乙型肝炎病毒感染、复制及其清除机制

一、乙型肝炎病毒（HBV）感染、复制与表达 1.HBV感染肝细胞等宿主细胞机制:HBV进入细胞是由其包膜蛋白介导的,该包膜蛋白是由S基因区（分pre-S1、pre—S2和S区）编码的大蛋白（LP）、中蛋白（MP）和小蛋白（SP）按一定的比例和方式装配而成的复合物。HBV包膜蛋白成分与肝细胞等宿主细胞膜上相应的受体特     

乙肝病毒的基因分型对患者治疗有临床意义吗？

世界上有20亿人曾感染过乙肝病毒（HBV）且3．5亿人成为慢性携带者。从无症状携带状态到致死的严重肝病，HBV感染的临床过程变化各异：暴发性肝炎及与肝硬化和肝细胞癌相关的慢性肝炎。基本上，病毒和宿主的特性可解释病毒感染的临床结果。关于HBV，有研究已发现该病毒的血清学异质性，这导致近期HBV基因型的划分，可能也影响了临床病程。     

Ⅰ型干扰素受体1启动子的多态性以及其对慢性HBV感染的影响

背景与目的：暴露于HBV导致不同的临床过程，部分地与宿主遗传变异有关。我们的目的是要研究Ⅰ型干扰素受体1（IFNAR1）启动子的多态性以及它们对慢性HBV感染的影响。[第一段]     

肿瘤坏死因子α基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染的相关性

乙型肝炎病毒（HBV）感染后临床表现的多样性，除与病毒因素有关，还与宿主的遗传因素密切相关。细胞因子在宿主清除病毒的免疫应答中发挥着重要作用，其基因多态性可影响细胞因子的整个转录，翻译和分泌过程，导致不同人群中细胞因子水平的差异，从而影响HBV感染后的转归。肿瘤坏死因子（TNF）α基因启动子区存在有多个多态性位点，分别为-1031（T／C）、-863（C／A）、-857（C／T）、-376（G／A）、-308（G／A）、-238（G／A）和-163（G／A）。     

HBV感染慢性化的免疫耐受机制

HBV感染机体后,机体抗病毒免疫强度的高低,能否及时、有效、彻底清除病毒可能成为决定急性自限性感染或慢性感染的标志。HBV作为抗原,欲长期持续存在于宿主体内,必须逃避宿主免疫系统的监视与攻击,即造成免疫耐受环境,免疫耐受是HBV感染慢性化最主要的机制。免疫耐受与机体免疫系统发育成熟程度有关。成人、儿童、幼儿感染HBV后分别有5％、30％、95％的患者成为慢性HBV感染者。表明免疫成熟程度是决定HBV持续感染的重要因素。     

慢性乙肝患者和无症状携带者之间不同基因表达的分析

背景和目标：慢性HBV感染仍是严重的全球健康问题，其包括不同的疾病范畴，例如HBV的无症状携带者（ASC）和慢性乙型肝炎（CHB）。ASC和CHB代表了不同的免疫阶段，其预后也不同。为了明确这两种感染状态的分子机制，研究人员分析了两者的基因情况。[第一段]     

肿瘤坏死因子-α基因多态性与乙型肝炎病毒宫内感染易感性的关系

目的 探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因-238位点G／A单核苷酸多态性与乙型肝炎病毒(HBV)宫内感染易感性的关系。方法 应用实时荧光定量聚合酶链反应技术检测HBV标志物阳性母亲所生45例HBV宫内感染儿童(Ⅰ组)、85例宫内未感染儿童(Ⅱ组)和126例对照组儿童TNF-α基因-238位点G／A单核苷酸多态性。结果 HBV宫内感染组TNF-α基因-238位点A等位基因频率显著高于HBV宫内未感染组(X^2=6．797，P=0．009)和对照组(X^2=9．513，P=0．002)，HBV宫内未感染组和对照组之间差异无显著性(X^2=0．047，P=0．828)。结论 TNF-α基因启动子区-238位点A等位基因与HBV宫内感染易感性相关，可作为检测其遗传易感性的标志之一。     

慢性HBV感染者血清cccDNA的来源及临床意义

乙肝病毒（HBV）持续感染相关疾病包括HBsAg携带者（ASC）、慢性HBV携带者（HBV-C）、慢性肝炎（CHB）、肝硬化（HBV-LC）和肝细胞癌（HBV-HCC）。既往认为HBV基因模板仅在感染肝细胞核内呈超螺旋共价闭合环状DNA（cccDNA）。随着分子生物学诊断技术的不断进步,不少研究发现血清中亦存在cccDNA。目前,血清cccDNA的来源及其与HBV持续感染临床表现的关系尚不十分清楚。     

TNF-α-308基因多态性与甘肃地区乙肝病毒感染的相关性研究

目的研究TNF—α-308基因多态性与甘肃地区乙肝病毒（HBV）感染的关系。方法选择汉族慢性乙型肝炎患者156例,其中男118例,女38例及80例正常对照,将病人分组后采用等位基因特异引物聚合酶链反应（ASPCR）方法．分析甘肃地区TNF-α-308启动子基因多态性。结果TNF-α-308位各基因型频率在HBV感染者中和在健康对照者中的基因型差异有显著性。TNF-1和TNF-2等位基因频率两组之间相比差异亦有显著性,且C等位基因与HBV感染有一定关联性。HBV感染者中G／G基因型明显升高。在ALT〉50u／L、ALT〈40u／L及正常对照组之间,基因型频率差异均有显著性。且A等位基因与ALT的升高有一定的相关性。在对等化基因频率的比较中,应答组与对照组,无应答组与对照组相比差异均有显著性。应答组与无应答组等位基因频率相比差异无显著性。对抗病毒治疗的反应与A等他基因有一定的相关性。HBV DNA定量中高载量组与低载量组TNF—α-308位基因型频率相比差异无显著性,而两组与对照组相比差异均有显著性。结论甘肃地区HBV感染者TNF-α-308位基因多态性与慢性HBV感染有关。     

肝癌组织中多基因甲基化与乙型肝炎病毒感染的关系

目的 评估HBV感染与非HBV感染的肝癌组织中多基因（p14、p15、p16和RB）甲基化状态,探讨HBV感染诱导基因甲基化在肝癌发病机制中的作用.方法 运用甲基化特异性聚合酶链反应（PCR）方法检测32例HBV感染和12例非HBV感染患者的肝癌组织中p14、p15、p16和RB的甲基化状态,应用实时荧光定量PCR技术检测44例血标本中HBV DNA.结果 44例肝癌组织中p14、p15、p16和RB基因的甲基化检出率分别为34.1％、56.8％、70.5％和27.3％；HBV感染与非HBV感染患者的肝癌组织中p14、p15、p16和RB4种基因的甲基化检出率分别为43.8％和8.3％、68.9％和25.0％、90.6％和16.7％、28.1％和25.0％；HBV感染与p14、p15、p16基因的甲基化明显相关（P=0.048、0.035、0.020）,HBV DNA扩增与p14、p15、p16基因的甲基化明显相关（P均＜0.05）.结论 （1）p14、p15、p16、RB基因甲基化是肝癌发生的频发事件；（2）HBV病毒感染与p14、p15、p16基因的甲基化相关；（3）HBV感染诱导相关基因高甲基化可能是HBV相关性肝癌的发病机制之一.     

血浆肿瘤坏死因子α水平与骨髓移植后合并症的关系

目的：急性移植物抗宿主病（aGVHD)是异基因骨髓移植术后的主要合并症之一,也是导致死亡的主要原因。其早期诊断及早期治疗具有重要的意义。通过对接受异基因骨髓移植的病人的研究,以明确血浆肿瘤坏死因子α（TNFα）在aGVHD的诊断中的作用。方法,选择40例接受异基因骨髓移植的患者,分别检测了在骨髓移植前后血浆TNFα的水平,与临床aGVHD相比较,使用X^2检验检测不同级别aGVHD时的TNFα阳性率,采用非参数秩和检验检测感染与非感染患者间TNFα水平。结果：Ⅱ级和Ⅲ－Ⅳ级aGVHD时,血浆TNFα水平呈持续性升高：分别为（0－4．90）μg/L和（0．25－4．21）μg/L,显著高于0－Ⅰ级aGVHD的患者,并具有统计学差异（P＜0．001）,Ⅱ级和Ⅲ－Ⅳ级患者之间差异无显著性;TNFα水平随着病情和治疗效果呈动态变化,在感染和无感染的患者相比,TNFα水平差异无显著性;预处理结束时TNFα水平对于aGVHD的预测无显著意义。结论：TNFα可作为aGVHD发生的辅助诊断指标,并可作为aGVHD与感染相鉴别的指标之一。     

多发性骨髓瘤患者肿瘤坏死因子α水平及其基因启动子多态性的研究

多发性骨髓瘤（MM）是以骨髓单克隆浆细胞增多为特征的B细胞恶性疾病，肿瘤B细胞能以自分泌的方式产生TNFα。近年来研究显示口，TNFα基因启动子具有多态性，而这种多态性可能导致TNFα转录水平的变化，可能会影响TNFα在肿瘤增殖过程中的自分泌模式。因此，TNFα基因启动子与人类疾病的关系，成为国内外学者研究热点。[第一段]     

慢性乙型肝炎病毒感染S区基因缺失及相关因素研究

HBV为环状、部分双股的DNA病毒，慢性HBV感染可引起严重的肝脏疾病，临床表现为慢性肝炎、肝硬化、肝细胞肝癌及肝功能衰竭等。HBV—DNA的负链上有S、P、C及X4个开放的编码区，S区基因全长1167bp，由S基因、前S基因（Pre—S）组成，Pre-S包括Pre-S1／Pre-S2基因，各有其起始密码ATG。Pre-S还包含T、B淋巴细胞表位，它在HBV复制、宿主免疫反应及病毒进入肝细胞中具有重要作用。本文研究慢性HBV感染的不同肝脏病患者血清HBV全序列，分析S区基因序列缺失的模式、频率、临床相关因素。     

乙肝病毒不同基因型的治疗策略（上）

感染乙肝病毒（HBV）后可以导致多种肝脏疾病，范围从急性或暴发型肝炎、慢性肝炎、肝硬化到肝细胞癌（HCC）。据估计，全世界约有3．5亿人感染了HBV，每年约有120万人死于持续性HBV感染导致的相关疾病。因此，除了常规接种乙肝疫苗以外，仍然需要采取有效的治疗方案用于防止慢性乙型肝炎发展到终末期肝病和HCC。抗病毒治疗的疗效受宿主和病毒的双方面影响。最近，HBV的基因分型受到重视，因为不同的基因型可能会使乙肝相关的慢性肝脏疾病呈现不同的病程并影响其最终的结果以及抗病毒治疗的效果。因此，对于临床肝病专家来说，进一步理解乙肝基因型及其与抗病毒治疗效果之间的关系就显得尤为重要，还有可能据此对慢性乙型肝炎病人设计出个性化的治疗方案。     

影响HBV感染后果的宿主遗传因素

乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起不同的临床表现,从对双胞胎研究和分离分析(segregation analysis)结果发现,HBV感染的后果至少部分是由宿主遗传背景决定的,目前已有许多的研究正在试图探讨影响HBV感染后果的人类疾病易感基因。 从遗传学观点看,HBV感染的后果是由许多遗传学和环境学因子综合决定的,一些人类基因可能增加或降低HBV感染的易感性,但是这些易感基因单独一个却不足以起到效果,这就降低了连锁分析(limkage analysis)的能力,并可能解释为什么疾病关联(disease association)研究     

干扰素-α/β受体基因多态性与HBV感染结局的关系

目的：探讨IFN-α/β受体基因多态性与HBV（乙肝病毒）感染不同临床转归之间的相关性。方法：应用基因测序检测80例自限性HBV感染者（SR组）和220例慢性持续性HBV感染者（PC组）[包括无症状HBV携带者（AsC组）88例和进展性肝病者132例（慢性乙型肝炎76例、肝硬化56例）]的IFN（干扰素）-α/β受体基因-568G→C、-408C→T两个位点的多态性,比较各组间基因型和等位基因频率。结果：①-568G→C位点多态性中,PC组总GG基因型频率比SR组显著升高,差异有显著性意义（P〈0.05）。等位基因G的频率,进展性肝病组均显著高于SR组（P〈0.05）。②-408C→T位点多态性中,进展性肝病组总CC基因型显著高于SR组（P〈0.05）,而肝硬化组和慢性乙型肝炎组之间,SR组和AsC组之间差异均无显著性。结论：IFN-α/β受体基因-568G→C、-408C→T两个位点的多态性,与HBV感染不同结局之间有关,携带-568G→C GG基因型和G等位基因的HBV感染者容易发展为慢性,G等位基因更趋向于进展性肝病,而携带-408C→T CC基因型患者则容易进展为慢性乙型肝炎甚至肝硬化。     

白细胞介素-10基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染的相关性

HBV感染结局的多样性除与病毒因素有关外,还与宿主遗传背景密切相关。细胞因子在宿主清除病毒的免疫反应中发挥重要作用,其遗传多态性可能影响HBV感染后的不同转归,甚至影响抗病毒治疗的反应。IL-10是一种重要的细胞因子,可抑制免疫细胞的活化,具有潜在的抗炎和抗纤维化作用。IL-10基因启动子区有3个多态性     

乙肝病毒不同基因型的治疗策略（下）

HBV基因型对抗病毒治疗疗效的影响 目前尚没有特效的抗病毒方案能够治愈慢性乙型肝炎病人的HBV感染。短期的治疗目标是控制炎症的活动，使e抗原发生血清转换或HBV复制的持续抑制，使肝脏的坏死性炎症和纤维化程度得到改善。目前有5种药物可以用于治疗慢性乙型肝炎：传统的α-干扰素（IFN），拉米夫定（lamivudine），阿德福韦双脂（adefovir dipivoxil），     

人类白细胞抗原与乙型肝炎病毒感染转归的研究进展北大核心CSCD

人感染HBV可表现为隐性、急性或急性重型HBV感染,之后有的清除病毒表现为自限性HBV感染,而约90％的儿童和10％的成人则转为HBV携带者或慢性乙型肝炎,其中慢性乙型肝炎可进一步发展成肝硬化和肝细胞癌。目前认为,HBV感染转归主要取决于宿主的免疫反应。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）作为免疫系统的关键组成部分,在HBV感染免疫反应中扮演重要角色。     

原发性肝癌患者血清HBV基因型分析

目的了解本地区肝癌病人HBV感染情况和HBV基因型分布及意义。方法对92例肝癌患者进行HBVM和抗-HCV检测并对30例单纯HBV感染者和14例慢性乙型肝炎患者进行了HBV基因型检测。结果92例中单纯HBV感染67例(72.83%),HBV和HCV重叠感染6例(6.5%),单纯HCV感染1例(1.08%);在30例检测的患者中,B基因型20例(66.7%),C基因型9例(30%),F基因型1例(0.3%)。结论在肝癌患者中HBV感染率高达81.4%,说明原发性肝癌的发生与HBV有着非常密切的关系,主要是B和C基因型。