叶酸偶联高分子抗肿瘤药物载体的研究及应用

靶向治疗对肿瘤细胞的杀伤力强,不良反应少,在癌症治疗中发挥着重要作用。由于叶酸受体是高选择性的肿瘤标志物,其在许多肿瘤细胞表面均过度表达,通过叶酸受体介导的内吞作用将抗肿瘤药物靶向传递至肿瘤组织或细胞,提高了抗癌药物的治疗指数,目前叶酸受体靶向递药技术已受到广泛关注。而其中利用高分子为载体,偶联靶向配体叶酸和抗肿瘤药物形成的高分子偶联药物,能显著延长药物的半衰期,增加药物的稳定性和溶解性,降低药物的毒副作用,使叶酸高分子偶联药物具有良好的应用前景。本文就目前各类叶酸受体介导的高分子抗肿瘤药物进行综述。     

叶酸受体介导的靶向给药研究进展

叶酸受体可以与叶酸及其类似物特异性结合,通过介导细胞内化将其摄入细胞胞浆。利用叶酸受体在肿瘤和关节炎细胞的过度表达,使药物与叶酸结合,以叶酸受体为作用靶点,即可将药物主动靶向肿瘤和关节炎细胞,从而提高药物在肿瘤、关节炎的组织分布,达到靶向诊断、治疗的目的。本文就叶酸受体及其组织分布,叶酸受体介导的内吞作用,叶酸受体介导的肿瘤和关节炎的靶向诊断、治疗的研究进展进行了综述。     

诊断兼治疗的多功能肿瘤靶向纳米递释系统

肿瘤靶向纳米递释系统可特异性转运抗肿瘤药物至肿瘤部位发挥疗效,已成为国内外研究热点.兼具诊断与治疗的多功能肿瘤靶向纳米递释系统是近年来出现的一类新型纳米递释系统,可同时实现分子诊断试剂、抗肿瘤药物的肿瘤靶向递释,同步进行对肿瘤的诊断与治疗.本文综述了纳米递释系统的肿瘤靶向机制,以及诊断与治疗双功能系统的构建.     

叶酸受体介导靶向治疗肿瘤

叶酸受体广泛分布在正常组织及肿瘤组织中,不同点在于多数肿瘤细胞叶酸受体的数量和活性远远超过正常细胞,而且叶酸受体在正常细胞呈极性分布,恶变后失去极性,使血液循环中的药物可接触到该受体,借以将药物靶向导入癌细胞。如今,叶酸受体已成为肿瘤靶向的理想配体。     

胰腺癌纳米递药系统靶向性设计研究进展

 胰腺导管腺癌的肿瘤新生血管匮乏且基质丰富,限制了细胞毒性药物的递送效率,降低了治疗效果。纳米递送细胞毒性药物治疗胰腺癌有望克服其生物屏障,提高递药效率。而设计具有高效靶向胰腺癌细胞的纳米递药系统是克服上述生物屏障的关键。本文综述相关领域的最新进展,包括纳米递药系统的被动靶向设计、主动靶向设计及响应释放的靶向递药设计。     

量子点标记自杀基因靶向脂质体在肝癌诊治一体化中的应用研究

【目的】 自杀基因/前体药物系统抗肿瘤作用效果显著,但自杀基因肿瘤靶向识别性差而限制其临床应用。基于叶酸偶联脂质体(FL)的生物相容性及靶向性、量子点(QD)荧光标记的高灵敏性及光稳定性、HSV-tk自杀基因独特的旁观者效应,本研究拟开发多功能纳米载体-叶酸靶向量子点标记的HSV-TK基因脂质体(FL/QD-TK),并检测此载体系统在肝癌诊治一体化中作用。 【方法】 构筑FL/QD-TK并进行表征后,利用MTT法、激光共聚焦荧光显微镜、活体荧光成像仪及裸鼠移植瘤模型等方法对其体内外靶向性成像和治疗肝癌的作用及生物安全性进行研究。 【结果】 多功能纳米载体FL/QD-TK合成方法稳定,形貌均一,对叶酸受体高表达的Bel-7402肝癌细胞表现出较强的选择性杀伤作用,而对叶酸受体低表达的HepG2细胞靶向杀伤作用较弱。FL/QD-TK可实时示踪TK基因在Bel-7402荷瘤裸鼠体内的运输与分布,实现了在肿瘤部位的靶向富集,系统性给药并联合GCV取得了良好的抗肿瘤效果,同时对各脏器组织形态学和血清学指标无影响。 【结论】 新型多功能纳米载体FL/QD-TK可在体外靶向和选择性杀伤叶酸受体高表达肝癌细胞,在体内可视化示踪TK基因治疗肿瘤并具备了较好的生物安全性,FL/QD-TK作为一种潜在的高效低毒的纳米药物有望应用于肝癌的诊治一体化。     

叶酸偶联白蛋白纳米粒肿瘤细胞靶向性研究

目的 研究能通过叶酸受体介导靶向肿瘤细胞的叶酸偶联白蛋白纳米粒。方法 利用叶酸活性醢在碱性条件下与白蛋白纳米粒表面上的氨基反应,制得叶酸偶联的白蛋白纳米粒。以荧光定量法确定浓度、时间、游离叶酸对肿瘤细胞摄取叶酸偶联白蛋白纳米粒的影响程度。结果 成功制备了叶酸偶联白蛋白纳米粒,叶酸偶联白蛋白纳米粒的肿瘤细胞摄取量随纳米粒浓度增大、培养时间延长而增加,肿瘤细胞对叶酸偶联白蛋白纳米粒的摄取可被过量的外源性游离叶酸所抑制。结论 叶酸偶联白蛋白纳米粒能通过细胞膜上的叶酸受体介导内吞入胞,可显著靶向于叶酸受体丰富的肿瘤细胞。     

负载紫杉醇双配体纳米药物输送系统的体外生物性能评价

目的　体外评价带有叶酸和穿膜肽双配体的、负载紫杉醇纳米药物输送系统的生物性能。　方法　分别用H-F-P　NPs、H-Tat-P　NPs及H-F-Tat-P　NPs孵育细胞,利用流式细胞仪定量评价细胞对带有不同配体纳米药物输送系统的摄取量。再用H-F-Tat-P　NPs孵育细胞,利用激光共聚焦显微镜定性评价不同细胞对H-F-Tat-P　NPs的摄取量。　结果　叶酸受体阳性表达的MDA-MB-231细胞摄取H-F-Tat-P　NPs的量明显多于H-F-P　NPs及H-Tat-P　NPs。叶酸受体阴性表达的A549细胞摄取H-F-Tat-P　NPs与H-Tat-P　NPs的量多于H-F-P　NPs。　结论　叶酸的靶向作用与穿膜肽的穿膜作用能够协同提高药物在靶细胞的聚集,进一步增强药物输送系统的治疗作用,为开发新型、高效药物输送系统提供基础。     

叶酸受体在鼻咽癌组织及细胞中的表达与意义

目的 研究人鼻咽癌组织和细胞株中叶酸受体表达情况,探讨其与肿瘤临床和病理特征的关系,为进一步研发叶酸受体靶向抗鼻咽癌药物载体奠定基础.方法 分别以免疫组织化学法和免疫细胞荧光法观察20例鼻咽癌组织和体外培养的HNE1、HNE2,CNE1,CNE2,SUNE1,5-8F等6株鼻咽癌细胞株表达叶酸受体的情况,分析鼻咽癌组织叶酸受体表达与临床病理特征的关系.结果 鼻咽癌组织叶酸受体阳性表达率为85%(17/20),正常鼻咽黏膜组织中无叶酸受体表达(0/8).鼻咽癌叶酸受体表达与患者性别、年龄等因素无相关性,在非角化鳞癌和鼻咽未分化癌两种病理类型中无明显差异,但临床分期Ⅲ～Ⅳ期的病例阳性表达高于Ⅱ期以下的病例.HNE1细胞株叶酸受体表达阳性,其余5株细胞为阴性.结论 鼻咽癌组织广泛高表达叶酸受体,这为开发针对鼻咽癌的叶酸受体靶向药物奠定了基础.     

叶酸受体在肿瘤靶向诊断和治疗中的应用

 叶酸受体(folate receptor,FR)是一种糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol,GPI)偶联蛋白。除个别组织外,叶酸受体在正常组织上表达水平很低,而在许多肿瘤细胞表面过表达。叶酸受体与叶酸及其衍生物有高度的亲和性,基于这种特性,可将显像剂、治疗药物等与叶酸偶联,靶向给予肿瘤细胞,从而应用于肿瘤的影像诊断如核医学显像、核磁共振显像、荧光显像和肿瘤治疗如化疗、同位素治疗、免疫治疗、反义核苷酸治疗及基因治疗中。     

靶向免疫系统的递药系统研究进展

靶向免疫系统的递药系统在治疗炎症性疾病中发挥着重要作用。靶向免疫系统的递药系统可靶向免疫细胞或免疫器官,分为由配体-受体和抗原-抗体介导的主动靶向以及pH、颗粒介导的被动靶向。本文针对上述分类,综述了近年来靶向免疫系统的递药系统的新进展,为设计安全有效的靶向免疫细胞或免疫器官的递药系统、以及对炎症性疾病的高效安全治疗提供理论参考。     

透明质酸修饰纳米胶束用于靶向肿瘤治疗及药物释放行为的研究进展

透明质酸(HA)是一种具有良好生物相容性、生物可降解性的天然线性多糖,通过细胞表面分化簇44(CD44)受体靶向肿瘤。其作为抗肿瘤药物传递载体广泛应用于肿瘤治疗领域,已成为肿瘤靶向给药系统研究的热点。CD44是透明质酸高亲和性的受体,因其在肿瘤细胞过表达,可以作为肿瘤标志物或靶向受体。许多肿瘤都表现出CD44受体的过度表达,如乳腺癌、结肠直肠癌、肝癌和胰腺癌等。CD44配体通过与纳米药物载体结合,可以提高纳米载体对肿瘤细胞的亲和力。HA结构中因含有CD44配体具备有效的肿瘤靶向效应而闻名,通过HA-CD44受体介导的内吞作用途径可以增强肿瘤细胞的摄取。本文对HA纳米胶束在临床肿瘤治疗中的进展以及其药物释放行为进行了综述,并表明HA的纳米胶束在肿瘤治疗中的巨大潜力。体内外研究表明,基于HA的纳米胶束是药物和基因特异性靶向肿瘤的传递方式,在临床肿瘤治疗中具有良好的应用前景。     

淋巴靶向药物递送系统在抗肿瘤转移治疗中的研究进展

淋巴转移是肿瘤转移的主要途径之一,传统药物治疗肿瘤淋巴转移的局限在于药物在淋巴转移灶的浓度低导致疗效不佳。纳米药物递送系统在增强药物靶向性、提高药物生物利用度、降低药物不良反应等方面发挥着重要作用。本综述介绍了淋巴系统的组成和功能,阐述了淋巴系统在肿瘤转移中的作用,列举了现有的抗肿瘤淋巴转移治疗手段及局限性,重点阐述被动、主动以及抗原递呈细胞介导的淋巴靶向药物递送系统在抗肿瘤转移治疗中的研究进展。     

高分子前药的研究进展

修饰已上市药物以改善药物存在的缺陷,是目前全球药物研发的一个重要方向。以高分子前药为基础的给药系统具有前药修饰和微纳米载药的双重优势,可以增强药物在体内、体外的稳定性,增加药物的靶向性,提高药物的生物利用度、降低药物不良反应和提高治疗效果。本文根据高分子前药的研发机制,从被动靶向、主动靶向、触发释药和协同给药进行综述,探讨该类药物的研发现状及所面临的问题,并对此给出适当可行的解决方案。     

叶酸偶联5-氟尿嘧啶-白蛋白对肿瘤细胞的毒性及靶向性研究

目的研究叶酸偶联5-氟尿嘧啶-白蛋白在体外对肿瘤细胞的毒性及经叶酸受体介导的靶向性。方法选用叶酸受体表达阳性FR（＋）宫颈癌HeLa细胞及叶酸受体表达阴性FR（-）肺癌A549细胞进行实验。用MTT法观察叶酸偶联物对细胞的毒性作用,同时利用游离叶酸能与叶酸偶联物竞争性结合叶酸受体的原理,考察叶酸偶联物是否具有经叶酸受体介导的靶向性。结果叶酸偶联物对FR（＋）HeLa细胞具有比5-氟尿嘧啶原料药更高的抑制率,能有效的靶向FR（＋）HeLa细胞,且细胞毒性作用能被过量的外源性游离叶酸所抑制,而叶酸偶联物对FR（-）A549细胞作用很弱。结论叶酸偶联的5-氟尿嘧啶-白蛋白能经叶酸受体介导靶向于叶酸受体丰富的肿瘤细胞。     

间充质干细胞的肿瘤归巢特性及其肿瘤靶向治疗应用研究进展

间充质干细胞（MSC）具有受肿瘤组织或肿瘤微环境释放的多种趋化因子吸引而向肿瘤组织靶向归巢的天然属性,因此有望成为一种新型的活细胞传递载体用于抗肿瘤药物/基因的靶向递送。外源性MSC静脉注射后会首先在肺部被大量截留,经肺清除后向肿瘤组织归巢,可以通过增强趋化因子与MSC上受体的相互作用或改变注射方式减少MSC截留等方法改善MSC的肿瘤归巢效率。基于MSC的传递系统可用于靶向递送阿霉素、紫杉醇和吉西他滨等化疗药物,帮助解决化疗药物半衰期较短、肿瘤靶向性较差等问题。其次,MSC可以通过基因重组的方式有效保护和靶向递送肿瘤细胞杀伤基因、免疫系统调节基因等治疗基因,通过在肿瘤部位特异性表达治疗基因实现肿瘤抑制或杀伤作用。此外,MSC还可以作为细胞传递载体靶向递送诊疗药物,发挥肿瘤诊疗一体化的治疗作用。总之,基于MSC的细胞载体递送系统可实现化疗药物、治疗基因和诊疗药物的靶向递送并在多种类型的肿瘤靶向治疗中取得良好的疗效。相信随着这一细胞载体递送策略的不断改良和优化,基于MSC的靶向传递系统将为肿瘤靶向治疗提供一种新的传递策略和治疗选择。     

基于促性腺激素释放激素类似物的靶向抗肿瘤化合物研究进展

靶向化疗是一种特异性地将化疗药物靶向到肿瘤部位的治疗方法.由于促性腺激素释放激素（GnRH）受体在大多数肿瘤细胞高表达,而在正常组织或器官上表达很低,因此通过GnRH受体介导的内吞作用将抗癌药物选择性地靶向到肿瘤组织或细胞,可提高抗癌药物的疗效.目前GnRH靶向的载药系统已被广泛研究,极大地提高了药物在肿瘤部位的分布,改善了其水溶性、稳定性,避免产生耐药性,延长了药物在体内的循环时间,使毒副作用明显降低.本文就目前基于GnRH类似物的不同抗癌因子的靶向抗肿瘤药物偶联物进行综述.