的Sanger法测序和家系分析对其突变位点进行验证.结果 通过全外显子组测序技术发现了3例患者相应的遗传学损伤,并采用Sanger法对患者及其父母的致病基因位点的测序进行验证,验证结果与患者的遗传学损伤相符,每例患儿均获得了明确的分子诊断结果.结论 在遗传性血液病的分子诊断中,全外显子组测序是候选基因靶向测序的重要补充,且在一定程度上可提高疾病的诊断符合率.     

CTNNB1基因相关的伴有痉挛性双瘫和视觉缺陷的神经发育障碍的临床及遗传学分析

目的探讨CTNNB1基因变异所致的神经发育障碍性疾病患儿的临床表现及基因变异特点。方法回顾性分析2020年6月至2022年3月在武汉儿童医院诊断的6例CTNNB1基因异常患儿的临床表现。应用全外显子测序技术(WES)对患儿进行基因变异分析, Sanger测序技术对变异位点进行验证;检索文献及数据库总结CTNNB1基因异常相关疾病的临床特点。结果本研究纳入6例患儿, 3例男性患儿、3例女性患儿;年龄(17.8±11.1)个月。患儿均以语言或运动落后就诊;临床主要表现为面容异常、小头畸形肌张力亢进或痉挛、语言运动落后、眼睛内斜视以及足外翻等症状。WES检测发现6例患儿均携带CTNNB1基因新发变异, 分别为c.1057delA、c.1493₁494insA、c.418₄24del、c.1985₁988del、c.1420C>T以及c.1550T>C, 患儿父母均未见异常。结论 CTNNB1基因异常导致的神经发育障碍性疾病临床表现为多系统异常;本研究发现5个未见报道的变异, 增加该基因变异谱。     

LZTR1基因Arg284His变异致Noonan综合征10型病例报道和遗传学分析

目的 对1例Noonan综合征10型(NS10)患儿进行临床特征和遗传学分析。方法 对患儿及其父母进行家系全外显子组(trio-WES)检测,采用生物信息学方法对基因变异进行危害性分析,预测变异蛋白结构功能,采用免疫印迹法检测变异蛋白的表达量。结果 患儿年龄为8岁9个月,临床表现为生长发育迟缓、先天性心脏病和特殊面容等。基因检测结果提示患儿亮氨酸拉链样转录调控因子1(LZTR1)基因发生杂合变异c.851G>A(p.Arg284His)(NM＿6767.4),其父亲携带该变异,母亲为野生型。Pubmed数据库和HGMD数据库未检索到相应变异的报道,属LZTR1基因新变异。SIFT、Polyphen-2和MutationTaster在线软件分析结果显示到LZTR1 c.851G>A(p.Arg 284His)变异存在生物危害性。蛋白结构模型分析结果显示,LZTR1 c.851G>A(p.Arg 284His)变异可导致LZTR1蛋白局部结构改变。免疫印迹法结果显示,与野生型LZTR1蛋白比较,变异型LZTR1蛋白的表达量降低了81.20%。结论 LZTR1基因c.851...