大鼠缺氧性肺动脉高压过程中缺氧诱导因子1α和诱导性一氧化氮合酶的变化

体外实验发现肺小动脉壁内皮细胞和平滑肌细胞在缺氧条件下诱导性一氧化氮合酶（iNOS）基因转录调控中，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）发挥关键性作用。我们的实验探讨了缺氧性肺动脉高压大鼠肺血管壁HIF-1α和iNOS基因表达动态变化及其相互关系。     

缺氧诱导因子-1与缺氧性肺动脉高压的研究进展

缺氧诱导因子-1(HIF-1)首先由Semenzal992年在缺氧的细胞核中首先发现的．可与人EPO3’增强子序列结合并促进其转录的一种核转录因子。它是在缺氧等条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种蛋白质．可以与下游的靶基因结合，并促进其转录．使机体产生一系列耐受缺氧的反应，对调节机体正常发育及机体在生理、病理状态下的氧稳态都有重要的意     

缺氧肺动脉平滑肌细胞增殖研究进展

缺氧时肺动脉平滑肌细胞的增殖在肺血管重构、缺氧性肺动脉高压的形成中有重要作用,但其作用机制仍不完全清楚。本文就缺氧对肺动脉平滑肌细胞增殖的影响及其可能机制作一综述。     

活性氧引起缺氧诱导因子1活化参与肺动脉高压血管重塑的分子机制

肺动脉高压的特点是血管收缩和血管平滑肌细胞增生,导致肺动脉血管的病理性重塑。活性氧介导缺氧诱导因子1的活化,通过一系列的下游细胞信号,引起肺血管的异常调节,造成管壁肥大和增厚,在肺动脉高压的血管重塑中起关键作用。肺动脉高压时,针对活性氧和缺氧诱导因子1的干预,以调节氧化还原信号为中心的治疗方法,有望成为本病治疗新的策略和重要靶点,现就此做一详细阐述。     

丝裂原活化蛋白激酶调节缺氧诱导因子1α对大鼠缺氧性肺动脉高压的作用

目的探讨丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达变化在缺氧性肺动脉高压(HPH)中的作用和意义。方法40只成年雄性Wistar大鼠随机分为对照组(C组)和低氧3、7、14、21d组(H3、H7、H14、H21组),每组8只,低氧组复制HPH大鼠模型。测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右室肥大指数(RVHI)、血管形态学指标;Westernblot或免疫组化检测磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)、磷酸化cJUN氨基端蛋白激酶(pJNK)、磷酸化P38(pP38);原位杂交和免疫组化检测HIF1α的表达。结果(1)H7组大鼠mPAP、管壁厚度与血管外径比值及管壁面积与血管面积比值分别为(23.5±1.8)mmHg、(45.5±3.1)%和(54.7±3.2)%,与C组[(16.2±2.0)mmHg、(36.8±2.5)%和(63.2±2.5)%]比较差异均有统计学意义(P均<0.05),H14组稳定于高水平;H14组RVHI为(26.5±2.9)%,与C组[(22.9±2.2)%]比较差异也有统计学意义(P<0.05);(2)pERK蛋白在C组表达不明显,在H3组表达上升,与C组比较差异有统计学意义(P<0.05),且在H3、H7、H14、H21组肺小动脉内膜、中膜表达均为阳性。而pJNK、pP38蛋白在C组与H组表达均不明显;(3)C组HIF1α蛋白表达不明显,H3、H7、H14、H21组肺血管内膜均为阳性,肺血管中膜在H3组表达开始升高(0.209±0.009),与C组比较差异有统计学意     

肺动脉平滑肌细胞缺氧感受与反应

肺动脉平滑肌缺氧感受与反应是近年研究缺氧性肺血管收缩反应机制的一个热点,缺氧可减少肺动脉平滑肌细胞胞内活性氧产生,一方面可使细胞膜上钾通道关闭,膜电位降低,导致电压依赖性钙离子通道的开放,使胞浆内钙离子浓度升高、细胞收缩;另一面可激活缺氧诱导因子-1(HIF-1),使其进入核内启动低氧反应基因,引发平滑肌细胞一系列反应,如血管活性物质的生成及细胞收缩反应等。本文就近几年国外有关研究进展作一综述。     

活性氧不参与二氯化钴诱导的人肺动脉平滑肌细胞增殖

目的 探讨活性氧是否参与二氯化钴诱导的人肺动脉平滑肌细胞(HPASMC)过度增殖.方法 用化学性缺氧模拟剂二氯化钴处理HPASMC,建立缺氧性肺动脉高压血管重塑的细胞模型 用外源性活性氧供体过氧化氢处理HPASMC,观察活性氧对细胞增殖的影响;活性氧清除剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)预处理HPASMC,观察其对二氯化钴或过氧化氢诱导的细胞增殖的改善作用;应用细胞计数试剂盒8检测细胞增殖,Western blot检测缺氧诱导因子1α(HIF-1α)蛋白的表达,双氯荧光素染色和荧光照相术检测细胞内活性氧的含量.结果 在25 ～ 50μmol/L浓度范围内,二氯化钴处理24 h可诱导HPASMC增殖,50 μmol/L二氯化钴处理24 h可使细胞内HIF-1α的水平明显增加;与二氯化钴的作用类似,过氧化氢在12 ～ 25μmol/L浓度范围内处理24 h也可引起细胞增殖,但不改变HIF-1α的水平;在二氯化钴或过氧化氢处理前,用不同浓度的NAC预处理,在1 500 μmol/L浓度时,NAC预处理可明显抑制过氧化氢诱导的HPASMC过度增殖(P＜0.05),而对二氯化钴诱导的细胞增殖则无明显影响(P＞0.05);另外,50 μmol/L二氯化钴处理6～24 h对细胞内活性氧的含量无明显影响(P＞0.05).结论 化学性缺氧可诱导HPASMC过度增殖,其机制可能不依赖于活性氧.     

缺氧诱导因子表达调控与缺氧性肺动脉高压

缺氧诱导因子是缺氧条件下，广泛存在于哺乳动物和人体内的一类转录因子。在低氧信号传导中起着非常重要的中介作用，通过转录水平参与对缺氧反应基因的调控，从而使机体对低氧刺激产生复杂的病理生理反应。目前，国内外一些学者正开始探索其调控以及与缺氧性肺动脉高压的关系，并通过这一途径治疗缺氧性肺动脉高压的可行性。本文就这方面的研究进展作一综述。     

一氧化氮对缺氧诱导因子1表达的影响

缺氧是导致缺氧性肺动脉高压(HPH)的直接原因．缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是目前所发现的介导细胞缺氧反应最关键的特异性中介因子^[1]。我们以前的研究提示．HIF-1α和内皮素1(ET-1)基因的表达增高与HPH的发生有密切关系^[2]。众多研究证明，一氧化氮(NO)可通过调节血管张力和血管平滑肌细胞的增殖而影响HPH的发生、发展。     

血液透析患者并发肺动脉高压时缺氧诱导因子-1α的水平

目的观察维持性血液透析(MHD)患者并发肺动脉高压(PAH)时的缺氧诱导因子(HIF)-1α的水平。方法筛选MHD患者138例,采用心脏超声方法检查患者的肺动脉压力、心脏结构和功能,根据肺动脉收缩压(PASP)分为PAH组和非PAH组,收集同期基本资料,检测血液生化指标及HIF-1α、内皮素(ET)-1、人不对称二甲基精氨酸(ADMA)等实验室检查结果。结果合并PAH患者共52例,患病率为37.68%。PAH组血红蛋白(Hb)低于非PAH组,HIF-1α、ET-1、ADMA等数值均大于非PAH组(P0.05);PAH组左心房内径(LAD)、间隔舒张末期厚度(IVSTd)、左心室后壁厚度(LVPWTd)、左心室质量指数(LVMI)等指标大于非PAH组(P0.05)。Logistic回归分析显示LAD、LVPWTd、LVMI、HIF-1α、ET-1、ADMA与MHD患者并发PAH显著相关。结论 MHD患者PAH患病率较高,心脏结构改变导致肺后性毛细血管压力增高可能是形成PAH的重要原因;HIF-1α、ET-1、ADMA等因子可能直接参与了MHD患者肺部血管病变,而导致PAH。     

缺氧诱导因子-1α与消化系肿瘤

缺氧诱导因子（HIFs）是调节细胞适应缺氧的一个主要调控因子，存在三种亚型：HIF-1、HIF-2、HIF-3，其中HIF-1和HIF-2与肿瘤的血管生成关系密切。HIF-1由α亚单位和β亚单位组成异源二聚体，α亚单位是主要氧调解亚单位。在缺氧条件下，HIF-1α的DNA结合活性和HIF-1α蛋白水平增加。本文就HIF-1α的结构、功能、调控机制和在消化系肿瘤中的表达及其相关的治疗措施作一综述。     

大鼠缺氧性肺动脉高压时三种缺氧诱导因子α亚基在肺动脉中的差异表达

目的区分大鼠缺氧性肺动脉高压时肺血管壁3种缺氧诱导因子α(HIFα)亚基(HIF1α、HIF2α、HIF3α)的基因表达特征。方法40只雄性Wistar大鼠按随机数字表法分为常氧0d组(H0组)、缺氧3d组(H3组)、7d组(H7组)、14d组(H14组)和21d组(H21组),每组8只。用(10.0±0.5)%的氧浓度每天间断缺氧8h,测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、肺动脉管壁面积(WA%)、肺动脉中膜厚度(PAMT)、右室肥厚指数(RVHI%);用原位杂交、免疫印迹和免疫组化法检测HIF1α、HIF2α和HIF3α基因表达。结果H7组mPAP为(18.40±0.40)mmHg(1mmHg=0.133kPa),H0组为(14.40±0.40)mmHg,H14组为(21.20±0.20)mmHg,H7组与H0组、H14组比较差异有统计学意义(P均<0.05);血管形态学显示,H7组WA%、PAMT、RVHI%分别为(47.8±0.8)%、(12.3±0.5)μm、(24.0±1.0)%,H14组分别为(60.3±0.4)%、(15.0±0.3)μm、(25.0±1.8)%,H0组分别为(35.5±1.3)%、(11.9±0.6)μm、(23.6±0.5)%,H21组分别为(65.0±0.7)%、(23.0±0.8)μm、(27.7±1.0)%,WA%H7组与H0组、H14组与H0组、H21组与H14组间比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。原位杂交显示,H14组HIF1α、HIF2α、HIF3αmRNA水平的吸光度(A)值分别为0.200±0.020、0.080±0.010、0.170±0.010;H7组分别为0.050±0.020、0.160±0.020、0.160±0.020;H0组分别为0.050±0.010、0.140±0.020、0.060±0.010;H14组与H0组三者、H7组与H0组仅HIF3α比较差异有统计学意义(P均<0.05)。免疫组化表明,H3组HIF1α,HIF2α和HIF3α蛋白表达分别为0.200±0.020、0.020±0.010、0.050±0.010;H14组分别为0.160±0.010、0.100±0.020、0.160±0.010;H7组分别为0.220±0.020、0.030±0.010、0.180±0.020;H0组分别为0.050±0.010、0.020±0.010、0.040±0.010,H3组HIF1α蛋白、H14组HIF2α蛋白、H7组、H3组HIF3α蛋白分别与H0组比较差异有统计学意义(P均<0.05)。H7组免疫印迹显示在肺组织中HIF3α表达较H0组显著减弱,H3组HIF2α、HIF3α蛋白表达较H0组增强,随着缺氧时间延长,H14组较H7组更明显。结论3种HIFα表达差异可能在缺氧性肺动脉高压发病中发挥作用。     

缺氧诱导因子-1的功能及其在类风湿关节炎滑膜炎症中的作用

氧稳态的维持是细胞生命活动的基本前提。在进化过程中,细胞生物体获得了一系列机制以适应氧浓度变化,其中最重要的低氧信号传递因子是缺氧诱导因子-1(hypoxia-in- ducible factor-1,HIF-1)。HIF-1是广泛存在于哺乳动物和人     

缺氧诱导因子1α与糖尿病周围神经病变的关系

本文要点 缺血、缺氧是糖尿病及其慢性并发症发生、发展的重要原因之一,而缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是迄今为止发现的唯一能在特异性缺氧状态下发挥活性的转录因子,对细胞缺氧起稳定作用     

缺氧诱导因子1与心血管疾病的关系

缺氧诱导因子1(HIF1)是一种在体内广泛存在的bHLH转录因子,由α和β亚单位组成.HIF1对机体氧稳态的调节有重要意义.近年研究发现,HIF1与心血管发育调控、缺血性心脏病、肺动脉高压有密切关系.     

钾通道活性降低促进大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖

低氧性肺动脉高压 (ＨＰＨ)的病理基础是肺小动脉收缩反应增强和结构重建。研究发现 ,缺氧通过抑制电压依赖钾通道使肺动脉平滑肌细胞 (ＰＡＳＭＣｓ)收缩。ＰＡＳＭＣｓ增殖是ＨＰＨ血管重建的重要组成部分 ,目前还不清楚钾通道在其中所起的作用。我们的研究旨在明确钾通道活性降低对培养大鼠ＰＡＳＭＣｓ增殖的作用。材料与方法　细胞培养 :采用酶消化法培养大鼠ＰＡＳＭＣｓ,经免疫组化法鉴定细胞纯度为 98%。膜片钳试验 :各种钾通道阻断剂对ＰＡＳＭＣｓ钾电流 (ＩＫ)的影响采用标准膜片钳全细胞记录法[1] 进行。细胞增殖 :5～ 10代ＰＡ…     

沙利度胺抑制大鼠胶原诱导关节炎滑膜组织缺氧诱导因子-1α的表达

目的探讨沙利度胺类风湿关节炎的治疗作用及其与滑膜缺氧诱导因子-1α（HIF—1α）的关系。方法雌性SD大鼠，将其随机分为模型组和正常组，再将两组分别随机分为对照组、溶媒组和沙利度胺治疗组。模型组用Ⅱ型胶原诱导关节炎，沙利度胺组每天600mg／kg灌胃；溶媒组以相同剂量的溶媒（10％二甲亚砜）灌胃；每天观察大鼠一般情况及炎症大鼠的关节炎指数，16d后麻醉断头处死．评价疗效包括分析腕关节或踝关节的病理变化和关节炎指数，应用Westernblot和免疫组织化学方法进一步分析膝关节滑膜组织的HIF-1α蛋白表达的变化。结果与模型组中的对照组比较，沙利度胺治疗组在用药1周后症状明显改善，2周后病理变化有明显改善，关节炎指数明显降低；模型组滑膜组织HIF-lα蛋白表达显著增强（P〈0．05），而沙利度胺治疗组显著受到抑制（P〈0．05）。结论沙利度胺能明显减轻类风湿关节炎的症状和病理变化，其作用机制可能与抑制滑膜组织HIF-1α蛋白表达有关。     

缺氧诱导因子-1在脑缺血后细胞凋亡中的作用

缺氧诱导因子-1(hypoxia-induciible factor-1,HIF-1)是细胞在缺氧环境中适应低氧的一种重要调节因子,其在细胞内的数量改变可调控低氧反应性基因的转录.脑缺血时,HIF-1可能抑制神经元凋亡而发挥神经保护作用,也可能通过诱导神经元凋亡而呈现神经毒性作用.     

缺氧诱导因子-1α在脑缺血中的作用及其机制

缺氧诱导因子-1(hy poxia-inducible factor-1,HIF-1)是一种重要的转录调节因子,主要通过其活性亚基HIF-1α参与机体对缺氧环境的应答.脑缺血缺氧时,HIF-1α表达上调,可激活涉及糖酵解、血管生长、细胞生存和细胞凋亡的多个下游靶基因表达,对脑缺血后能量代谢障碍的改善以及微循环的建立具有重要意义.HIF-1α既可促进神经元存活,也可诱导神经元迟发性死亡.各种预处理和后处理方法可能通过激活HIF-1α调节神经细胞存亡.