X连锁慢性肉芽肿病及其基因突变

慢性肉芽肿病(CGD)是一种少见的遗传性疾病，分为X连锁CGD(X—CGD)和常染色体隐性遗传CGD。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的膜结合成分即细胞色素b558分为α和β亚单位。X-CGD是编码β亚单位gp91-phox的基因突变所引起。X—CGD的基因突变常为大片段碱基对的缺失、小片段碱基对的缺失或插入、错义突变和无义突变等。目前已有300多种gr91—phox的基因突变被登记收入国际X—CGD数据库。该文着重介绍关于内含子及拼接位点的突变。     

慢性肉芽肿病及其基因突变

慢性肉芽肿病(CGD)是一种少见的遗传性疾病,分为X连锁CGD(X-CGD)和常染色体隐性遗传CGD。吞噬细胞还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶中gp91-phox基因突变引起的CGD称为X-CGD,而由p22-phox,p47-phox和p67-phox基因突变引起的CGD称为常染色体隐性遗传CGD。X-CGD的基因突变常常是多样性的,大多为外显子部位大片段碱基对的缺失、小片段碱基对的缺失或插入、错义突变和无义突变等,还有少部分突变位于拼接位点或5′调节区域以及内含子部位。p22-phox基因大部分是大小片段碱基对的缺失或插入,以及碱基的替换引起的误义突变、无义突变、移码突变和拼接位点以及内含子的突变。p67-phox基因突变也是多样性的。p47-phox基因突变具有高度的同源性,为2个碱基GT的缺失(即ΔGT)。     

X- 连锁慢性肉芽肿病CYBB 基因突变分析及产前诊断

目的分析X连锁慢性肉芽肿病(X-CGD)的临床特征及CYBB基因突变。方法回顾分析1例X-CGD患儿的临床资料及其家系的CYBB基因检测结果。结果男性患儿,新生儿期起病,以反复严重的肺部感染为主要表现。患儿无刺激组及脂多糖(LPS)刺激组四唑氮蓝试验(NBT)均为0%,中性粒细胞氧化指数(NOI)为1.15。基因分析显示,患儿CYBB基因第6外显子出现缺失突变(579-582del ATTA),由此引起编码序列从189位异亮氨酸(I)发生移码突变,于212位氨基酸提前出现终止密码子(I 189 fs X 212)。患儿母亲及外祖母均为突变基因携带者。患儿母亲下一胎羊水细胞的CYBB基因未发现相同缺失突变。结论基因诊断1例CYBB基因突变X-CGD患者及其家系,产前基因检测可避免X-CGD患儿出生。     

慢性肉芽肿病基因型与感染病原体的相关性

目的探讨19例慢性肉芽肿病(CGD)患儿临床特点,了解其发病特点、影像学改变、常见感染病原体及基因突变类型。方法对2012年12月至2018年12月在香港大学深圳医院诊断的19例CGD患儿临床表现、实验室检查、治疗及预后资料进行总结分析。结果通过呼吸爆发检查及基因分析明确诊断19例CGD,均为男童。发病年龄≤1个月13例,诊断年龄为2个月~10岁,母亲为携带者16例。临床主要表现为肺部真菌感染(19/19例)、卡介苗病(14/19例)、淋巴结炎(14/19例)、肛周脓肿(9/19例)、皮肤脓肿(5/19例)和溃疡性结肠炎(2/19例)。微生物培养阳性共59例次,其中真菌9例次,肺炎克雷伯杆菌8例次,分枝杆菌7例次,草绿色链球菌5例次,大肠埃希菌3例次,革兰阳性细菌3例次,金黄色葡萄球菌3例次,洋葱伯克霍尔德菌2例次。19例明确基因诊断,其中CYBB 17例、CYBA 1例、NCF21例。无义突变6例,缺失突变5例(大片段缺失2例),剪接突变3例,错义突变5例。其中5种突变类型目前未见报道。本研究中3例剪接突变患儿皮肤、肛周脓肿及淋巴结炎常见,2例大片缺失突变患儿感染较其他患儿严重。结论在国内,CGD主要表现为肺部感染与播散性卡介苗病。感染谱中,分枝杆菌感染较常见;真菌感染占主要部分,呼吸道是最常感染部位;肛周脓肿以肺炎克雷伯杆菌及大肠埃希菌为主,基因突变类型与临床表型关系有待大数据进一步验证。     

NCF2基因复合杂合突变导致慢性肉芽肿病1例并文献复习

目的:探讨 NCF2基因复合杂合突变导致的儿童慢性肉芽肿病(CGD)突变类型与临床特征、预后之间的关系。 方法:分析2019年8月天津市儿童医院诊治的1例由 NCF2基因复合杂合突变导致新生儿CGD的临床资料,并检索国内外文献,总结 NCF2基因突变引起的CGD的临床特征、...     

CYBA突变所致儿童常染色体隐性遗传性慢性肉芽肿病二例临床特点和突变分析

目的 报道2例由细胞色素b,α亚单位(CYBA)突变所致常染色体隐性遗传性慢性肉芽肿病(A22CGD)患儿的临床表现及基因突变特点.方法 针对经DHR123流式细胞分析和CYBA基因突变分析明确诊断的2例A22CGD患儿,回顾其临床资料,总结与感染及炎症并发症相关的临床特点.结果 例1,女,2岁11个月,以肝脾脓肿入院,既往有新生儿脓疱疹,反复化脓性淋巴结炎病史.有2例同胞兄长生后早期高热夭折病史.DHR123流式细胞分析结果示佛波酯(PMA)刺激后阳性吞噬细胞为84.61％.CYBA基因突变分析为杂合的35T＞C,Q3X及IVS-2A＞G.例2,男,4岁1个月,以败血症(沙门菌D)入院,既往有肺炎,败血症,肛周脓肿和皮肤感染病史.有1例同胞姐姐婴儿早期不明原因夭折病史.DHR123流式细胞分析结果示PMA刺激后阳性吞噬细胞数为96.13％.CYBA基因突变分析为纯合的35T＞C,Q3X,父母均为携带者.2例患儿均有卡介苗接种相关的腋下淋巴结钙化.结论 A22CGD患儿具有反复化脓性感染(肝脾,皮肤,淋巴结,血流,肺,肛周)病史,DHR123流式细胞分析结果显示PMA刺激后阳性吞噬细胞数百分比可减低,CYBA突变分析结果分别显示杂合的外显子1的无义突变同时伴内含子1的致病性拼接区突变及外显子1的纯合突变.     

新生儿X-连锁慢性肉芽肿病4例分析暨文献复习

目的了解X-连锁慢性肉芽肿病（X-CGD）患儿的临床特点、治疗方法及基因突变类型。方法选择我科2013年4-12月经基因检测明确诊断为X-CGD的病例,总结患儿起病时间、症状、影像学表现、病原学检查、治疗及转归情况,了解基因突变类型。结果研究期间共收治4例X-CGD患儿,均为男婴,起病日龄13~17天,诊断日龄24-34天,1例有家族史。首发症状发热3例,咳嗽1例。肺CT表现为结节、不规则、球形或类圆形高密度灶。痰培养1例为烟曲霉菌和金黄色葡萄球菌,1例为白色念珠菌,2例阴性;血培养均阴性;血清半乳甘露聚糖（GM）试验阳性3例。应用抗细菌联合抗真菌治疗2-3周,4例均好转出院,随访6个月3例未复发,1例出院后未按医嘱服药生后5个月因反复严重感染死亡。CYBB基因突变分析示缺失突变1例,插入突变1例,错义突变2例,患儿母亲均为携带者。结论本病在新生儿期呼吸道症状及体征相对较轻,但影像学显示肺部病变严重,肺CT表现为多发结节或团块影,常规体液和细胞免疫功能正常的新生儿应考虑X-CGD。CYBB基因突变分布广泛,异质性明显,基因突变分析将成为产前诊断的重要工具。     

STAT1基因突变相关原发性免疫缺陷病

STAT1是细胞多种信号传导途径相交叉的枢纽,STAT1基因突变导致的原发性免疫缺陷病分为四类:(1)常染色体隐性遗传STAT1完全缺陷;(2)常染色体隐性遗传STAT1部分缺陷;(3)常染色体显性遗传STAT1缺陷;(4)常染色体显性遗传STAT1功能增强性突变.其中前三种疾病发病机制主要与IFN-γ 、IFN-α/β信号通路受损有关,而最后一种疾病发病机制可能与IFN-α/β信号通路增强有关.该文就STAT1基因突变相关原发性免疫缺陷病的发病机制、临床表现及诊断治疗进行综述.     

宁夏地区苯丙酮尿症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变分析北大核心CSCD

目的：分析宁夏地区苯丙酮尿症（PKU）患者苯丙氨酸羟化酶（PAH）基因突变分布特征,了解其热点突变位点及区域。方法采用直接测序的方法,首先对30例宁夏地区 PKU 患者 PAH 基因6个热点突变外显子3,5,6,7,11,12进行测序,对未检出突变的患者再进行外显子1,2,4,8,9,10,13测序。采用多重连接探针扩增（MLPA）方法对于通过测序方法未能明确突变基因型的患者进行外显子大片段缺失突变检测。结果通过对30例患者进行全部外显子序列突变分析,在60个等位基因中明确了58个突变等位,检出率为96.7％。其中在外显子3、5、6、7、11、12检出了49个突变,检出率为81.6％。这58个突变等位分属于23个突变位点,包括错义突变9种、剪接突变9种、无义突变2种、微小缺失突变2种、大片段缺失突变1种。其中 R243Q 突变频率最高（18.3％）,其次是 IVS4-1G ﹥ A（11.7％）和 R111X（11.7％）。在外显子11的测序中发现了一个新的缺失突变 N393del。采用 MLPA 技术在3例患者中检测到了大片段缺失突变 c.-1932＋3402del,其中1例为纯合缺失,2例为杂合缺失突变。结论宁夏地区 PKU 患者 PAH 基因突变具有明显的热点突变和突变热点区域。宁夏地区 PKU 患者存在 PAH 基因大片段缺失突变,MLPA 技术是检测 PAH 基因大片段缺失的有效手段。     

血友病基因诊断的研究

目的对20名血友病甲患者和4例血友病乙患者进行基因诊断。方法 1血友病甲患者FⅧ基因检测:(1)内含子22倒位检测:首先采用长距离PCR(LD-PCR)对患者FⅧ基因内含子22倒位进行检测;(2)内含子1倒位检测:对内含子22倒位突变阴性患者,采用序列特异性PCR进行内含子1倒位突变检测;(3)点突变检测:对内含子22和1倒位突变阴性患者,针对FⅧ基因26个外显子和外显子-内含子交界区设计引物,采用PCR直接测序法检测点突变;(4)大片段缺失检测:对前三步检测阴性的患者,进一步采用多重连接探针扩增技术(MLPA)检测大片段缺失。2血友病乙患者FⅨ基因检测:(1)点突变检测:针对FⅨ基因的启动子、8个外显子和外显子-内含子交界区设计引物,采用PCR直接测序法检测点突变;(2)大片段缺失检测:对点突变检测阴性者,进一步采用MLPA检测大片段缺失。结果 20例血友病甲患者,共检出内含子22倒位8例,内含子1倒位1例,错义突变5例,插入突变1例,大片段缺失1例,剪切突变4例。4例血友病乙患者检测出错义突变2例,缺失伴插入突变1例,大片段缺失突变1例。其中新发现FⅧ基因突变3例(c.1009+2 CT,c.670+1 GC,c.4798delA),F9基因突变1例(c.938-939indelT)。结论本研究对血友病甲和血友病乙患者的基因诊断阳性率为100%。