三阴性与三阳性乳腺癌定量蛋白质组学和生物信息学比较研究

目的：雌／孕激素受体（estrogen receptor／progesterone receptor,ER／PR）和癌基因人表皮生长因子受体2（hu-man epidermal growth factorreceptor2,HER2）与乳腺癌的发生和发展密切相关,其表达状态是乳腺癌分子分型、治疗方案选择和预后预测的重要依据。为了深入探讨 ER／PR／HER2在乳腺癌发生和恶性演进中的意义及相关机制,拟建立ER／PR／HER-2阴性和阳性乳腺癌的蛋白质表达谱,寻找 ER／PR／HER-2阴性和阳性乳腺癌中差异表达蛋白,为乳腺癌患者提供新的预后预测指标和治疗新靶点。方法应用蛋白质组学同位素相对标记与绝对定量（isobaric tags for rela-tive and absolute quantitation,iTRAQ）技术建立 ER／PR／HER-2阳性和阴性乳腺癌的蛋白质差异表达谱,鉴定2组乳腺癌的差异表达蛋白,对部分差异表达蛋白进行生物信息学分析,包括蛋白功能注释、基因本体论分类分析（gene ontology classification analysis,GO 分析）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of gene and genome,KEGG）通路分析。结果应用 iTRAQ 蛋白质组学技术对乳腺癌组织进行了蛋白组学分析,鉴定出 ER／PR／HER-2阳性和阴性组间有差异表达的蛋白4999种,以 ER／PR／HER-2阳性∶ER／PR／HER-2阴性≥3为上调标准,确定 ER／PR 阳性组上调蛋白73种。以 ER／PR／HER-2阳性∶ER／PR／HER-2阴性≤0．5为下调标准,ER／PR／HER-2阳性组下调蛋白58种。GO 分析结果显示,ER／PR／HER-2阴性和阳性乳腺癌差异表达蛋白的分子功能、生物过程和细胞定位较为复杂,并且在上调蛋白和下调蛋白上存在分布差异。KEGG 通路分析发现,部分差异表达蛋白涉及200条信号通路。结论 ER／PR／HER-2阳性和阴性乳腺癌间存在差异表达蛋白,这些蛋白涉及复杂的分子功能、生物过程和信号通路,可能与 ER／PR／HER-2的表达状态有关。     

乳腺癌组织中ERβ及其异构体ERβ1、ERβcx的表达及其临床意义

目的 探讨雌激素受体β（ERβ）及其异构体（ERβ1、ERβcs）在人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性与阴性乳腺癌组织中的表达差异,分析其与雌激素受体α（ERα）、孕激素受体（PR）表达及临床分期和腋窝淋巴结状况的关系。方法采用简单随机抽样的方法选择中山大学附属第一医院2004年12月至2007年12月收治的HER-2高表达（卅）51例与无表达（一）53例乳腺浸润性导管癌病例,分别检测乳腺癌组织的ERα、ERβ、ERβ1、ERβcx及PR表达水平,分析其相互关系及与肿瘤临床分期、腋窝淋巴结转移等临床指标的相关性。采用x^2检验对HER-2（卅）组与（一）组淋巴结表达情况进行对比分析,对HER-2（卅）及HER-2（一）组内各指标采用Spearman相关性分析。结果 在HER-2（卅）与（一）两组中临床分期及淋巴结转移率差异均无统计学意义（P〉0．050）;HER-2（卅）组ERα、ERβ1、ERβcx、PR的阳性表达率均低于HER-2（一）组,差异均有统计学意义（P〈0．050）。HER-2（卅）组中,ERβ1与ERα的表达、ERβcx与PR的表达均呈正相关（P〈0．050）,但ERG、ERβ1及ERβx均未显示与淋巴结转移状况及临床分期相关（P〉0．050）。HER-2（一）组中,HEβ1及ERβcx的表达均与ERα、ERβ1、ERβ、PR呈正相关（P〈0．050）,但ERα、ERβ、ERβ1及ERβcx均与淋巴结转移情况及临床分期无显著相关性（P〉0．050）。结论 ERβ1和ERβcx可能作为乳腺癌预后良好的指标,有必要进一步研究其与乳腺癌治疗后的生存关系。     

双侧原发性乳腺癌ER、PR及HER-2表达特征及其与预后的关系

目的探讨雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）表达状态在双侧原发性乳腺癌（bilateral primary breast cancer,BPBC）患者第一癌与第二癌间的异同及其与预后的关系。方法回顾1961年1月至2007年12月间本院收治并确诊的565例BPBC患者临床资料,BPBC患者占同期全部乳腺癌患者的2．09％,其中同时性双侧乳腺癌（以6个月为界）198例占35．04％。采用免疫组织化学SP法进行ER、PR、HER-2检测。采用SPSS14．0中X^2检验比较ER、PR、HER-2在同时性和异时性BPBC表达的一致率及BPBC第一癌与第二癌ER、PR、HER-2的阳性率;采用Kaplan—Meier生存分析法研究BPBCER、PR和HER-2与患者预后的关系。结果同时性双侧原发性乳腺癌激素受体表达一致率要高于异时性双侧原发性乳腺癌（ER：X^2=5．30,P=0．02;PR：X^2=15．88,P=0,00）。双侧原发性乳腺癌两侧癌灶ER、PR和HER-2的表达没有区别（ER：X^2=2．02,P=0．16;PR：X^2=0．86,P=0．35：HER-2：X^2=0．70,P=0．79）。BPBC两侧ER和HER-2表达状况与其预后相关（ER：P=0．03,HER-2 P=0．03）。结论BPBC两侧癌灶激素受体及HER-2表达状态相仿。同时性BPBCER、PR表达的一致性高于异时性BPBC。两侧乳腺癌均检测激素受体和HER-2的表达对预后判断有一定的指导意义。     

新辅助化疗对乳腺癌ER PR HER-2及Ki-67表达影响的研究进展

目前乳腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤,新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NAC）后雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）和人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）、Ki-67表达情况会有不同程度变化,这种变化机制是否会影响后续治疗方案的选择尚无定论。本文将就NAC对乳腺癌ER、PR、HER-2及Ki-67表达影响的研究进展进行综述。      

ER、PR、p53及HER-2在113例乳腺癌中的表达及临床意义

[目的]探讨ER、PR、p53及HER-2在乳腺癌中的表达及临床意义。[方法]用免疫组化SP法测定113例原发性乳腺癌中ER、PR、p53及HER-2的表达情况。[结果]ER、PR、p53、HER-2表达分别为67例（59.29%）、66例（58.41%）、41例（36.28%）、36例（31.86%）。HER-2的表达与p53呈正相关（P〈0.05）,与ER、PR呈负相关（P〈0.05）。HER-2和p53的表达与肿瘤临床分期及淋巴结转移呈正相关（P〈0.05）;ER、PR的表达与临床分期及淋巴结转移呈负相关（P〈0.05）。p53的表达与临床分期无关,与淋巴结转移呈正相关（P〈0.05）。随访2年以上,ER、PR阳性患者中出现复发或肝、骨转移者为4.2%,阴性者为14.3%（P〈0.05）;p53、HER-2阳性者为14.0%,阴性者为2.5%（P〈0.05）。[结论]HER-2、p53是判断乳腺癌预后的有效指标,ER、PR、p53及HER-2的联合检测对指导制定乳腺癌综合治疗方案和估计预后有重要临床意义。     

乳腺癌原发灶与复发转移灶中 ER、PR、HER-2的表达变化

目的:探讨乳腺癌原发灶与复发转移灶中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER-2）的表达变化。方法:采用免疫组化EnVision两步法检测68例乳腺癌原发灶与对应的复发转移灶中ER、PR、HER-2的表达。结果:ER、PR、HER-2在复发转移灶中的阳性率分别为26.47%、39.71%、33.82%,较原发灶中(58.82%、55.88%、36.76%)明显降低。其中ER的变化有统计学差异（P<0.05）,PR、HER-2的变化无统计学差异（P>0.05）。结论:乳腺癌复发转移灶中ER、PR、HER-2的表达均降低。对于复发转移的乳腺癌患者应重新检测ER、PR、HER-2。     

三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗疗效及生存分析

三阴性乳腺癌（triple—negative breast cancer,TNBC）是指雌激素受体（estrogen receptor,ER）、孕激素受体（progesterone receptor,PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2,HER-2）表达缺失的乳腺癌,约占乳腺癌的20％～25％。由于缺乏相应受体不能进行内分泌及生物治疗,目前这类特殊类型乳腺癌的治疗仅限于化疗,但效果欠佳,患者的局部复发和远处转移率较高,预后较差。     

乳腺癌组织HR与HER-2和SATB1表达相关性研究

目的：检测乳腺癌组织中激素受体（hormonereceptor,HR）、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactOrreceptor2,HER-2）和特异性核基质结合蛋白（specialATrichsequencebindingprotein1,SATB1）的表达,探讨HR与HER-2、SATB1及临床病理参数的关系。方法：应用免疫组织化学方法检测乳腺癌患者雌激素受体（estrogenre-ceptor,ER）、孕激素受体（progesteronereceptor,PR）、HER-2及SATB1蛋白的表达,荧光原位杂交方法检测HER-2基因扩增状态,统计学方法分析HR（包括ER及PR）的表达与HER-2、SATB1及临床病理参数之间的相关性。结果：乳腺癌组织ER及PR的表达均与患者年龄正相关（r=0．286,P=0．010;r=0．249,P=0．026）,ER的表达与肿瘤分级负相关（r=-0．306,P=0．006）;ER及PR的表达与肿瘤大小、组织学类型、淋巴转移情况及TNM分期均无明显相关性,P值均〉0．05。HR的表达与SATB1、HER-2及SATB1／HER2双阳性表达均呈负相关关系（r=-0．248,P=0．027;r=-0．392,P〈0．001;r=-0．150,P〈0．001）。结论：HR阳性患者治疗及预后相对较好;乳腺癌组织HR的表达与HER-2和SATB1呈负相关关系,三者之间可能存在相互联系的信号通路。     

雌、孕激素受体及HER-2受体在乳腺癌原发灶及复发转移灶之间的表达差异

背景与目的：乳腺癌内分泌治疗及免疫靶向药物赫赛汀生物治疗的前提是相应的雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestin receptor,PR)的阳性表达及HER-2受体的过表达。目前对复发转移的乳腺癌病例受体表达情况的判断主要依据原发灶,而忽略了原发灶和复发转移灶之间可能存在的差异。本文着重研究ER、PR及HER-2受体在乳腺癌原发灶和复发转移灶之间的表达差异,探讨其临床意义。方法：免疫组织化学方法检测65例复发转移的乳腺癌病例中ER、PR及HER-2受体在原发灶及复发转移灶之间的表达差异。结果：ER的阳性率在原发灶和复发转移灶之间的差异有显著性,PR及HER-2受体的阳性率在两者之间的差异无显著性;ER在原发灶和复发转移灶之间总的变化率为35．4％,PR总的变化率为29．2％,HER-2受体总的变化率为16．9％。结论：ER在乳腺癌原发灶和复发转移灶之间的表达存在显著性差异。PR及HER-2受体的表达在原发灶和复发转移灶之间存在差异,虽无统计学意义,但在对复发或转移乳腺癌进行临床治疗时,仍应考虑上述三种指标在复发、转移灶里的确切状况。     

北京市住院女性浸润性乳腺癌HER-2受体状态特征分析

目的:探讨北京市住院女性浸润性乳腺癌人表皮生长因子受体-2(HER-2)状态特点以及与临床病理因素的相关性.方法:回顾性分析中国医学科学院肿瘤医院外科1997-03-2008-10收治的5 326例女性浸润性乳腺癌患者资料,HER-2采用免疫组化法检测, + + +定义为HER-2过表达.结果:全组HER-2过表达率为16.4%.雌激素受体(ER)阳性组HER-2过表达率为10.8%,阴性组为26.4%,P<0.001;孕激素受体(PR)阳性组过表达率为13.1%,阴性组为24.1%,P<0.001;单因素分析显示,组织学分化差、腋窝淋巴转移、肿瘤体积较大、病期较晚和年轻患者中HER-2过表达率较高,P＜0.05;多因素分析显示,ER、PR状况和组织学分化程度是影响HER-2表达的独立因素.结论:HER-2过表达者肿瘤侵袭性较强、病期较晚,HER-2过表达与多种因素有关.     

Estrogen and progesterone receptor profile patterns in primary breast cancer

Summary Estrogen (ER) and progesterone receptor (PgR) analyses have been performed in 884 primary, malignant human breast tumor biopsies. Receptor contents were evaluated with respect to age and menopausal status. The frequency of ER + tumors was found to be significantly higher in postmenopausal than in pre/perimenopausal women. Age rather than menopausal status was found to be associated with this difference. The significant association with age was found in the post- but not the pre/perimenopausal women.The frequency of PgR + tumors was found to be significantly lower in the postmenopausal than in the pre/perimenopausal women. Neither age nor menopausal status alone could account for this difference, which appears to be due to a compound effect of the two factors.The distribution of receptor profile patterns is described according to menopausal status. The patterns differ significantly in pre- and postmenopausal women. PgR dominates in the premenopausal tumor while ER dominates in the postmenopausal tumor. This difference is apparent within the subgroup of ER + PgR + patients as well.The current tenets for prediction of recurrent disease utilizing steroid hormone receptor determinations are discussed for the group of ER + PgR + patients.sponsored by The Danish Cancer Society     

骨肉瘤组织中雌、孕激素受体的表达及临床意义

目的探讨骨肉瘤组织中雌激素受体（ＥＲ）、孕激素受体（ＰＲ）的表达及其与临床特征的关系。方法应用免疫组化改良ＳＰ方法对６５例骨肉瘤蜡块组织进行了ＥＲ、ＰＲ检测。结合临床特点进行统计学分析。所有病人术前均未接受内分泌治疗。结果骨肉瘤中ＥＲ表达的阳性率为４０％（２６／６５）,ＰＲ表达的阳性率为３２３％（２１／６５）;临床无转移,存活时间长之骨肉瘤中ＥＲ、ＰＲ表达的阳性率高于临床有转移、存活时间短者,差异有显著性意义（Ｐ＜００５）;不同性别、年龄、发病部位的骨肉瘤中ＥＲ、ＰＲ表达的阳性率无显著性差异（Ｐ＞００５）。结论骨肉瘤中存在ＥＲ、ＰＲ,ＥＲ、ＰＲ的检测可提示为骨肉瘤生物学行为,对病人预后的评估及探讨骨肉瘤内分泌治疗提供重要的理论依据。     

肝细胞癌患者外周血性激素受体和糖皮质激素受体的含量

为探讨性激素受体(Sex Hormone Receptor)和糖皮质激素受体(Glucocorticoid Receptor.GR)与肝细胞癌(Hepa- tocelular carcinoma.HCC)的关系及其意义,应用放射配体测定13例HCC患者及23例正常人外周血淋巴细胞雌激素受体(Es- trogen Receptor.ER)和雄激素受体(Androgen Receptor.AR)及外周血细胞GR水平.正常人ER和AR分别为616±106和687±109位点/细胞;GR为5360±1684位点/细胞.HCC患者ER和AR分别为968±120和2903±860位点/细胞.HCC伴肝硬化GR为3112±1130位点/细胞、不伴肝硬化为4536±1201位点/细胞.AR水平明显高于对照组,提示HCC可能为雄激素依赖性肿瘤;GR水平与肝硬化负相关,提示GR下降反映肝硬化的程度.     

Gender-related invasion differences associated with mRNA expression levels of melatonin membrane receptors in colorectal cancer

Melatonin inhibits growth and invasive capacity of colon cancer cells in vitro through its membrane (MT1 and MT2) and/or nuclear receptors (RORα). Previous studies showed that this indoleamine is present in both the normal and colon cancer at similar levels. Therefore, we analyzed MT1, MT2, and RORα expression in tumor samples versus normal mucosa (NM) from patients suffering from colorectal cancer (CRC). Given the existence of sex differences in the incidence and pathology of CRC and the involvement of steroid receptors in the oncostatic actions of melatonin in some types of cancer, we also analyzed the expression of androgen (AR) and estrogen receptor (ER) α and ERβ. Finally, we conducted some experiments in colon cancer cell lines to corroborate the experiments carried out in human tumors. We found a decreased expression of MT1, MT2, AR, ERα, and ERβ in tumor samples versus NM, but no changes in RORα expression in the whole cohort of patients. Classifying tumors by stage and gender, MT1, MT2, AR, ERα, and ERβ expression decreased in both early stage and advanced tumors, but only in male patients. On the other hand, MT1 and MT2 expression correlated positively with AR, ERα, and ERβ expression in male patients and with ERα or ERβ in female patients. In vitro, the invasive capacity was higher in cells with the least expression of MT1, MT2, and AR, and nonselective MT1/MT2 agonists inhibited cell growth and invasion. These results could indicate a possible interaction of these pathways.     

乳腺癌激素受体测定—直接荧光法与DCC法比较

本文对52例乳腺癌标本中ER和PR进行了直接荧光法(FHC法)及葡聚糖包埋活性碳吸附法(DCC法)的配对分析,二种方法在检测ER和PR以及预测内分泌疗效方面有较好的一致性,结果无统计学差异(P>0.5)。对二种方法结果不一致的原因进行了客观分析。由于直接荧光法可进行受体的细胞定位,可检测胞浆、胞核和胞膜受体,不受癌细胞构成比例的影响,且具有操作简便、设备简单、费用较少的优越性,是一种值得推广运用的方法。     

子宫肌瘤与腺肌瘤组织及患者外周血白细胞ER、PR测定

本文对子宫肌瘤及腺肌瘤与雌、孕激素的关系进行对比研究，结果子宫肌瘤及腹肌瘤组织雌激素受体（ER）阳性率均明显高于正常子宜肌层组织（P＜0．01及P＜0．·05），孕激素受体（PR）阳性年仅腺肌瘤组织显著低于正常子宫肌层组织（P＜0．05）；子宫肌瘤、像肌瘤患者与正常对照组外周血白细胞均存在ER、PR，三组之间无显著性差异（P＞0．05）；子宫肌瘤及腺肌瘤患者增生早期血清雌二醇（E2）明显高于正常人群（P＜0．05），肌瘤患者血清孕酮（P）明显低于正常人群（P＜0．05），提示血清激素水平失调及瘤组织中激素作用的不平衡性，可能与肌瘤及腺肌瘤的发生、发展有一定关系。血清E2增高及瘤组织中可能存在的高E2环境，抑制机体免疫功能，也可影响肌瘤及腺肌瘤的发生、发展。     

Steroid receptor expression in thymomas and thymic carcinomas

BACKGROUND:

Although protein expressions of glucocorticoid receptor (GR), estrogen receptors (ERα and ERβ), progesterone receptor A (PgR‐A), and androgen receptor (AR) were shown to play roles in the growth and differentiation of normal thymus and thymic tumors, to the authors' knowledge their association with patient characteristics and prognosis has yet to be determined.

METHODS:

A series of 140 thymic epithelial tumors (57 type A + AB thymomas, 40 type B1 + B2 thymomas, 6 type B3 thymomas, and 37 thymic carcinomas) were examined for GR, ERα, ERβ, PgR‐A, and AR expression using immunohistochemistry. In addition, the correlation between expression of these hormone receptors and clinicopathologic factors and overall survival (OS) was assessed.

RESULTS:

GR and ERβ demonstrated a high rate of expression in thymomas and thymic carcinomas (82.9% and 76.4%, respectively), whereas rates of ERα, PgR‐A, and AR expression were low (13.6%, 0.71%, and 23.6%, respectively). A significant correlation (P < .05) was found between ERα expression and tumor size and between ERβ expression and tumor stage. Multivariate analyses revealed that histologic subtype (P = .0039), tumor stage (P = .0012), and GR expression (P = .0025) were significantly correlated with the 10‐year OS rate.

CONCLUSIONS:

GR and ERβ demonstrated high rates of expression in thymomas and thymic carcinomas. Furthermore, multivariate analysis revealed that GR expression was associated with better prognosis in patients with surgically resected thymomas and thymic carcinomas. Cancer 2011;. © 2011 American Cancer Society.     

Detection of mRNA levels for the estrogen alpha, estrogen beta and androgen nuclear receptor genes in archival breast cancer tissue

Previous studies in our laboratory have shown association of nuclear receptor expression and histological breast cancer grade. To further investigate these findings, it was the objective of this study to determine if expression levels of the estrogen alpha, estrogen beta and androgen nuclear receptor genes varied in different breast cancer grades. RNA extracted from paraffin embedded archival breast tumour tissue was converted into cDNA and cDNA underwent PCR to enable quantitation of mRNA expression. Expression data was normalised against the 18S ribosomal gene multiplex and analysed using ANOVA. Analysis indicated a significant alteration of expression for the androgen receptor in different cancer grades (P=0.014), as well as in tissues that no longer possess estrogen receptor alpha proteins (P=0.025). However, expression of estrogen receptors alpha and beta did not vary significantly with cancer grade (P=0.057 and 0.622, respectively). Also, the expression of estrogen receptor alpha or beta did not change, regardless of the presence of estrogen receptor alpha protein in the tissue (P=0.794 and 0.716, respectively). Post-hoc tests indicate that the expression of the androgen receptor is increased in estrogen receptor negative tissue as well as in grade 2 and grade 3 tumours, compared to control tissue. This increased expression in late stage breast tumours may have implications to the treatment of breast tumours, particularly those lacking expression of other nuclear receptor genes.     

人胃癌NKM—45细胞株胞浆,胞核性激素受体含量测定及分析

作者采用葡聚糖包被活性炭法测定了人胃低分化腺癌ＮＫＭ－４５培养细胞中分离的胞浆及胞核ＫＣＩ抽提组分中的ＥＲ、ＰＲ和ＡＲ的含量。结果显示胃癌ＮＫＭ－４５细胞的胞浆及胞核抽提液中ＥＲ含量为２４．８ｆｍｏｌ／ｍｇ和２５．１ｆｍｏｌ／ｍｇ蛋白，而ＰＲ含量为１６．４ｆｍｏｌ／ｍｇ和１８．６ｆｍｏｌ／ｍｇ蛋白，ＡＲ均为阴性（＜１０ｆｍｏｌ／ｍｇ蛋白），说明ＮＫＭ－４５细胞为ＥＲ及ＰＲ阳性细胞，且ＥＲ和ＰＲ在该胃癌细胞的胞浆、胞核中均存在。作者认为胃癌可能是性激素依赖性肿瘤，适当的内分泌治疗可能对胃癌有效。     

中枢神经系统肿瘤的雌孕激素受体

本文报告了42例中枢神经系统肿瘤的ER、PR状况。其中脑膜瘤10例,胶质瘤15例,神经纤维瘤8例,其他肿瘤9例。42例中,ER阳性者仅3例,占7.1％。PR阳性率:脑膜瘤组为60.0％,胶质瘤组为13.3％,神经纤维瘤组为37.5％,其他肿瘤组为11.1％。脑膜瘤PR含量明显高于胶质瘤、神经纤维瘤以及其他肿瘤。在脑膜瘤组,PR含量明显高于ER含量,提示脑膜瘤可能是孕激素的靶组织。神经纤维瘤组PR阳性率仅次于脑膜瘤,其PR含量也高于ER含量,与脑膜瘤类似。