Einsatz von β-Blockern bei kardiovaskulären Erkrankungen und Asthma bronchiale/COPD

Zusammenfassung Zahlreiche groe randomisierte Studien zeigen die signifikante Reduktion der Gesamtmortalität bei Myokardinfarkt und chronischer Herzinsuffizienz unter -Blockertherapie. Patienten mit COPD bzw. Asthma bronchiale und akutem Myokardinfarkt oder chronischer Herzinsuffizienz wird diese lebensverlängernde Therapie allerdings häufig vorenthalten. Dabei profitieren Studien zufolge gerade COPD-Patienten aufgrund ihres hohen kardiovaskulären Risikoprofils von einer solchen Therapie. Aktuelle Metaanalysen belegen zudem die gute klinische Verträglichkeit einer kardioselektiven -Blockertherapie ohne wesentliche Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Neuere Arbeiten legen nahe, dass die Mortalitätsreduktion durch eine -Blockertherapie die potenziellen Risiken bei COPD und möglicherweise auch bei leichten Formen des Asthma überwiegt. Kontraindikationen für eine -Blockertherapie sind neben akuten Exazerbationen schwere Formen von COPD, mittelgradig bis schweres Asthma sowie eine Dauertherapie mit -2-Sympatomimetika. Die Therapie mit einem -Blocker sollte nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell auf den einzelnen Patienten mit initial niedriger Dosierung eingestellt werden. Dabei sollten vorrangig kardioselektive Substanzen mit nachgewiesenem Mortalitätsbenefit bei Myokardinfarkt und chronischer Herzinsuffizienz gewählt werden.     

Bacteraemia due to different groups of β-haemolytic streptococci: A two-year survey and presentation of a case of recurring infection due toStreptococcus “equisimilis”

Summary We present a 2-year survey of bacteraemic episodes due to -haemolytic streptococci and a case of recurring infection due to group C streptococcus,Streptococcus equisimilis. We found 53 episodes of bacteraemia with -haemolytic streptococci. Group A was the most common, followed by groups B, G and C. The proportion of nosocomial cases was the same in all four groups i. e. 24% (neonatal cases excluded). The clinical picture presented by groups C and G streptococcal cases was indistinguishable from that caused by group A streptococci, but patients with group G bacteraemia were older than patients with group A bacteraemia. Obvious clinical foci were more common in group A than group G cases. Disregarding neonatal cases, most patients had predisposing conditions. There was no difference in foci of bacteraemia, predisposing factors, treatment and outcome of disease. The overall mortality was 25%.

---

Bakteriämie durch -hämolysierende Streptokokken: Zweijahresübersicht und Vorstellung eines Falles von rezidivierender Infektion durch Streptococcus equisimilis

Zusammenfassung Wir geben eine 2-Jahres-Übersicht über bakteriämische Episoden durch -hämolysierende Streptokokken und stellen einen Fall von rezidivierenden Infektionen durch Streptokokken der Gruppe C,Streptococcus equisimilis, vor. Wir fanden 53 Episoden von Bakteriämie durch -hämolysierende Streptokokken. Gruppe A war am häufigsten vertreten, es folgten die Gruppen B, G und C. Der Anteil nosokomialer Infektionen war in allen vier Gruppen gleich, das heißt 24% (Neugeborene ausgeschlossen). Das klinische Bild der durch Streptokokken der Gruppen C und G verursachten Infektionen war von den durch A Streptokokken verursachten nicht zu unterscheiden, doch waren Patienten, die durch Streptokokken der Gruppe G infiziert wurden, älter als Patienten mit Bakteriämie durch Streptokokken der Gruppe A. Bei Streptokokken der Gruppe A ließen sich häufiger eindeutige klinische Infektionsherde identifizieren als bei der Gruppe G. Abgesehen von den neonatalen Fällen hatten die meisten Patienten disponierende Faktoren. Hinsichtlich der Bakteriämieherde, disponierenden Faktoren, Behandlung und Krankheitsverlauf fanden sich keine Unterschiede. Die Gesamtsterblichkeit lag bei 25%.

     

Incidence of strains producing extended spectrum β-lactamases in Argentina

Summary The incidence of strains producing transferable -lactamases capable of hydrolyzing third generation cephalosporins or aminothiazole-oximino substituted monobactams in five Buenos Aires hospitals during a four month period was studied. These enzymes were categorized by 1) MIC 1 mg/l for third generation cephalosporins; 2) MIC < 0.06 mg/l for third generation cephalosporins combined with clavulanic acid or sulbactam; 3) sensitivity to imipenem or cephamycins (excluding permeability mutants); and 4) transferable resistance by conjugation. -lactamases hydrolyzing aminothiazole-oximino substituted monobactams were produced by 17.2% of Enterobacteriaceae from intensive care unit patients; 3.6% from inpatients of other units and 1.2% from outpatients. Producers were mainlyKlebsiella spp. (45/46) resistant to aminoglycosides (most of them AAC 3 — AAC 6 producers). Three strains had a an isoelectric point of 6.0, two of 6.5 and three of 7.7. TEM-1 -lactamase (isoelectric point 5.4) was detected in 6/8 strains. An inocolum effect was observed in 40/46 strains. AKlebsiella pneumoniae strain preserved since 1982 also produced a transferable -lactamase hydrolyzing aminothiazole-oximino substituted monobactams.

---

Vorkommen von Bakterienstämmen mit erweitertem Breitspektrum -Laktamasen in Argentinien

Zusammenfassung Während einer Zeit von vier Monaten wurde an fünf Krankenhäusern in Buenos Aires nach dem Vorkommen von Stämmen mit Bildung übertragbarer -Laktamasen gesucht, die Cephalosporine der dritten Generation oder aminothiazol-oximino-substituierte Monobaktame hydrolysieren. Kriterien für die Selektion dieser Enzyme waren 1) MHK-Werte von 1 mg/l für Cephalosporine der dritten Generation; 2) MHK-Werte von < 0,06 mg/l für Drittgenerationscephalosporine in Kombination mit Clavulansäure oder Sulbactam; 3) Empfindlichkeit gegenüber Imipenem oder Cephamycinen; 4) Resistenz übertragbar. Zur Bildung von -Laktamasen mit hydrolytischer Aktivität gegen Aminothiazol-oximinosubstituierte Monobaktame waren 17,2% der Enterobacteriaceae-Isolate von Intensivpflegepatienten befähigt, 3,6% der Isolate von Patienten von anderen Stationen und 1,2% der Isolate von ambulanten Patienten. Die meisten der Stämme, die diese Enzyme bildeten (45/46), waren aminoglykosidresistenteKlebsiella spp. (Synthese von AAC 3-AAC 6). Der isoelektrische Punkt lag bei drei Enzymen bei 6,0, in zwei Fällen bei 6,5 und in drei Fällen bei 7,7. Sechs von acht Stämmen bildeten TEM-1 -Laktamase. Bei 40 der 46 Stämme wurde ein Inokulumeffekt festgestellt. Die Bildung übertragbarer -Laktamasen mit hydrolytischer Wirkung gegen Aminothiazolyl-oximino-substitutierte Monobaktame wurde in einem bereits seit 1982 gelagertenKlebsiella pneumoniae-Stamm nachgewiesen.

     

The effect of ceftriaxone on the anaerobic bacterial flora and the bacterial enzymatic activity in the intestinal tract

Summary The normal flora of the intestinal tract, mainly consisting of anaerobic bacteria, protects the host against colonization by pathogenic microorganisms. Antimicrobial treatment with ceftriaxone may influence the colonic microflora and as a consequence, the protective effect. Ten healthy volunteers received 1 g of ceftriaxone intramuscularly for five days. This resulted in a significant decrease (p<0.05) of the mean cultural counts (± SEM) of total anaerobes from 10.67 (0.11) (prior to treatment) to 9.02 (0.45) and 8.97 (0.46) at days 3 and 5, respectively (during treatment). After treatment (days 10 and 15–19), the cultural counts of anaerobes returned to 10.17 (0.16) and 10.44 (0.18), respectively. Bacterial enzymes may serve as an indicator of protective microflora. - aspartylpeptidase and deoxycholate hydrolase activity was determined in faecal supernatants of the volunteers and compared with anaerobic culturing. Both enzymatic activities show a significant correlation with the total number of anaerobes present at day 3 of ceftriaxone treatment. At day 5 and 8 only -aspartylpeptidase showed significant correlations with cultural counts of total anaerobes,Bacteroides spp. or bifidobacteria. At day 15 to 19 (ten to 14 days after treatment) -aspartylpeptidase showed only a significant correlation with the number ofBacteroides spp. This indicates that changes in the indigenous bacterial flora during and shortly after treatment with ceftriaxone can be monitored by determination of -aspartylpeptidase. Recovery of the intestinal flora is difficult to assess in this manner.

---

Einfluß von Ceftriaxon auf die anaerobe Flora und die bakterielle Enzymaktivität im Intestinaltrakt

Zusammenfassung Die normale Flora des Intestinaltraktes besteht vorweigend aus anaeroben Bakterien und schützt den Wirt gegen eine Kolonisation durch pathogene Mikroorganismen. Eine antimikrobielle Therapie mit Ceftriaxon kann die Mikroflora des Dickdarms beeinträchtigen und damit auch deren protektiven Effekt. Zehn gesunde Probanden erhielten fünf Tage lang 1 g Ceftriaxon intramuskulär appliziert. Dies führte zu einer signifikanten Abnahme der mittleren Koloniebildnerzahlen von 10,67 (SEM ± 0,11) vor Applikation auf 9,02 (± 0,45) nach drei und auf 8,97 (± 0,46) nach fünf Tagen (p<0,05). Nach zehn und 15 bis 19 Tagen im Anschluß an die Antibiotikagabe kehrten die Anaerobier-Koloniebildnerzahlen auf 10,17 (± 0,16) bzw. 10,44 (± 0,18) zurück. Bakterienenzyme können als Indikator für die protektive Mikroflora dienen. In Überständen von Stuhlproben der Probanden wurden -Aspartylpeptidase und Desoxycholat-Hydrolase bestimmt und mit den Anaerobier-Kulturen verglichen. Zwischen den Aktivitäten beider Enzyme und der am Tag 3 gemessenen Anaerobier-Gesamtzahl fand sich eine signifikante Korrelation. Am Tag 5 und Tag 8 zeigte nur die -Aspartylpeptidase eine signifikante Korrelation mit den Gesamt-Kolonie-bildnerzahlen der Anaerobier sowie mit den Zahlen vonBacteroides spp. oder Bifidobakterien. An den Tagen 15 bis 19 (zehn bis 14 Tage nach Antibiotikagabe) bestand nur zwischen der Zahl vonBacteroides spp. und -Aspartylpeptidase eine signifikante Korrelation. Nach Behandlung mit Ceftriaxon lassen sich folglich Veränderungen der bakteriellen Flora kurzfristig durch Bestimmung der -Aspartylpeptidase erfassen, weniger gut aber die Erholung der Darmflora.

     

Moraxella catarrhalis in upper respiratory tract of healthy yemeni children/adults and paediatric patients: Detection and significance

Summary A highly variable carriage rate ofMoraxella catarrhalis has been reported in the literature. In order to assess the reasons for this variability, detection rates of this organism from various sites of the upper respiratory tract of children and adults were studied. Throat swabs, oral swabs and nasal swabs from 131 children, 96 adults and 64 paediatric patients with upper respiratory tract infections were cultured on a selective medium. Detection rates of 31.4% in children less than three years of age, 38.5% in children between 4 and 12 years, 11.7% in adults and 21.9% in patients were found, respectively. The reasons for high variability in the carriage rates were many including the number and site of specimen collection, media used for isolation and identification criteria. All isolates were sensitive to amoxycillin-clavulanic acid and co-trimoxazole. A significantly higher share ofM. catarrhalis isolates from patients were -lactamase producers (12/14, 85.7%) as compared to normal healthy subjects (41.9%), suggesting a cautious approach in the use of -lactam antibiotic in respiratory tract infections.

---

Moraxella catarrhalis in den oberen Atemwegen bei gesunden Kindern/Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Yemen. Nachweis und Bedeutung

Zusammenfassung Angaben zum Trägertum vonMoraxella catarrhalis in der Literatur variieren erheblich. Um die Gründe für diese hohe Variabilität zu erhellen, wurden Untersuchungen zum Nachweis dieses Erregers in verschiedenen Abschnitten der oberen Atemwege bei Kindern und Erwachsenen durchgeführt. In einem Selektivmedium wurden Abstriche aus dem Rachen, der Mundhöhle und der Nase von 131 gesunden Kindern, 96 gesunden Erwachsenen und 64 pädiatrischen Patienten mit Infektionen der oberen Atemwege kultiviert. Bei Kindern im Alter von unter drei Jahren betrug die Isolationsrate vonM. catarrhalis 31,4%, bei 4–12jährigen 38,5%, bei Erwachsenen 11,7% und bei Patienten 21,9%. Zahlreiche Faktoren können für die hohe Variabilität in den Carrierraten verantwortlich sein; dazu gehören die Zahl und der Ort der Probenentnahme, die Wahl der Medien für die Isolation und Kriterien für die Identifizierung. Die Empfindlichkeitsprüfung zeigte, daß alle Isolate gegenüber Amoxicillin-Clavulansäure und Co-Trimoxazol empfindlich waren. Bei den Patienten fand sich ein signifikant höherer Anteil an -Laktamase-Bildnern (12/14, 85,7%) als bei gesunden Trägern mit nur 41,9% -Laktamase-Bildnern. -Laktamantibiotika sollten daher bei der Behandlung von Atemwegsinfektionen unter entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen eingesetzt werden.

     

A critical evaluation of the cadmium test

Summary The authors have carried out 2017 cadmium tests, according toWuhrmann andWunderly, on 827 patients suffering from various internal diseases. A great number of patients suffering from serious diseases showed negative cadmium tets. There was no correlation between the tests and body temperature, ESR or leucocyte count. In a group of 210 patients the test was compared with the results of paper electrophoroseis. There was no indication that an increase of the and/or the -globulin proteins in combination with normal or decresed albumin content and a normal or decreased -globulin content results in a positive cadmium reaction. A comparison between the thymol flocculation test and the cadmium test on 298 patients revealed no correlation between the two tests.On a basis of the investigations which have been carried out it must be concluded that both as a screening test and as a test of dysproteinemia the cadmium test is of little or no value.

---

Zusammenfassung Bei 827 Patienten mit verschiedenen inneren Krankheiten wurde der Kadmium-Test nachWuhrmann undWunderly durchgeführt. Eine große Zahl von Patienten mit ernsten Krankheitzuständen zeigte einen negativen Kadmium-Test. Zwischen dem Kadmium-Test und der Körpertemperatur, der Blutkörperchensenkung und der Leukozytenzahl bestand keine Korrelation. Bei einer Gruppe von 210 Patienten wurden Kadmium-Test und Papierelektrophorese verglichen. Es ergab sich kein Anhalt für einen positiven Kadmium-Test durch -und/oder -Hyperglobulinämie in Verbindung mit Normooder Hypalbuminämie und normalem oder verminderte m-Globulin. Bei 298 Patienten bestand keine Korrelation zwischen Thymol-Flockungs-Test und Kadmium-Test. Auf Grund der Untersuchungen wird dem Kadmium-Test als Suchreaktion und als Dysproteinämie-Reaktion nur ein geringer oder fehlender Wert beigemessen.

     

Zum cytostatischen Wirkmechanismus von N-Methyl-N-β-chloräthylhydrazin und seinem Benzaldehydhydrazon

Zusammenfassung N-Methyl-N--chloräthylhydrazin-HCl und sein Benzaldehydhydrazon hemmen in vitro rasch und stark die DNS- und RNS-Synthese in Asciteszellen. Sie übertreffen in Wirkungseintritt und Wirkungsstärke N,N-Dimethylhydrazin und Procarbazin. Während der Angriffspunkt des N-Methyl-N--chloräthylhydrazins direkt im DNS-Synthese-System liegt, hemmt sein Benzaldehydhydrazon auch die Aufnahme und Phosphorylierung von Nucleosiden.

---

On the cytostatic mechanism of action of N-Methyl-N--chloroethylhydrazine and its benzaldehydhydrazone

Summary N-Methyl-N--chloroethyl-hydrazine and its bezaldehydhydrazone inhibit the synthesis of DNA and RNA in ascites cells in vitro faster and stronger than N,N-Dimethylhydrazine and procarbazina does. The benzaldehydhydrazone essentially inhibits influx and phosphorylation of nucleosides wheras N-Methyl-N--chloroethylhydrazine acts directly on DNA synthesis.

     

Beta lactamase resistance of newer cephalosporins and antimicrobial effectiveness against gram-negative bacilli

Summary Three newer cephalosporins (cefamandole, cefoxitin and cefazaflur) were investigated, in comparison with three older agents (cephalothin, cephaloridine and cefazolin) to determine their stability to -lactamases of gram-negative bacilli, and to correlate this with their antibacterial activity. Nine of the 17 bacterial strains employed produced broad-spectrum -lactamases; the remaining eight produced cephalosporinases. The cephalosporins were highly active against bacteria producing broad-spectrum -lactamases; they were less active against organisms producing cephalosporinases. All of the cephalosporinase-producing strains were resistant to cephalothin and cephaloridine. With the other cephalosporins the correlation between hydrolysis by cephalosporinases and resistance of the organisms was poor. Four of eight cephalosporinase-producing strains were resistant to cefoxitin, which was completely resistant to hydrolysis by the -lactamases. Cefozolin, cefamandole and cefazaflur inhibited several of these strains in spite of destruction by the -lactamase. Several cephalosporins need to be used in antimicrobial susceptibility testing of gram-negative bacilli.

---

Beta-Lactamase-Resistenz der neuen Cephalosporine und die antimikrobielle Wirksamkeit gegen gramnegative Bazillen

Zusammenfassung Drei neue Cephalosporine (Cefamandol, Cefoxitin und Cefazaflur) wurden im Vergleich zur drei älteren Präparaten der Cephalosporinreihe (Cephalothin, Cephaloridin und Cefazolin) untersucht, um ihre -Lactamase-Stabilität gegenüber gram-negativen Bazillen abzugrenzen und das Ergebnis mit ihrer antibakteriellen Aktivität zu korrelieren. Neun der 17 verwendeten Stämme produzierten Breitspektrum--Lactamasen. Die restlichen acht produzierten Cephalosporinasen. Die Cephalosporine waren hoch aktiv gegen breitspektrum--lactamase-produzierende Bakterien; sie waren weniger aktiv gegen Keime, die Cephalosporinase bildeten. Alle cephalosporinase-produzierenden Keime waren cephalothin-und cephalosporidin-resistent; bei den anderen Cephalosporinen war die Korrelation zwischen der Hydrolyse durch Cephalosporinasen und der Bakterienresistenz gering. Vier der acht cephalosporinase-produzierenden Stämme erwiesen sich als cefoxitin-resistent. Cefoxitin war jedoch komplett resistent gegenüber der -Lactamasehydrolyse. Cefazolin, Cefamandol und Cefazaflur hemmten einige dieser Stämme trotz der Zerstörung durch die -Lactamasen. Es wird postuliert, daß verschiedene Cephalosporine für die Empfindlichkeitstestung gram-negativer Bazillen erforderlich sind.

---

---

This work was supported by grants from the Lilly Research Laboratories and Smith Kline and French Laboratories.     

TNFα, IL-1β and IL-6 plasma levels in neutropenic patients after onset of fever and correlation with the C-reactive protein (CRP) kinetic values

Summary Cytokines, especially tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1 (IL-1), and interleukin-6 (IL-6) play an important role in the genesis and progression of the septic shock syndrome. We performed a study monitoring levels of these three cytokines in ten neutropenic oncology patients in whom an infectious syndrome was suspected. A comparison was made with a population of nine non-neutropenic patients on the intensive care unit. Unfortunately the results of this study do not allow specific profiles to be established for each cytokine in the populations studied. Levels of IL-6, TNF and IL-1 were not statistically higher in the non-neutropenic patients when compared with the neutropenic group. However, the highest IL-6 levels were observed for four non-neutropenic patients, three of whom died. High levels of C-reactive protein (CRP), haptoglobin and fibrinogen were found, reflecting the inflammatory status of each patient. CRP levels were higher in the non-neutropenic patients and correlated with IL-6 levels, indicating the importance of CRP determination in this group of patients.

---

TNF-, IL-1, und IL-6 Plasmaspiegel bei neutropenischen Patienten nach Fieberbeginn und Beziehung zur Kinetik der CRP-Werte

Zusammenfassung Zytokine, vor allem Tumornekrosefaktor alpha (TNF-), Interleukin-1 (IL-1) und Interleukin-6 (IL-6) spielen eine große Rolle in der Entstehung und Progression des Syndroms des septischen Schocks. Wir haben diese drei Zytokine bei zehn neutropenischen onkologischen Patienten mit Verdacht auf Infektion untersucht. Neun nicht-neutropenische Patienten einer Intensivpflegestation wurden als Kontrollen herangezogen. Leider erlauben die Ergebnisse dieser Studie keine spezifischen Profile für das jeweilige Zytokin in der untersuchten Patientengruppe. Im Vergleich zu nicht-neutropenischen Patienten fanden sich bei den neutropenischen Patienten keine signifikant höheren Spiegel von IL-6, TNF- und IL-1. Die höchsten IL-6 Spiegel wurden bei vier nicht neutropenischen Patienten gemessen. Drei von ihnen starben. Entsprechend dem Entzündungszustand bei den Patienten waren die Spiegel von C-reaktivem Protein (CRP), Haptoglobin und Fibrinogen hoch. Bei den nicht-neutropenischen Patienten wurden höhere CRP-Spiegel gemessen, sie korrelierten mit den IL-6 Spiegeln und weisen auf die Bedeutung der CRP-Bestimmung bei diesen Patienten hin.

     

The extended microbiology of group a streptococcal pharyngitis. Observations during a double-blind controlled study of cephalexin twice versus four-times daily

Summary In a double-blind controlled study we compared the effectiveness of cephalexin b.i.d. versus q.i.d. in the treatment of group A streptococcal pharyngitis in 65 children. Clinical improvement was noted in 64 patients (98%) and bacteriologic cure in 60 (92%). Despite good compliance, three bacteriologic failures were noted in the q.i.d., and two in the b.i.d. treatment groups. Two of these five were carriers. Significant antibody responses were observed in 61% of the patients by at least one of three tests (ASO, anti-DNase B, Streptozyme). We also investigated the extended microbiology of streptococcal pharyngitis by looking for the presence of viruses, chlamydia and -lactamase producing organisms in the pharynx. Respiratory viruses were isolated concomitantly withStreptococcus pyogenes in six patients. -lactamase producing bacteria were present in the pharynx of 98% of the patients at the initiation of treatment and comprised 1–98% of the total bacterial flora. The -lactamase producing flora did not significantly change with cephalexin therapy.

---

Erweiterte Mikrobiologie der Pharyngitis durch Streptokokken der Gruppe A. Beobachtungen anläßlich einer kontrollierten Doppelblindstudie zu Cephalexin zweimal täglich im Vergleich zu viermal täglicher Dosierung

Zusammenfassung In einer doppelblind kontrollierten Studie haben wir die Wirkung von Cephalexin bei zweimal täglicher gegenüber viermal täglicher Verabreichung in der Behandlung der Pharyngitis durch Streptokokken der Gruppe A bei 65 Kindern untersucht. Eine klinische Besserung wurde bei 64 Patienten (98%) festgestellt und eine bakteriologische Heilung bei 60 Patienten (92%). Trotz guter Mitarbeit der Patienten wurden drei bakteriologische Versager in der Gruppe, die vier Dosen täglich erhielt, festgestellt und zwei Versager in der zweimal täglich behandelten Gruppe. Zwei von diesen fünf Patienten waren Keimtended träger. Eine signifikante Antikörperantwort wurde bei 61% der Patienten in mindestens einem der drei Tests (ASO, Anti-DNase B, Streptozym) beobachtet. Wir haben außerdem erweiterte mikrobiologische Untersuchungen bei Streptokokken-Pharyngitis durchgeführt und nach Viren, Chlamydien und -Laktamase produzierenden Erregern im Rachen gesucht. Bei sechs Patienten wurden Viren des Respirationstraktes zusammen mitStreptococcus pyogenes isoliert. -Laktamase bildende Bakterien waren im Rachen von 98% aller Patienten zu Beginn der Behandlung vorhanden und umfaßten 1–98% der gesamten bakteriellen Flora. Die -Laktamase produzierende Flora wurde durch Behandlung mit Cephalexin nicht wesentlich verändert.

     

Acyclovir monotherapy versus acyclovir plus beta-interferon in focal viral encephalitis in children

Summary Severe focal viral encephalitis is most commonly caused by herpes simplex virus (HSV), but other viruses may act as etiologic agents as well. Acyclovir (ACV) is the standard therapy for HSV encephalitis, but the mortality of 28% and defect healing rate of about 35% are still unsatisfactory. Furthermore, ACV has virtually no effect on other pathogens of viral encephalitis, except for varicella-zoster virus (VZV). It is well known that -interferon (-IFN) has a broad antiviral spectrum, and it has been demonstratedin vitro that -IFN in combination with acyclovir has synergistic inhibitory effects on HSV. To investigate if the combination of ACV with and without -IFN might also be of significance for the treatment of severe viral encephalitis, we performed a retrospective study. A case record form was sent to all 278 West German children's hospitals. The response rate was 78%. A total of 301 patients were reported, of whom 214 received specific antiviral therapy with either ACV alone (n=179) or ACV plus -IFN (n=35). No overall differences between ACV monotherapy and the combination therapy were observed. However, in a subgroup of 41 patients (ACV n=30, ACV plus -IFN n=11) who had low-density areas of the temporal lobes on cranial computed tomography scans, compatible with severe focal encephalitis, sequelae due to defect formation and mortality were significantly (p=0.014) reduced in patients who had received combination therapy.These data are the first indication that combination treatment with ACV and -IFN may be of advantage in patients with focal viral encephalitis and should be controlled in a prospective trial.

---

Acyclovir allein oder kombiniert mit Beta-Interferon bei fokaler Virusenzephalitis

Zusammenfassung Die schwere fokale virale Enzephalitis wird meist durch Herpes-simplex-Viren verursacht, aber auch andere Viren kommen ätiologisch in Betracht. Die Standardtherapie der Herpes-simplex-Enzephalitis ist Acyclovir (ACV), wobei die Letalität von 28% und Defekt-Heilungsrate von 35% immer noch unbefriedigend ist. Darüberhinaus hat Acyclovir mit Ausnahme von Varizella-zoster-Virus (VZV) keinen Effekt bei Enzephalitiden durch andere Erreger. -Interferon (-IFN) hat ein breites antivirales Spektrum und hatin vitro in der Kombination mit Acyclovir eine synergistische Wirkung gegen HSV.Wir führten deshalb eine retrospektive Studie mit der Fragestellung durch, ob die Kombination von ACV und -IFN in der Behandlung der viralen Enzephalitis einen therapeutischen Vorteil gegenüber der Monotherapie mit ACV erbringt. Hierzu wurde ein Fragebogen an alle 278 westdeutschen Kinderkliniken versandt. Die Rücklaufquote betrug 78%, 301 Patienten wurden mitgeteilt. 214/301 Patienten erhielten eine antivirale Therapie, wobei 179 mit ACV-Monotherapie und 35 mit der Kombinations-therapie (ACV plus -IFN) behandelt wurden. In der Gesamtgruppe der behandelten Patienten wurden keine Unterschiede hinsichtlich Morbidität und Letalität zwischen der Mono- und der Kombinationstherapie beobachtet. In einer Untergruppe von 41 Patienten allerdings (ACV n=30, ACV plus -IFN n=11), die in der cranialen Computertomographie hypodense Zonen in den Temporallappen aufwiesen (vereinbar mit fokaler Enzephalitis), war die Defekt-Heilungsrate und die Letalität in der Patientengruppe mit Kombinationstherapie signifikant niedriger (p=0,014) als mit ACV-Monotherapie. Diese Beobachtung könnte ein erster Hinweis sein, daß eine Kombinationstherapie bei der fokalen viralen Enzephalitis einen therapeutischen Vorteil bringen könnte und sollte in einer kontrollierten prospektiven Studie geprüft werden.

     

Die Bildungsarten,Entwicklungsstadien und Wachstumsstufen des Carcinoms am Beispiel der Epithelproliferationen der Brustdrüse

Zusammenfassung Am Beispiel früher (1937) schon beschriebener Drüsenkrebse und am Beispiel neu untersuchter Epithelproliferationen der Brustdrüse bei der Mastopathia fibrosa cystica lassen sich 2 Bildungsarten des Krebses herausstellen. Sie unterscheiden sich durch den Zeitpunkt der morphologisch erkennbaren Cancerisierung vor oder nach einer Zellproliferation. Sie stimmen darin überein, daß bei beiden Bildungsarten im Beginn ein matrizides (Rössle) Wachstum vorliegt, d. h. ein intraepithelialer Beginn im zunächst unveränderten Muttergewebe. Nach Maßgabe wissenschaftlicher Übereinkunft kann man eine zweiphasische oder eine dreiphasische Entwicklung unterscheiden. Es gibt eine intraepitheliale Zellabartung, bei der morphologisch Cancerisierung und Epithelproliferation zeitlich zusammenfallen (1. Bildungsart). Es gibt eine Zellabartung, bei der morphologisch eine gutartige Proliferation der morphologisch erfaßbaren Cancerisierung vorangeht (2. Bildungsart). Die Cancerisierung ist bei der 1. Bildungsart unabhängig von Zellzahl und Differenzierung, bei der 2. Bildungsart teilweise abhängig von der Zellzahl, aber wiederum nicht von der Differenzierung. Die Befunde bei der Mastopathia fibrosa cystica sprechen für das Vorliegen langdauernder cytostatischer Phasen der so verschiedenen Zellproliferationen und Zelldifferenzierungen.Mit 5 Textabbildungen.Herrn Prof. Dr. Dietrich in Dankbarkeit und Verehrung zum 80. Geburtstag.     

Urinary alanine aminopeptidase and β2-microglobulin as measurements of aminoglycoside-associated renal impairment

Summary The value of urinary alanine aminopeptidase (AAP) and urinary ₂-microglobulin as predictors of aminoglycoside-associated nephrotoxicity was studied in 46 patients treated with gentamicin or tobramycin. In three patients serum creatinine increased by more than 50 µmol/l. Urinary AAP increased in virtually all patients. The degree of these increases could not be correlated to subsequent increases in serum creatinine. Increases in urinary ₂-microglobulin were also seen in many patients who did not show subsequent increases in serum creatinine. Moreover, urinary ₂-microglobulin was elevated before the onset of aminoglycoside treatment in many patients with septicaemia and malignant diseases, thus making an evaluation of antibiotic-induced changes impossible. These results indicate that neither urinary AAP nor urinary ₂-microglobulin can be used to predict aminoglyco-side-associated nephrotoxicity of clinical importance in individual patients.

---

Alaninaminopeptidase und ₂-Mikroglobulin im Urin als Parameter für eine Aminoglykosid-assoziierte Nierenfunktionsstörung

Zusammenfassung Der prognostische Wert der Alaninaminopeptidase (AAP)- und ₂-Mikroglobulinbestimmung im Urin für Nephrotoxizität bei Aminoglykosidtherapie wurde an 46 mit Gentamicin oder Tobramycin behandelten Patienten geprüft. Bei drei Patienten stieg das Serum-Kreatinin um mehr als 50 µmol/l an. Bei nahezu allen Patienten kam es zu einem Anstieg von AAP im Urin. Eine Korrelation zwischen dem Ausmaß gesteigerter AAP-Exkretion und nachfolgender Erhöhung des Serum-Kreatinin bestand nicht. Eine Erhöhung von ₂-Mikroglobulin im Urin war auch bei vielen Patienten nachzuweisen, bei denen es anschließend nicht zu einem Anstieg des Serum-Kreatinin kam. Bei vielen Patienten mit Sepsis und malignen Erkrankungen war bereits vor der Aminoglykosidtherapie eine Erhöhung von ₂-Mikroglobulin im Urin festzustellen; damit war eine Beurteilung der durch das Antibiotikum induzierten Veränderungen unmöglich. Die Ergebnisse zeigen, daß weder AAP noch ₂-Mikroglobulin im Urin zur Vorhersage einer klinisch relevanten Aminoglykosid-assoziierten Nephrotoxizität beim Einzelpatienten geeignet sind.

     

Glycosaminoglycano-Hydrolasen im menschlichen Serum

Zusammenfassung Von 200 klinisch gesunden Probanden wurden — in 6 Altersgruppen — die Normalwerte der Serum-Glykosaminoglyzanohydrolasen: Hyaluronidase, -Glukuronidase und -Azetylglukosaminidase ermittelt. Dabei fand sich eine hohe Enzymaktivität der 3 lysosomalen Enzyme im Säuglingsalter und eine Abnahme der Enzymaktivität in der Altersgruppe: 1–15 Jahre. Während die Hyaluronidase zwischen 1 und 80 Jahren etwa gleiche Aktivitäten zeigte, fand sich bei der -Glukuronidase und der -Azetylglukosaminidase ein deutlicher Aktivitätsanstieg mit höherem Lebensalter, der jedoch nur bei der -Azetylglukosaminidase die Enzymaktivität in der ersten Altersgruppe erreichte.Für die -Azetylglukosaminidase wurden pH-Optimum, optimale Substratund Enzymkonzentration bestimmt.

---

Summary In the serum of 20 healthy persons, devided into 6 different age-groups, enzyme activity of Hyaluronidase, -Glukuronidase and -Acetylglucosaminidase was determined. High enzymatic activities of the three lysosomal enzymes was found in the first year of life where upon the enzyme activity dropped between twenty and thirty years. Hyaluronidase activity remained relatively constant between twenty and eighty years. In contrast -Glukuronidase and -Azetylglukosaminidase activity increased with advancing age. While -Glukuronidase of aged persons nerver reached the level of the first year activity, the values for -Acetylglucosaminidase can be equivalent in very old and very young persons.In the specific case of -Acetylglucosaminidase pH-optimum, optimal substrate and enzyme-concentration was determined.

---

---

1 m U=freigesetztes Phenolphthalein bzw. Phenol je 1 ml Serum und Min bei 37°C.

---

Mir Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft.     

A new plasmidic cefotaximase from patients infected withSalmonella typhimurium

Summary Salmonella typhimurium strains resistant to most -lactams, co-trimoxazole, tobramycin and gentamicin were isolated from patients in two hospitals in Buenos Aires, Argentina, beginning in August 1990. The patients were suffering from meningitis, septicaemia or enteritis. Therapy including ampicillin, ceftriaxone and gentamicin failed. The strains produced a plasmidic (pMVP-4) extended broad-spectrum -lactamase which is more active against cefotaxime than against ceftazidime (V_max for cefotaxime 350 times higher than for ceftazidime). This cefotaximase demonstrates similarity to the previously described CTX-ase-M-1 fromEscherichia coli, but it is distinctly different from CTX-ase-M-1 by its isoelectric point (7.9 for CTX-ase-M-2 in comparison with 8.9 for CTX-ase-M-1) as well as in its lower susceptibility to the -lactamase inhibitors sulbactam, clavulanic acid, tazobactam and BRL 42715. Thus, the -lactamase produced byS. typhimurium strains from Argentina appears to represent a new member (CTX-ase-M-2) of a novel group of plasmidic extended broad-spectrum -lactamases designated as cefotaximases.

---

Neue plasmidische Cefotaximase von Patienten mit Salmonella typhimurium-Infektion

Zusammenfassung In zwei Hospitälern in Buenos Aires, Argentinien, wurden von August 1990 anSalmonella typhimurium-Stämme mit Resistenz gegenüber den meisten -Laktamantibiotika, Co-trimoxazol sowie Tobramycin und Gentamicin isoliert. Klinische Diagnosen bei diesen Patienten waren Meningitis, Sepsis oder Enteritis. Antibiotische Therapie mit Ampicillin, Ceftriaxon und Gentamicin blieb erfolglos. DieS. typhimurium-Stämme produzieren eine plasmidische (Plasmid pMVP-4) -Laktamase mit erweitertem Breitspektrum (EBS--Lactamase), welche gegenüber Cefotaxim deutlich aktiver ist als gegenüber Ceftazidim (V_max für Cefotaxim 350 mal größer als für Ceftazidim). Diese Cefotaximase ist verwandt mit der Cefotaximase ausEscherichia coli (CTX-M-1), von der sie sich jedoch im isoelektrischen Punkt (7,9 bei der CTX- ase-M-2 gegenüber 8,9 bei der CTX-ase-M-1) sowie in ihrer Hemmbarkeit durch Sulbactam, Clavulansäure, Tazobactam und BRL 42715 eindeutig unterscheidet. Die beiS. typhimurium-Stämmen in Argentinien gefundene neue -Laktamase wird als zweites Enzym einer neuen Gruppe von -Laktamasen mit erweitertem Breitspektrum vom Cefotaximase-Typ betrachtet.

     

Capsular and ‘O’ serotype determinants of Bacteroides fragilis

Summary Forty-one strains ofBacteroides fragilis, 20 strains of otherBacteroides species and 14 strains of other genera were examined by the indirect immunofluorescent assay (IFA) using anticapsular serum. The sixty-oneBacteroides strains were O serotyped by direct agglutination tests using absorbed antisera raised against 23 strains, each with a different O antigenic determinant. All 41B. fragilis strains tested were positive by IFA with the anticapsular serum, but apart from one strain ofB. distasonis, none of the remaining 19 strains of other bacteroides, i. e.B. thetaiotaomicron, B. distasonis, B. vulgatus, B. ovatus, B. melaninogenicus group andB. ureolyticus, and none of the 14 other bacterial species examined were positive. The majority of strains of saccharolytic bacteroides tested reacted with one of the 23 O antisera and were designated as a specific O serotype; a fewBacteroides strains had multiple agglutination reactions indicating the presence of multiple antigenic determinants. All O serotypes gave positive IFA tests with their homologous O antisera. Common capsular determinants and O antigenic determinants appear to exist on the same strains ofB. fragilis. Serological typing ofB. fragilis and related species would be useful in epidemiological studies.

---

Kapsel- und O-Determinanten von Bacteroides fragilis

Zusammenfassung 41 Stämme vonBacteroides fragilis, 20 Stämme andererBacteroides-Spezies und 14 Stämme anderer Genera wurden unter Verwendung von Kapsel-Antiserum mit dem indirekten Immunfluoreszenztest (IFA) untersucht. Die O-Serotypisierung der 61Bacteroides-Stämme erfolgte mit dem indirekten Agglutinationstest; dabei wurden absorbierte Antiseren gegen 23 Stämme verwendet, von denen jeder eine unterschiedliche O-Determinante aufwies. Alle untersuchten 41 Stämme vonB. fragilis waren im IFA mit Kapsel-Antiseren positiv; hingegen war mit Ausnahme eines Stammes vonB. distasonis keiner der übrigen Stämme andererBacteroides-Spezies positiv, das heißt der GruppeB. thetaiotaomicron, B. distasonis, B. vulgatus, B. ovatus, B. melaninogenicus undB. ureolyticus; von den anderen geprüften 14 Bakterienspezies war ebenfalls keine positiv. Die Mehrzahl der Stämme der untersuchten saccharolytischenBacteroides reagierte mit einem der 23 O-Antiseren und wurde einem spezifischen O-Serotyp zugeordnet; einigeBacteroides-Stämme wiesen mehrfache Agglutinations-reaktionen auf, was für das Vorliegen mehrerer Antigendeterminanten spricht. Bei denselben Stämmen vonB. fragilis scheinen gemeinsame Kapsel- und O-Antigendeterminanten vorzukommen. Für epidemiologische Untersuchungen dürfte die Serotypisierung vonB. fragilis und verwandten Spezies von Nutzen sein.

     

Perspectives of beta-lactamases inhibitors in therapy of infections caused by Escherichia coli or Klebsiella with plasmidic resistance to third generation cephalosporins

Summary New plasmidic -lactamases inactivating so far stable cephalosporins, aztreonam and cephamycins restrict the use of these antibiotics in therapy of infections, e.g., byEscherichia coli and Klebsiella. Thus, combinations of -lactamase inhibitors and -lactam antibiotics were investigatedin vitro with regard to their therapeutic perspectives. Minimal inhibitory concentrations and the kinetics of killing in a pharmacodynamic model were determined. Extended broad spectrum betalactamases (EBS--lactamases) representative both for the TEM- and SHV-type were included. None of the available fixed combinations of penicillins and -lactamase inhibitors appears useful for therapy of infections caused by producers of EBS--lactamases. In contrast, combinations of piperacillin and tazobactam or sulbactam plus cephalosporins (cefoperazone, cefotaxime, ceftazidime) or aztreonam are highly active (both by their MICs and bactericidal activity) against TEM-type EBS--lactamases, but less promising for the SHV-type EBS--lactamases, and plasmidic cephamycinase. Of the -lactams available, the monobactam carumonam and the carbapenems (imipenem, meropenem) remain safe in infections caused byE. coli and Klebsiella EBSBase producers.

---

Therapeutische Perspektiven von -Laktamase-Inhibitoren bei Infektionen durch Escherichia coli oder Klebsiella mit plasmid-determinierter Resistenz gegenüber Drittgenerationscephalosporinen

Zusammenfassung Neue plasmid-kodierte -Laktamasen inaktivieren bisher stabile Cephalosporine, Aztreonam und Cephamycine. Sie schränken damit die therapeutische Sicherheit dieser Antibiotika bei Infektionen zum Beispiel durchEscherichia coli oder Klebsiellaarten ein. Deshalb wurden die therapeutischen Perspektiven von Kombinationen aus -Laktamase-Inhibitoren und -Laktam-Antibiotikain vitro analysiert. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden gemessen. Zu einem pharmakokinetischen Modell wurde die Abtötungskinetik bestimmt. Einbezogen wurden Enzyme sowohl aus der TEM- als auch der SHV-Reihe. Keine der beiden zugelassenen festen Kombinationen aus Penicillinen und -Laktamase-Inhibitoren erwies sich als erfolgversprechend für die Therapie von Infektionen durch Stämme, welche -Laktamasen mit erweitertem Spektrum produzieren. Demgegenüber waren Kombinationen aus Piperacillin und Tazobactam oder Sulbactam mit Cephalosporinen (Cefoperazon, Cefotaxim, Ceftazidim) oder Aztreonam sowohl aufgrund ihrer MHK-Werte als auch ihrer bakteriziden Aktivität im pharmakodynamischen Modell hochaktiv gegenüber TEM--Laktamasen mit erweitertem Spektrum, jedoch weniger wirksam bei Stämmen mit neuen Enzymen der SHV-Reihe und plasmid-kodierter Cephamycinasen. Unter den derzeit vorhandenen -Laktam-Antibiotika kommt anhand ihrerIn-vitro-Aktivität dem Monobactam Carumonam sowie den Carbapenemen (Impipenem, Meropenem) auch ohne -Laktamase-Inhibitor die größte therapeutische Sicherheit bei Infektionen durchE. coli und Klebsiella-Stämme mit der Fähigkeit zur Synthese von -Laktamasen mit erweitertem Spektrum zu.

---

---

Symposium 2nd Biennial Conference on Chemotherapy of Infectious Diseases and Malignancies, Montreux, March 5^th–8^th, 1989.

---

Supported by Pfizer GmbH, Karlsruhe, FR Germany.     

The antigenicity of human hemoglobins

Summary By double diffusion and cellulose acetate membrane immunoelectrophoresis the complexity of the Hb-A, Hb-F antigens and anti-Hb-A antiserum was demonstrated though the anti-Hb-F antiserum contained only 1 antibody against Hb-F. The urea added immunoelectrophoresis which consists of the electrophoretical separation of subunit chains on the cellulose acetate membrane under the existence of 8 m urea and the application of antiserum after the removal of urea was used to investigate the antigenicity of hemoglobin subunit chains. In spite of the complexity of system used, 2 lines, for the fast moving -chain and for the slow moving -chain, were demonstrated in anti-Hb-A antiserum and Hb-A system. Also the -chain line in anti-Hb-A antiserum and Hb-F system and the -chain line in anti-Hb-F antiserum and Hb-F system were demonstrated.

---

Zusammenfassung Mit der Doppeldiffusion und der Immunoelektrophorese mit der Zellulose-Acetat-Membran wurde die Kompliziertheit der Hb-A, Hb-F-Antigene und des Anti-Hb-A-Antiserums nachgewiesen, obwohl im anti-Hb-F-Antiserum nur ein Antikörper gegen Hb-F enthalten war. Die Antigenität der Hämoglobin-Ketten wurde mit der Harnstoff-Immunoelektrophorese untersucht. Die elektrophoretische Trennung erfolgte auf einer Zellulose-Acetat-Membran unter Einfluß von 8 m Harnstoff und Hinzufügen der Antiseren nach der Entfernung des Harnstoffs. Trotz der Kompliziertheit des benutzten Systems wurden 2 Linien, eine für die schnell wandernde -Kette-und eine für die langsamere -Kette, im Anti-Hb-A-Antiserum und Hb-A-System nachgewiesen. Die Linie der -Kette im Anti-Hb-A-Antiserum und Hb-F-System und die Linie der -Kette im Anti-Hb-F-Antiserum und Hb-F-System wurden auch demonstriert.

     

Die β-Laktamase-Inhibitoren und ihre klinische Bedeutung

Zusammenfassung Zu den verschiedenen Möglichkeiten der Überwindung einer -Laktamase-bedingten Resistenz von Mikroorganismen gehört der Einsatz von Enzyminhibitoren, die selbst keine nennenswerte eigene antimikrobielle Aktivität aufweisen, jedoch in Kombination mit einem Breitspektrumantibiotikum vom -Laktamtyp synergistisch wirken. Auf diese Weise gelangen -Laktam-resistente Bakterien erneut in das Wirkungsspektrum von Substanzen wie Penicillin G oder Ampicillin, die aufgrund steigender Resistenzentwicklung in den letzten Jahren ihre therapeutische Effizienz zu verlieren drohen. 6--Bromopenicillansäure und die sogenannten Olivansäuren weisen eine bemerkenswerte Hemmpotenz gegenüber verschiedenen -Laktamasen auf. Die mikrobiologischen und bisher vorliegenden pharmakokinetischen Daten eines Penicillansäuresulfons, das ebenfalls signifikante Hemmeigenschaften verschiedener klinisch relevanter -Laktamasen besitzt, werden diskutiert. Von Clavulansäure, einem Stoffwechselprodukt vonStreptomyces clavuligerus mit -Laktamstruktur konnte ebenfalls gezeigt werden, daß es ein progressiver Hemmstoff der -Laktamasen vom Richmond-Typ II-V ist. Neben den bisher vorliegendenIn-vitro-Untersuchungen werden auch Ergebnisse klinischer Studien mit der Kombination Clavulansäure und Amoxicillin erwähnt.

---

Inhibitors of -lactamases and their clinical significance

Summary One of the various possibilities of overcoming bacterial resistance due to -lactamase production is with enzyme inhibitors. These have no remarkable intrinsic antimicrobial activity, but act synergistically in combination with a broad spectrum antibiotic of the -lactam type. Thus -lactam resistant bacteria are once again within the antibacterial spectrum of substances like penicillin G or ampicillin, which have been in danger of losing their therapeutical effectiveness in recent years due to an ever increasing development of resistance. 6--bromopenicillanic acid and the so-called olivanic acids exhibit remarkable inhibitory properties against several -lactamases. Microbiological and pharmacokinetic data published recently on a penicillanic acid sulfone, which also shows significant inhibitory properties against several clinically relevant -lactamases, are discussed in this paper. Clavulanic acid, a recently discovered product ofStreptomyces clavuligerus with a -lactam structure, acts as a progressive inhibitor of Richmond type II-V -lactamases. In addition to microbiological and enzyme-kineticin vitro data, results of clinical studies with the combination clavulanic acid and amoxicillin are summarized.

     

Attempted treatment of fulminant viral hepatitis with human fibroblast interferon

Summary -interferon was administered by intravenous infusion to 16 patients affected with fulminant hepatitis B virus infection in third or fourth-grade coma. Ten patients presented a superinfection or a co-infection due to the delta ()-agent. None had detectable interferon (IFN) activity before therapy was begun. Besides fever, no significant side-effects were observed during treatment. Both the IFN-treated group as well as the historical control group, made up of 70 cases of fulminant virus hepatitis, not treated with IFN and observed during a previous ten year-period, received supportive therapy; survival rates were similar in both groups. Furthermore, the presence or absence of the -agent did not appear to affect survival rates significantly.

---

Zusammenfassung -Interferon wurde 16 Patienten i.v. infundiert, die an einem Leberkoma dritten oder vierten Grades infolge fulminanter Hepatitis-B-Virus-Infektion litten. Zehn von ihnen wiesen eine durch -Agens bedingte Super- oder Koinfektion auf. Bei keinem Patienten konnte eine meßbare Interferon (IFN)-Aktivität vor Therapie-Beginn nachgewiesen werden. Außer Fieber wurden während der Behandlung keine nennenswerten Nebenwirkungen beobachtet. Die Überlebensraten waren nahezu gleich bei den mit Interferon behandelten Patienten und bei einer aus 70 Fällen von fulminanter Virus-B-Hepatitis gebildeten historischen Kontrollgruppe, welche in den vorherigen zehn Jahren lediglich mit unterstützenden Maßnahmen behandelt worden war. Außerdem konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Überlebenstrate -positiver und -negativer Patienten festgestellt werden.