表观遗传调控在糖尿病视网膜病变中的研究进展

遗传和环境因素均参与糖尿病及其并发症的病理过程,表观遗传调控在其中的作用也日渐明确。糖尿病及其并发症中的主要病理过程如高血糖、氧化应激、炎症等均会导致表观遗传调控的异常,从而影响染色质结构和基因表达,而这些染色质表观遗传修饰的持续存在和糖尿病相关的代谢记忆现象相联系。表现机制相关的药物和治疗手段的研发或将成为糖尿病及相关并发症靶向治疗的新方面。     

表观遗传修饰参与糖尿病视网膜病变代谢记忆的研究进展

糖尿病视网膜病变(DR)在血糖控制良好的情况下仍可能持续并进展,这表明先前的高血糖会导致长期有害的血管功能障碍,这种现象被定义为糖尿病视网膜病变的“代谢记忆”(metabolic memory)。糖尿病视网膜病变起病隐匿,目前的治疗方式主要为临床对症治疗,缺乏有效早期诊断、精准治疗和判断预后的手段,新的诊治思路亟待开发。近年来许多新兴研究证明表观遗传修饰在DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和微小RNA(microRNAs,miRNAs)调控等方面参与了糖尿病视网膜病变“代谢记忆”的发病机制,为糖尿病视网膜病变分子机制的探究提供了努力方向和研究策略。本文综述了表观遗传修饰在糖尿病视网膜病变发病机制中的作用,潜在挑战和治疗前景,旨在为未来早期诊断和治疗糖尿病视网膜病变提供参考。     

表观遗传修饰对视网膜神经退行性疾病的调控作用研究进展

视网膜神经退行性疾病是由多种致病因素引起的视网膜各级神经元变性死亡,功能减弱或丧失的一类疾病,是导致视力下降和失明的最常见原因,目前尚无治愈方法。近年来,越来越多的研究表明,表观遗传修饰可在不改变DNA序列的前提下,通过DNA甲基化、RNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等形式调节视网膜神经元相关基因的表达来参与疾病的发生发展。干预基因组的表观遗传谱在疾病的治疗上表现出良好的前景。本文就表观遗传修饰在视网膜神经退行性疾病中的调控作用以及视网膜神经退行性疾病表观遗传疗法进行综述。     

炎症调控因子在糖尿病视网膜病变新生血管形成中的作用

糖尿病视网膜病变是常见的致盲性眼病,其发病机制复杂,至今仍尚未得到完全阐述。多项研究已表明,慢性炎症反应在糖尿病视网膜病变中占据重要位置。近年研究发现,许多“热点”炎症因子,如白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等通过复杂交织的炎症径路,参与疾病发生的核心环节。特别是在病理性新生血管发生时,上述炎症因子与血管生成因子相互促进,极大地增加了病情的严重程度。本文就炎症机制在糖尿病视网膜病变中的作用及其与新生血管的关系研究进展作一综述。     

视网膜厚度分析仪在糖尿病视网膜病变检测中的价值

目的 目的观察视网膜厚度分析仪（retinal thicknessanalyzer，RTA）在诊断和量化糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DRP）中糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）的应用价值。方法 应用RTA对147只DRP眼进行后极部视网膜厚度分析，并与38只年龄匹配正常对照眼进行比较。分析病程和血糖与RTA检查结果的相关性。结果 1．RTA可发现视网膜的早期亚临床状态下的视网膜增厚。后极部平均厚度（PPAT）和中心凹旁平均厚度（PFAT）与DRP病程呈正相关，可能对早期判断病变发展进程具有提示作用，对预测DME的进展和预后具有重要的参考价值。2．中心凹平均厚度（FAT）与DRP病程相关系数最大，DME的发生是从中心凹周围向中心凹发展。中心凹平均厚度的增加呈现逐渐递增的趋势，它的改变提示病变发展的进程。病程和血糖与FAT呈正相关。3．视网膜平均厚度在早期就开始变化，而最大厚度的变化不敏感，说明DRP开始可能是弥散的病变，晚期会出现局限的高度水肿变化。结论 RTA为观察DRP和DME病程发展、疗效评估提供了一种有价值的手段。     

重视糖尿病黄斑水肿的个体化治疗

糖尿病黄斑水肿(DME)是糖尿病患者最常见的严重威胁视功能的视网膜病变,是工作年龄段人群致盲的主要原因。抗VEGF药物是治疗DME的一线药物,在改善视功能方面具有革命性意义。然而,仍有30%~50%的患者对抗VEGF药物治疗无应答,且频繁的注射给患者和社会带来了巨大的治疗负担。新的治疗策略包括改善抗VEGF药物的疗效和持续时间、靶向炎症、血浆激肽-激肽释放酶系统、血管生成素-Tie2系统和神经变性等新治疗途径以及使用阈值下微脉冲激光和靶向激光治疗。确定对抗VEGF药物治疗无应答的病例,建立从抗VEGF药物治疗到抗炎等替代治疗的标准化、个体化治疗方案目前仍具有挑战性,仍需继续研究开发新的治疗方法以及预防和筛查策略,以减少糖尿病视网膜病变和DME对公众健康的影响。     

基因治疗在眼底血管性疾病中的应用和展望

眼底血管性疾病,如新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)和糖尿病视网膜病变(DR)是全球范围内患者视力损害的主要病因。随着全球人口老龄化进程和糖尿病发病率的不断提高,这两种眼底疾病的患病率也将持续攀升。当前对眼底血管性疾病的治疗以眼内注射抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)药物为主,但存在频繁注射、费用高昂、患者依从性差等问题,因此需要探寻更加持久且有效的治疗策略。基因治疗在遗传性视网膜疾病(IRDs)中的成功应用为眼底血管性疾病的治疗提供了新思路。随着多项临床试验的开展,眼底血管性疾病的基因治疗有望实现临床转化,但仍存在一些问题,包括最佳治疗靶点选择、给药途径和潜在的安全性等。本文重点阐述基因补充和基因编辑技术介导的anti-VEGF治疗在nAMD和DR中的应用和展望。     

趋化因子与眼部新生血管性疾病研究进展

趋化因子是机体内一组具有趋化作用的细胞因子,主要表达于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞,眼部的组织细胞及免疫活性细胞亦可分泌产生多种趋化因子.研究表明,趋化因子在炎症反应、感染、创伤愈合、免疫调节、血管发生、肿瘤的侵袭和转移等生理病理过程中发挥重要作用.高糖、缺氧、氧化应激等因素刺激眼部组织细胞上调CXC趋化因子、CC趋化因子的表达,参与脉络膜新生血管(CNV)及眼部新生血管性疾病的发展.就趋化因子的基本概念和功能以及其与常见眼部新生血管性疾病,如糖尿病视网膜病变(DR)、年龄相关性黄斑变性(AMD)的关系进行综述.     

褪黑素调节血管生成在眼底疾病中的研究进展

血管生成是涉及生理和病理过程的关键步骤,而促/抗血管生成因子又参与血管生成的始终,褪黑素是人脑松果体的合成产物,作用于人体各个系统。文章简述了褪黑素广泛的生物学作用及生理功能,归纳了褪黑素在不同条件下调控促/抗血管生成因子(如VEGF/MMP)在眼底疾病(如年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变及中心性浆液性脉络膜视网膜病变等)中参与血管生成; 此外,还总结了褪黑素调控多种细胞因子、炎症因子及信号通路在眼底疾病中产生抗炎症、抗氧化、免疫反应等作用,从而得出了褪黑素在眼底血管疾病中的应用及潜在治疗,以期为治疗眼底疾病提供新的思路和治疗靶点。     

Sustained suppression of VEGF for treatment of retinal/choroidal vascular diseases

Neovascular age-related macular degeneration (NVAMD) is the most prevalent choroidal vascular disease, and diabetic retinopathy (DR) and retinal vein occlusion (RVO) are the most prevalent retinal vascular diseases. In each of these, hypoxia plays a central role by stabilizing hypoxia-inducible factor-1 which increases production of vascular endothelial growth factor (VEGF) and other hypoxia-regulated gene products. High VEGF causes excessive vascular permeability, neovascularization, and in DR and RVO, promotes closure of retinal vessels exacerbating hypoxia and creating a positive feedback loop. Hence once VEGF expression is elevated it tends to remain elevated and drives disease progression. While other hypoxia-regulated gene products also contribute to pathology in these disease processes, it is remarkable how much pathology is reversed by selective inhibition of VEGF. Clinical trials have demonstrated outstanding visual outcomes in patients with NVAMD, DR, or RVO from frequent intraocular injections of VEGF-neutralizing proteins, but for a variety of reasons injection frequency has been substantially less in clinical practice and visual outcomes are disappointing. Herein we discuss the rationale, preclinical, and early clinical results of new approaches that provide sustained suppression of VEGF. These approaches will revolutionize the management of these prevalent retinal/choroidal vascular diseases.     

认识糖尿病视网膜病变临床研究热点难点，探索优化未来临床研究方向

糖尿病视网膜病变（DR）临床研究涉及的领域庞大,选题方向广泛。DR与全身疾病的关系、发生发展的影响因素以及早期筛检发现手段、减少延缓DR发生发展的措施以及改进提高治疗效果的干预手段等一些围绕改善DR治疗效果的临床研究是目前DR临床研究的热点。但由于DR发病机制复杂,影响其发生发展的因素众多,导致DR防控周期长,涉及层面复杂以及DR临床研究中不易剔除的混杂因素较多均是DR临床研究的难点。从长远角度看,延缓DR发生和进展、建立高效实用的防控体系等方面的研究是未来应着重关注的研究方向。     

多因素协同拮抗、上下游因子级联的庞大网络：糖尿病视网膜病变机制研究的热点

糖尿病视网膜病变（DR）发病机制复杂,除了传统的4条致病分子通路外,统一机制、炎症反应、神经元退行性病变和血糖“代谢记忆”等多因素相互协同或拮抗以及上下游因子级联式的庞大网络是目前DR发病机制研究的热点。尽管如此,现有的这些研究或许也只是DR发生发展机制这座“冰山”的一角;DR机制研究仍然面临巨大的挑战。除考虑从多因素协同或上下游通路的关系角度加强对其新生血管生成等发病机制的研究外,多学科配合,探索DR与糖尿病其他全身疾病之间的联系,寻找新的关联靶点,或许会给DR基础研究带来新的收获。     

Molecular pathogenesis of retinal and choroidal vascular diseases

There are two major types of ocular neovascularization that affect the retina, retinal neovascularization (NV) and subretinal or choroidal NV. Retinal NV occurs in a group of diseases referred to as ischemic retinopathies in which damage to retinal vessels results in retinal ischemia. Most prevalent of these are diabetic retinopathy and retinal vein occlusions. Subretinal and choroidal NV occur in diseases of the outer retina and Bruch's membrane, the most prevalent of which is age-related macular degeneration. Numerous studies in mouse models have helped to elucidate the molecular pathogenesis underlying retinal, subretinal, and choroidal NV. There is considerable overlap because the precipitating event in each is stabilization of hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) which leads to upregulation of several hypoxia-regulated gene products, including vascular endothelial growth factor (VEGF), angiopoietin 2, vascular endothelial-protein tyrosine phosphatase (VE-PTP), and several others. Stimulation of VEGF signaling and suppression of Tie2 by angiopoietin 2 and VE-PTP are critical for sprouting of retinal, subretinal, and choroidal NV, with perturbation of Bruch's membrane also needed for the latter. Additional HIF-1-regulated gene products cause further stimulation of the NV. It is difficult to model macular edema in animals and therefore proof-of-concept clinical trials were done and demonstrated that VEGF plays a central role and that suppression of Tie2 is also important. Neutralization of VEGF is currently the first line therapy for all of the above disease processes, but new treatments directed at some of the other molecular targets, particularly stabilization of Tie2, are likely to provide additional benefit for subretinal/choroidal NV and macular edema. In addition, the chronicity of these diseases as well as the implication of VEGF as a cause of retinal nonperfusion and progression of background diabetic retinopathy make sustained delivery approaches for VEGF antagonists a priority.     

中心视网膜厚度对非增生型糖尿病视网膜病变眼底血管充盈状态的影响

目的 观察中心视网膜厚度对非增生型糖尿病视网膜病变(NPDR)眼底血管充盈状态的影响.方法 眼科及内分泌科住院治疗的无眼底病变的糖尿病患者及NPDR患者248例248只右眼纳入研究.所有患者均行光相干断层扫描(OCT)、荧光素眼底血管造影(FFA)、眼部彩色多普勒血液成像(CDFI)检查.排除中心视网膜有明显水肿、出血、渗出的其它眼底病变者.OCT测量距黄斑中心注视点1、1～3、3～6 mm处中心视网膜厚度,将患者按中心视网膜厚度分人视网膜厚度正常、变薄、增厚组.确定中心视网膜厚度正常范围为216.4～304.9 μm.中心视网膜厚度介于216.4～304.9 μm者纳入视网膜厚度正常组,＜216.4 μm者纳入视网膜厚度变薄组,＞304.9 μm者纳入视网膜厚度增厚组.FFA检查时,观察并记录臂-视网膜循环时间、视网膜动脉期-静脉期(A-V)荧光充盈时间.CDFI检查时,检测各组患者眼动脉(OA)、视网膜中央动脉(CRA)及睫状后短动脉(PCA)的收缩峰值速度(PSV)、搏动指数(PI)及阻力指数(RI).对比观察不同视网膜厚度组眼底血管充盈状态及眼部血流动力学指标异同.结果 视网膜厚度正常、变薄、增厚组患者的臂-视网膜循环时间分别为(10.42±0.51)、(10.36±0.64)、(12.94±0.46)s;视网膜A-V荧光充盈时间分别为(9.15±1.36)、(6.36±1.15)、(13.56±2.04)s.视网膜厚度增厚组与视网膜厚度正常组间(t=1.93,P=0.04)、视网膜厚度增厚组与视网膜厚度变薄组间(t=4.49,P=0.00)臂-视网膜循环时间比较,差异有统计学意义;视网膜厚度变薄组与视网膜厚度正常组间(t=2.13,P=0.03)、视网膜厚度增厚组与视网膜厚度正常组间(t=2.49,P=0.02)、视网膜厚度增厚组与视网膜厚度变薄组间(f=5.38,P=0.00)视网膜A-V荧光充盈时间比较,差异有统计学意义.视网膜厚度增厚组与视网膜厚度变薄组间OA、CRA、PCA的PSV(t=3.290、-5.520、-4.900)、PI(t=-4.310、-5.230、-4.390)、RI(t=4.970、6.160、5.990)比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 中心视网膜厚度对无眼底病变的糖尿病患者及NPDR患者眼底血管充盈状态有明显影响.     

重基础,与时进,不断提高增生型糖尿病视网膜病变的手术疗效

增生型糖尿病视网膜病变(PDR)是一种严重致盲性眼病。PDR发展到一定阶段需玻璃体视网膜手术干预才能阻止病情加剧。PDR的手术常较复杂、技术难度高。通过深入认识PDR的病理机制和发展规律,合理运用各种手术技术,辅以新兴的手术设备和药物,方可不断提升PDR的手术疗效,更大程度帮助患者改善甚至恢复视功能。     

内皮型一氧化氮合酶基因第4内含子中27碱基对重复序列多态性与糖尿病视网膜病变的相关性研究

Objective To investigate the relationship between diabetic retinopathy(DR)and insertion/deletion(a/b)polymorphism of a 27 base pair variable number tandem repeat(VNTR)in intron 4of the endothelial nitric oxide synthase(eNOS)gene.Methods 321 patients of type 2 diabetes mellitus with over 10 years duration(case group)and 146 normal subjects(control group)were enrolled in this study.All the clients are Han Chinese.The case group was divided into DR subgroup(1 54 patients)and non-DR (NDR)subgroup(167 patients)according to the results of indirect ophthalmoscope and fundus fluorescent angiography.The VNTR polymorphism in eNOS gene was determined by polymerase chain reaction(PCR)combined with 8% agarose gel electrophoresis.Then the b,a allele frequency and b/b.a/a.b/a allele frequency of two groups were compared,and its correlation with diseases were analyzed.Results The b allele frequency of the VNTR in intron 4 of eNOS gene in the DR group was significantly higher than that in the NDR group(χ2=4.745,P=0.029;OR=1.685,95% CI=1.050-3.905)and control group(χ2=6.958,P=0.008;OR=1.89l,95% CI=1.172-4.437);b/b allele frequency in the DR group was also significantly higher than that in the NDR group(χ2=4.811,P=0.028;OR=1.790,95% CI=1.060-4.645)and controI group(χ2=5.203,P=0.023;OR=1.859,95% CI=1.087-4.952).Conclusions The b allele and b/b genotype in intron 4 of eNOS gene in the Han Chinese are closely related to DR.     

内皮型一氧化氮合酶基因第4内含子中27碱基对重复序列多态性与糖尿病视网膜病变的相关性研究

Objective To investigate the relationship between diabetic retinopathy(DR)and insertion/deletion(a/b)polymorphism of a 27 base pair variable number tandem repeat(VNTR)in intron 4of the endothelial nitric oxide synthase(eNOS)gene.Methods 321 patients of type 2 diabetes mellitus with over 10 years duration(case group)and 146 normal subjects(control group)were enrolled in this study.All the clients are Han Chinese.The case group was divided into DR subgroup(1 54 patients)and non-DR (NDR)subgroup(167 patients)according to the results of indirect ophthalmoscope and fundus fluorescent angiography.The VNTR polymorphism in eNOS gene was determined by polymerase chain reaction(PCR)combined with 8% agarose gel electrophoresis.Then the b,a allele frequency and b/b.a/a.b/a allele frequency of two groups were compared,and its correlation with diseases were analyzed.Results The b allele frequency of the VNTR in intron 4 of eNOS gene in the DR group was significantly higher than that in the NDR group(χ2=4.745,P=0.029;OR=1.685,95% CI=1.050-3.905)and control group(χ2=6.958,P=0.008;OR=1.89l,95% CI=1.172-4.437);b/b allele frequency in the DR group was also significantly higher than that in the NDR group(χ2=4.811,P=0.028;OR=1.790,95% CI=1.060-4.645)and controI group(χ2=5.203,P=0.023;OR=1.859,95% CI=1.087-4.952).Conclusions The b allele and b/b genotype in intron 4 of eNOS gene in the Han Chinese are closely related to DR.     

血管内皮生长因子-2578C/A基因的多态性与糖尿病视网膜病变发生风险的Meta分析

背景 研究表明血管内皮生长因子(VEGF)在糖尿病视网膜病变(DR)的发生和发展中发挥重要作用,目前VEGF-2578 C/A基因多态性与DR发病风险的关联性是一个研究热点. 目的 明确VEGF-2578C/A基因多态性在不同种族人群中引起DR的风险. 方法 按照检索策略,用计算机检索的方法检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、万方科技期刊全文数据库、清华CNKI数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库,最后检索日期为2014年4月,对筛选VEGF-2578C/A与DR相关的病例-对照研究文献进行Meta分析,分析指标包括VEGF-2578C等位基因与DR的关联性、VEGF-2578C/A基因多态性与DR的关联性、欧洲人VEGF-2578A等位基因与DR的关联性分析,并对纳入文献的发表偏倚进行敏感性分析.采用RevMan 5.0软件进行定量分析,所有研究的合并优势比(OR)和95％可信区间(CI).结果 共筛选出8篇病例-对照研究文献共9组数据,包括DR组1228例和糖尿病无视网膜病变(DWR)组1 224例.VEGF-2578C/A与DR有关联,其A等位基因及AA基因型为DR的危险基因A与C:OR=1.39,95％ CI:1.08～1.800,Z=2.52,P=0.01;AA与CC+C/A:OR=1.53,95％ CI:1.05 ～ 2.24,Z=2.20,P=0.03;CC与AA+C/A:OR=0.70,95％ CI:0.50～0.98,Z=2.10,P=0.04);将非Hardy-Weinberg遗传平衡的研究纳入进行敏感性分析,其结果不受影响(A与C:OR=1.35,95％ CI:1.09 ～ 1.67,Z=2.74,P=0.006);欧洲人VEGF-2578 C/A与DR相关联,且其A等位基因为其危险基因(OR=1.50,95％ CI:1.02～2.21,Z=2.07,P=0.04),但VEGF-2578AA及CC基因型与DR无明显关联(P＞0.05);亚洲人VEGF-2578C/A与DR无明显关联(P＞0.05).各研究未发现明显发表偏倚.结论 欧洲人VEGF-2578C/A与DR相关联,且其A等位基因为其危险因素,而亚洲人未发现VEGF-2578C/A与DR相关联.仍需来自不同人种的大样本量相关研究.