抗疟药的研究——α-(烷氨基甲基)-卤代-4-芴甲醇类化合物的合成

本文报道α-(烷氨基甲基)-7-溴-4-芴甲醇Ⅰ和α-(烷氨基甲基)-2,7-二氯-4-芴甲醇Ⅱ的合成。动物筛选的初步结果表明,这两类化合物均有一定的抗鼠疟作用。Ⅱ类化合物的抗疟作用比Ⅰ类化合物的强,Ⅱ类中的大多数化合物用25mg/kg的剂量即能抑制感染伯氏鼠疟原虫株(Plasmodium berghei berghei NK 65)小白鼠的原虫血症,其中Ⅱ_g,Ⅱ_b和Ⅱ_i用5mg/kg的剂量也能达到完全抑制。     

抗疟药的研究——α-(烷氨基甲基)-卤代-4-芴甲醇类化合物的合成

本文报道α-(烷氨基甲基)-7-溴-4-芴甲醇Ⅰ和α-(烷氨基甲基)-2,7-二氯-4-芴甲醇Ⅱ的合成。动物筛选的初步结果表明,这两类化合物均有一定的抗鼠疟作用。Ⅱ类化合物的抗疟作用比Ⅰ类化合物的强,Ⅱ类中的大多数化合物用25mg/kg的剂量即能抑制感染伯氏鼠疟原虫株(Plasmodium berghei berghei NK 65)小白鼠的原虫血症,其中Ⅱ_g,Ⅱ_h和Ⅱ_i用5mg/kg的剂量也能达到完全抑制。     

抗疟药的研究——Ⅱ.α-烷氨基甲基-1,6-二氯-4-芴甲醇类化合物的合成

本文报道合成了14个α-烷氨基甲基-1,6-二氯-4-芴甲醇(Ⅱ)盐酸盐。初步动物筛选结果表明,大多数化合物在25～100 mg/kg的剂量对鼠疟有抑制性治疗作用,其中Ⅱ_r在剂量为2.5 mg/kg即能抑制原虫血症。     

4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物的不同反应性

目的合成具有抗HIV活性的三环杂环化合物的关键中间体.方法 7-羟基-4-甲基-香豆素、7-羟基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮、7-巯基-4-甲基-香豆素分别与3-氯-3-甲基-1-丁炔、3-溴丙炔反应得到相应产物,其结构经波谱确证.结果 4-甲基-香豆素的7位羟基发生正常的双分子亲核取代反应(SN2),得到炔丙基醚产物4、7和10,进一步热环合得到三环杂环化合物5、8和11;7-巯基-4-甲基-香豆素、7-巯基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮与3-氯-3-甲基-1-丁炔反应分别得丙二烯醚双分子亲核取代反应(SN2′)产物聚集双键硫醚化合物12和14,且不能进一步热环合成三环杂环.结论 4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物表现出不同的反应性.     

2，3-二氢喹啉-4（1H）-酮缩氨基脲类化合物的设计、合成及抗真菌活性研究

目的合成一系列二氯-2,3-二氢喹啉4（1H）-酮缩氨基脲类化合物并测定其体外抗真菌活性。方法以二氯苯胺和丙烯酸为起始原料,经加成、环合制得中间体5,7-二氯-2,3-二氢喹啉-4（1H）-酮和6,8-二氯-2,3-二氨喹啉-4（1H）-酮;中间体与各种胪-取代的氨基脲缩合得到目标化合物;采用二倍浓度稀释法测试各目标化合物的体外抗真菌活性,实验选用9种临床上常见的致病真菌为测试菌株,以氟康唑为阳性对照药。结果与结论合成的24个化合物均未见文献报道,其结构经。H-NMR、Ms谱确证;活性测试结果表明,多个目标化合物对测试真菌表现出较好的体外抑菌活性。     

抗疟药氯喹的合成工艺改进

目的 研究氯喹的合成新方法。方法 以4,7-二氯喹啉为原料，与2,2,2-三氟乙醇经芳香亲核取代反应转化成7-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-喹啉，再与侧链2-氨基-5-二乙胺基戊烷经芳香亲核取代反应制得目标化合物。结果与结论在相对温和的条件下实现C-N键偶联制得氯喹，2步反应总收率为80.2%(以4,7-二氯喹啉计),产品纯度99.8%(HPLC归一化法)。改进后的路线具有条件较温和、杂质少、纯度高、操作简便和收率较高等优点。     

抗疟药的研究——ⅩⅣ.三氟甲基喹啉四氢萘酚类及氨基酚类化合物的合成

前文报道2-特丁氨甲基-4-(7′-氯-4′-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-1-萘酚盐酸盐对伯氏鼠疟原虫敏感株的作用较强,但对抗氯喹株有一定的抗性,在一些抗疟药中单边或双边取代的氨基苯酚侧链对抗疟作用也有一定的影响。Ohnmach等报道的甲氟喹,在其母核的2位和8位各为三氟甲基取代,与同类化合物相比,有较强的抗疟作用,并与氯喹无交叉抗药性,已在临床试用。因此,我们用三氟甲基代替喹啉核7位上的氯原子,并在喹啉核的4     

双-(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨基)烷烃或芳烷烃衍生物的合成及其生物活性

本文根据二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂与酶的结合方式,以及可能产生双重抑制作用和长效作用的原理,设计合成了以下三类化合物:Ⅰ、双 -(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨甲基)芳烃;Ⅱ、1,4-双〔ω-2,4-二氨基喹唑琳-6-取代氨基烷基〕哌嗪;Ⅲ、双-〔4-(2,4-二氨基喹唑啉-6)哌嗪-1〕烷烃或芳烷烃。所合成的29个目的物中,有28个未知化合物,经元素分析、光谱分析确证其结构。化合物I_(1～5)的合成,采用前此未见报道的2,4,6-三氨基喹唑琳与α,α′-二卤代甲基     

2,6-双烷氨基甲基-4-取代芳杂环氧基苯酚的合成及其抗疟活性

目的 合成新型杂环氨酚类抗疟药并对其活性进行研究.方法 以4,7-二氯喹啉和2-甲氧基-7,10-二氯苯并[b]-1,5-萘啶为原料分别与对苯二酚单钾盐缩合得到4-取代芳氧基苯酚,再与多聚甲醛、仲胺在乙醇中发生曼尼希反应得到双曼尼希碱侧链取代的目标化合物.采用Peter's四天抑制实验法进行两类化合物对伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)K173株小鼠体内抗疟活性实验.结果与结论 共合成了8个未见文献报道的杂环氨酚类化合物,目标化合物的结构经IR、1H-NMR光谱分析确证.初步抗疟实验表明,化合物Ib,Id具有良好的抗疟活性.     

4-((4-((2-取代苯氧基)乙基)-1-哌嗪)-甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮类化合物的合成及体外α-受体拮抗活性

目的研究DDPH类似物1,2-二氢喹啉-2-酮类化合物的合成及其体外α-受体拮抗活性。方法通过酰化、溴代、环合和取代反应等合成目的物;推测了异常中间体3-溴-4-溴甲基-1,2-二氢喹啉-2-酮(5)和3-溴-4-甲基-1,2-二氢喹啉-2-酮(6)的生成机理;测定目的物的体外α-受体拮抗活性。 结果设计、合成了12个新化合物II_1～6和IV_1～6,其中6个目的物1,2-二氢喹啉-2-酮类(IV_1～6)的结构经IR,¹HNMR,MS和HRMS确证;IV₃,IV₄和IV₆对兔主动脉环抑制作用较明显。结论化合物IV₃,IV₄和IV₆显示了一定的抑制活性,值得进一步研究。     

氮芥型化合物2-甲基-4-[双-(2′-氯乙基)-氨甲基]噻唑盐酸盐的合成

本文证实了氰乙酸乙酯与硫化氢作用所得的反应液与1,3-二氯丙酮在无水乙醇中反应后,进行昇华,所得的产物是2-甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐。并由它合成了氮芥型化合物2-甲基-4-[双-(2′-氯乙基)氨甲基]噻唑盐酸盐,供作抗肿瘤的试验。     

灯盏乙素苷元4’-N-取代氨甲基苯甲酸酯的合成与活性研究

目的合成具有较强神经细胞氧化损伤保护作用的灯盏乙素苷元4’-N-取代氨甲基苯甲酸酯衍生物。方法灯盏乙素苷元与N-取代氨甲基苯甲酸在偶联剂N,N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)/二甲基吡啶(DMAP)的作用下缩合后者经过酰氯/甲醇体系脱保护基,获得目标化合物(6a～6c)。并对受试化合物进行了神经细胞氧化损伤保护活性研究。结果合成的化合物及中间体均经过1H-NMR,ESI-MS进行了结构表征,确证结构与目标产物一致,受试化合物均具有较好的抗氧化活性,其中化合物6c活性明显好于维生素E、灯盏乙素。结论 4’-N-取代氨甲基苯甲酸酯前药设计方法能用于灯盏乙素苷元结构修饰,所采用的合成方法具有较好的实用性,能用于灯盏乙素苷元4’-N-取代氨甲基苯甲酸酯的制备。     

(S)-5-(氮杂环亚甲基)-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮衍生物的合成及抗菌活性

目的研究具有抗菌作用的噁唑烷酮衍生物的构效关系。方法由(S)-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮-5-基]-甲醇甲磺酸酯和仲胺的取代反应合成了7个(S)-5-氮杂环亚甲基-3-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮衍生物,其结构通过1HNMR和元素分析或质谱确证。结果所合成的7个化合物对所测的20株细菌均没有明显的体外抗菌活性。结论用氮杂环亚甲基取代吗啉噁酮的5位乙酰胺甲基降低化合物的抗菌活性。     

N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-N′-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺的合成、降血糖活性及药动学研究

目的 在前期发现的DPP-Ⅳ抑制剂N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(1)基础上,设计并合成N-甲基-N-(2-噻吩甲基)-N'-(4-甲基-2-噻唑)甘氨酰胺(2),以延长半衰期,并保证其降血糖活性.方法 尝试了两种方法合成化合物2,一是对化合物1用氨化-还原法甲基化,二是用N-甲基-2-噻吩甲胺(3)与2-氯-N-(4-甲基-2-噻唑)乙酰胺(4)反应制得化合物2.葡萄糖耐量实验降血糖模型研究化合物2的降血糖活性,并研究其药动学.结果 两种方法合成了化合物2,其中方法二收率较高.化合物2的降血糖活性与化合物1相当,但是半衰期延长.结论 获得了合成化合物2的较优方法,保证化合物2降血糖活性前提下,延长了半衰期.     

疟原虫组织期裂殖体杀灭剂4-甲基-5-(对-氟苯氧基)伯氨喹类似物的合成

LaMontagne等报道了一类4-甲基-5-取代苯氧基伯氨喹对食蟹猴疟原虫(Plasmo-dium cynomolgi)组织期的根治作用,其中4-甲基-5-(间-三氟甲基苯氧基)伯氨喹(WR225,448)(Ⅰ)的作用比伯氨喹显著,但毒性大。同时报道的另一个化合物4-甲基-5-(对-氟苯氧基)伯氨喹(Ⅱ)对食蟹猴疟原虫的根治作用与化合物Ⅰ近似,它的毒性未见报道。这     

疟疾防治药物的研究——Ⅰ.2,4-二氨基-5-取代氨基嘧啶和2,4-二氨基-6-甲基-5-取代氨基嘧啶衍生物的合成及其抗疟作用

本文报道2,4-二氨基-5-取代氨基嘧啶和2,4-二氨基-6-甲基-5-取代氨基嘧啶衍生物的合成及其抗疟活性的研究。这类化合物的合成是分别以2,4,5-三氨基嘧啶或2,4,5-三氨基-6-甲基嘧啶与相应的取代的苯甲醛缩合成席夫氏碱,然后经还原,亚硝化或甲酰化制得。经鼠疟原虫-斯氏按蚊系统的病因性预防初筛,发现有12个化合物有效,其中2,4-二氨基5-[(3′,4′-二氯代苯亚甲基)-氨基]嘧啶(化合物V₃)和2,4-二氨基-5-[(4′-溴代苄基)-N-亚硝基-氨基]嘧啶(化合物Ⅶ₄)效果最好,口服10 mg/kg共三天,可使小白鼠得到保护,血中未查见原虫。     

作用于神经系统药物的研究 1.4-甲氧基-1-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-喹啉酮和有关化合物的合成

为寻找具有较高中枢抑制作用的活性化合物,作者合成了4-甲氧基-1-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-喹啉酮类化合物Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和有关化合物Ⅹ、Ⅵ等。化合物Ⅶ、Ⅷ分别由相应的Ⅴ、Ⅵ经重氮甲烷或硫酸二甲酯甲基化获得。用二硼烷与Ⅴ加成,后以过氧化氢氧化制备Ⅸ.Ⅴ在酸性条件下经环化合成Ⅹ和Ⅺ。初步动物试验表明,上述化合物的中枢抑制活性与Ⅴ、Ⅵ相当或稍好,深入工作正在进行中。     

抗肿瘤及抗病毒药物的研究——Vβ-乙氧基-α-正丁酮醛双缩氨硫脲类似物的合成

本文报告了β-甲氧-,β-乙氧-β-正丙氧-,β-正丁氧-α-正丁酮醛与N~4-取代氨硫脲,S-甲基氨硫脲,氨脲,氨胍,苯肼,异烟肼以及对氨基苯甲酸缩合物共29个化合物的合成,以寻找抗肿瘤及抗病毒药物。     

1,4-双-[ω-(2,4-二氨基喹唑啉-6-取代氨基)烷基]哌嗪及其类似物的合成和生物活性

2,4-二氨基-6-取代氨甲基喹唑啉类化合物具有较强的抗疟作用,而在4-氨基喹啉类化合物中引入哌嗪基如喹哌(1)可增强药物与肝、肾等组织的亲和力,减缓从肝实质细胞和枯     

4-甲基-6-甲氧基-8-取代氨基喹啉类衍生物的合成及其抗疟作用

某些4-烃基-8-氨基喹啉类衍生物具有较强的抗疟根治作用,尤以4-甲基取代物最强,其8-位碱性侧链的末端以伯胺型为好~[1,2]。在伯喹类似物的5位引入取代苯氧基,能降低毒性并保持其根治疗效~[3]。为此我们以4-甲基-6-甲氧基-8-[((?)-氨基烷基)氨基]-喹啉为基本骨架,改变8位侧链的烃基或在5位引入含氧基,合成了一系列4-甲基-6甲氧基-8-取代氨基喹啉类化合物5_(1～17)(表1)。