胃癌相关基因研究新进展

过去已发现的同胃癌发生发展有关的基因有ras、myc、src、c-erbB-2、p53、APC等。晚近的一些研究又发现了一系列同胃癌相关的新基因,它们成为胃癌基因研究的新热点。本文重点综述胃癌相关基因新进展。     

AEG-1与HER2在胃癌发生、发展中的作用

<正>胃癌的发病率在全世界位居第5位^[1],新诊断的胃癌病例每年超过100万^[2]。目前为止,虽然胃癌的早期诊断以及手术、化疗、放疗等辅助治疗取得了巨大的进展,但其疗效仍不理想,5年生存率仅为30%,在全球癌症相关死亡原因中高居第3位^[1]。胃癌的发生是多基因、多要素、多通道共同影响的结果。随着与肿瘤密切相关的免疫组化、基因及分子生物学检测技术的发展,基因研究已成为当今研究的热点。     

KAI1表达与胃癌生物学特性的关系

胃癌的发生、发展涉及到多种癌相关基因的异常改变.研究表明,抑癌基因KAI1具有抑制恶性肿瘤转移的作用,但在胃癌中研究较少.我们应用免疫组化方法检测KAI1在胃癌中的表达,并对它的表达规律及其与胃癌临床病理指标和生存期的关系作一些探讨,以求阐明KAI1在胃癌发展和转移中的意义。     

Bmi-1蛋白在胃癌组织中的表达及其与胃癌患者术后生存的相关性

胃癌发病与原癌基因的高表达有密切的相关性.多梳基因(PcG)家族由多种与细胞周期和增殖相关的转录抑制子组成,是一类重要的与发育相关的基因.Bmi-1基因是PcG基因家族的成员之一[1],可协同c-myc基因共同促进细胞转化和肿瘤形成,使肿瘤细胞逃逸凋亡[2].目前证实Bmi-1基因在多种肿瘤中均呈高表达[3],且与患者预后有关.本文拟研究Bmi-1基因在胃癌组织中的表达及其与胃癌患者术后生存的相关性.     

抑癌基因RRM1在胃癌发生、发展中的表达及其临床意义

背景:RRM1可能参与肿瘤的发生、发展。有研究发现RRM1抑制细胞移行和转移的功能部分是通过诱导抑癌基因PTEN的表达来调节的。目前,RRM1在胃癌中的研究还相对较少。目的:探讨RRM1表达在胃癌发生、发展中的作用及其临床意义。方法:应用免疫组化技术检测57例慢性非萎缩性胃炎(CNAG)、43例慢性萎缩性胃炎(CAG)、30例异型增生(DYS)胃黏膜以及51例胃癌组织中RRM1和PTEN的定位和表达,并分析RRM1表达与PTEN表达和胃癌临床病理特征的关系。结果:CNAG、CAG、DYS胃黏膜和胃癌组织中RRM1和PTEN表达均逐渐下降(P<0.05),且两者表达呈正相关(P<0.01)。胃癌组织RRM1表达与患者的性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤浸润深度、Lauren分型、淋巴结转移、TNM分期无关,而与肿瘤分化程度相关(P<0.05)。结论:抑癌基因RRM1表达在胃癌发生、发展的不同阶段呈进行性下调或缺失,且与PTEN表达呈正相关,并与胃癌分化相关。RRM1可能参与了胃癌的发生和发展,其发挥抑癌基因作用的机制可能是通过诱导PTEN表达来实现的。     

RASSF1A与消化系肿瘤的关系

目前已有不少与肿瘤发生发展相关的基因被发现与报道 ,并逐渐为人们所了解。新近发现位于3p2 1.3的RASSF1A基因在多种肿瘤中失活 ,包括小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌及肾细胞癌等。研究表明RASSF1A作为一种候选肿瘤抑制基因参与肿瘤的发生发展 ,该基因的失活与其启动子区甲基化有关 ,另外亦发现某些病毒的感染可影响其甲基化状态。本文就RASSF1A基因与消化系肿瘤间的关系作一综述。     

BRCA1在胃癌中的研究进展

化疗在胃癌的治疗中占有重要地位,铂类药物是常用的胃癌化疗药物之一,不同个体对铂类药物的敏感性差异很大.乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene1,BRCA1)是一种抑癌基因,与铂类药物的敏感性有关.目前针对BRCA1的研究多集于乳腺癌方面,而在胃癌中的研究很少.本文就BRCA1的结构与功能,BRCA1与胃癌关系的相关研究进展进行综述.     

MRP、LRP和MDR1基因在胃癌中的表达及其意义

目的:探讨MRP基因、LRP基因和MDR1基因在胃癌中的表达及其与疾病发生发展相关性的研究.方法:应用实时荧光定量PCR(real-time fluorescence quantitative PCR,FQ-PCR)分别检测47例胃癌标本和17例正常胃组织对照标本的MRP基因、LRP基因和MDR1基因表达,分析其与病情发生发展以及转归的关系.结果:MRP基因、LRP基因和MDR1基因在胃癌组织中的表达均高于正常标本,MRP在早期胃癌中显著高于进展期胃癌(P<0.05),高、中分化腺癌显著高于低、未分化腺癌(P<0.05);LRP基因表达无淋巴结转移组显著高于淋巴结转移组(P<0.05).MRP在病情恶化患者中上调30%.结论:MRP基因、LRP基因和MDR1在胃癌组织中均有较高的表达,三者可能具有协同作用,检测3种基因的表达有利于制定更合理的治疗方案.     

胃癌及癌前病变组织中MUC1基因的表达及其意义

目的:揭示胃癌及肠化组织中的 MUC1基因的表达与临床病理行为之间的联系。方法:用 BC1抗体和免疫组织化学 SP 法检测人正常胃肠道粘膜、肠化粘膜以及胃癌组织中 MUC1基因核心蛋白的表达。结果:人正常胃粘膜组织中广泛分布 MUC1基因产物(100%),而肠化组织及胃癌组织的表达阳性率分别为75.9%、63.0%;胃癌组织中 MUC1基因表达与癌组织大小(P<0.01)、淋巴结转移(P<0.05)和临床分期(P<0.01)有明显的相关;胃癌组织中 MUC1基因表达程度与淋巴结转移及临床分期相关(P<0.05),随着 MUC1基因表达的增强,淋巴结转移减少,临床Ⅰ—Ⅱ期的比例增多,不同类型肠化中 MUC1基因表达无差异(P>0.05)。结论:上述结论强烈提示用 BC1抗体检测的 MUC1基因是胃癌进展有用标志,与胃癌的临床病理行为密切相关,而与肠化分型无关。     

APC基因与胃癌

ＡＰＣ基因是近年来发现的抑癌基因，有关该基因的结构、功能及与胃癌关系的研究不断得到进展。多数研究提示，该基因与细胞增殖、分化、粘附等均有一定关系，并在胃癌的早期发生及发展中可能起重要作用。因此，研究它的结构、蛋白产物及功能、致癌机制，探讨其在胃癌中的变化规律，对于胃癌的预防、诊断和治疗均具有重要意义。     

RASSFlA与消化系肿瘤的关系

目前已有不少与肿瘤发生发展相关的基因被发现与报道，并逐渐为人们所了解。新近发现位于3p21．3的RASSFlA基因在多种肿瘤中失活，包括小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌及肾细胞癌等。研究表明RASSFlA作为一种候选肿瘤抑制基因参与肿瘤的发生发展，该基因的失活与其启动子区甲基化有关，另外亦发现某些病毒的感染可影响其甲基化状态。本文就RASSFlA基因与消化系肿瘤间的关系作一综述。     

胃癌白细胞介素-1β基因多态性与胃癌关系的荟萃分析

背景:随着胃癌病因研究的深入,目前发现许多宿主因素与胃癌的形成密切相关,白细胞介素(IL)-1β基因多态性成为重要的候选因素.目的:综合评价IL-1β-511等位基因及其基因型在胃癌发生中的作用,以期较深入地揭示IL-1β基因多态性与胃癌的关系.方法:共有7篇发表于1994年1月～2003年10月期间的有关IL-1β基因多态性与胃癌关系的国内外病例对照研究纳入荟萃分析,采用Review Manager 4.2统计软件对其结果进行定量综合分析.结果:以IL-1β-511位点的C/C基因型为对照,C/T、T/T和*/T基因型均为胃癌的危险因素,其OR值(95%CI)分别为1.78(1.51.2.10)、1.92(1.07～3.44)和1.79(1.54～2.07),但T/T基因型经敏感性分析后结果逆转.结论:IL-1β-511位点的C/T和*/T基因型是胃癌的危险因素,但T/T基因型与胃癌的关系尚未明确.     

TGF-β1-509C/T基因多态性与胃癌幽门螺杆菌感染的相关性

目的研究TGF-β1基因-509位点C/T多态性,探讨其与胃癌易感性及幽门螺杆菌感染的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法,检测80例胃癌患者与102例正常对照者TGF-β1基因-509位点C/T等位基因及基因型分布,并分析该基因多态性与胃癌幽门螺杆菌感染的相关性。结果胃癌组和正常对照组TGF-β1基因型频率无显著性差异;与正常对照组相比,胃癌组TGF-β1-509位点T等位基因频率显著增高(P=0.044,OR=1.550,95%C I=1.010~2.379)。胃癌患者TGF-β1基因型及等位基因频率与是否感染幽门螺杆菌无关。结论TGF-β1基因-509位点T等位基因可能是胃癌的遗传易感基因,而该位点基因多态性可能与是否感染幽门螺杆菌无关。     

胃癌相关基因及其蛋白分子的研究进展

近十年来的大量研究已证实胃癌的发生、发展和预后是多基因改变的结果。胃癌可分成两种临床病理型 :肠型 (或良好分化型 ,即腺管型 )及弥漫型 (或差分化型 ,即无腺管形成的腺癌及印戒细胞癌和硬癌 )。这两种类型的病因、好发部位、发病率、生物学行为及分子改变均明显不同。现已证实基因突变及相关蛋白分子的改变在肿瘤细胞粘附、信号传递、识别、生长及ＤＮＡ修复中起着重要的作用。研究胃癌相关基因及其蛋白分子不仅对于理解胃癌的发病机制十分重要 ,而且对于发现在诊断和评价预后中有临床意义的分子标记物也同样重要。本文就近年来在胃癌…     

胃癌及癌前疾病基因模型研究

此文综述近年来国内外通过直接将调控胃癌的相关基因转染到动物胚胎中，或者基于基因同源重组原理的基因打靶技术，进行基因敲除而建立起来的胃癌及癌前疾病的基因模型，以及不同基因位点的基因模型的表型及病变发生率，发生时间等，它们在胃癌病变机理前瞻性研究及进行抗癌药的药理研究中，必将占据越来越重要的地位。     

p21WAF1/CIP1 基因转染对胃癌细胞生物学活性的影响

目的探讨p21^WAF1／CIP1基因(p21基因)对人胃癌细胞系(BGC)生物学活性的影响。方法应用分子克隆技术构建p21^WAF1／CIP1基因真核表达载体，然后用脂质体法将其导入到人胃癌细胞BGC中，经G418筛选获得可稳定表达p21^WAF1／CIP1的人胃癌细胞克隆，用中性红摄入法观察细胞生长速率，流式细胞仪(FcM)检测细胞周期变化。结果p21导入胃癌BGC细胞后，肿瘤细胞增值能力明显受到抑制，并出现细胞周期G1期阻滞。结论p21基因具有抑制胃癌细胞增殖的作用，可作为胃癌基因治疗的靶基因．     

外源性脆性组氨酸三联体基因对胃癌细胞株治疗敏感性的影响

脆性组氨酸三联体（FHIT）基因是近年发现的抑癌基因之一，有研究表明胃癌中存在较高频率的FHIT基因转录异常和（或）FHIT基因表达降低或缺失，提示FHIT基因异常表达可能与人类胃癌的发生、发展有关。本研究通过脂质体转染技术，将FHIT基因转染到有FHIT基因表达缺失的MGC-803胃癌细胞株，观察FHIT表达对肿瘤细胞生长和化学治疗敏感性。     

胃癌患者血清RASSF1A基因启动子区甲基化检测

Ras相关结构域家族1A（RASSF1A）基因是近年发现的新型抑癌基因，其启动子区甲基化可能与胃肠道肿瘤的发生、发展密切相关。目的：检测胃癌患者血清RASSF1A基因启动子区甲基化情况，探讨其在胃癌早期诊断和预后评估中的可能作用。方法：以甲基化特异性聚合酶链反应（MSP）检测47例胃腺癌患者、30例胃良性病变患者和30名健康对照者的血清RASSF1A基因启动子区甲基化情况，其中16例胃腺癌患者同时留取手术切除癌组织、癌旁组织标本以及术前、术后血标本行对照研究。结果：胃腺癌患者血清RASSF1A基因启动子区甲基化率为34．0％（16／47），显著高于胃良性病变患者（3.3％，1／30）和健康对照者（0％）（P〈0．01）。16例胃腺癌组织中5例（31．2％）检测到RASSF1A基因启动子区甲基化，其中4例（80．0％）术前、术后血清标本均检测到RASSF1A基因启动子区甲基化。血清RASSF1A基因启动子区甲基化与胃癌患者性别、年龄、肿瘤分化程度、有无转移以及血清癌胚抗原（CEA）水平均无相关性。结论：血清RASSF1A基因启动子区甲基化检测可望为胃癌的早期诊断和预后判断提供依据。     

caveolin-1、Dnmt1基因与胃癌发生发展的关系及其临床意义

目的: 研究正常胃黏膜及胃癌组织中c a v e o l i n-1、Dnmt1蛋白的表达, 并探讨caveolin-1、Dnmt1基因与胃癌发生发展的关系及其临床意义.方法: 采取甲基化特异性聚合酶链反应(methylation-specific PCR, MSP)检测不同分化程度的60例胃癌组织(其中包括新鲜组织50例、石蜡包埋组织10例)和14例正常胃组织中caveolin-1基因启动子区域甲基化状态;同时用SP免疫组织化学法、原位杂交法检测caveolin-1蛋白、Dnmt1蛋白及mRNA的表达.结果: 14例正常胃组织中, 未检测到caveolin-1基因甲基化;在60例胃癌组织中, 检测到44例胃癌组织中存在甲基化, 甲基化发生率为73.33%, 两组间差异具有统计学意义( P<0.005). caveolin-1基因甲基化的发生与患者年龄有关. 60例胃癌标本中, caveolin-1蛋白阳性表达率仅为30%(18/60), Dnmt1蛋白阳性表达率为63.3%(38/60), Dnmt1基因mRNA阳性表达率为53.3%(32/60).结论: 在胃癌组织中, caveolin-1基因可能在Dnmt1基因的作用下发生甲基化, 丧失其活性, 进而导致胃癌的发生、发展.     

表达胃癌相关基因GCRG213小干扰RNA腺相关病毒载体的构建和高滴度病毒制备

目的:构建一个表达胃癌相关基因GCRG213小干扰RNA的重组腺相关病毒载体,制备能靶向性抑制GCRG213表达的重组腺相关病毒.方法:将构建好并经验证的包含胃癌相关基因GCRG213特异性小干扰RNA片段GCRG213-RNAi-2的IMG800-GCRG213i-2质粒用Bam H I Bg/Ⅱ双酶切,回收410 bp左右目的片段,将pSNAV2.0质粒用BamH I单酶切后同目的片段连接,经酶切和测序鉴定后,用新建质粒脂质体转染BHK-21细胞,G418筛选后大规模培养,再用辅助病毒HSV1-rc/△UL2感染,获取病毒.结果:成功构建包含U6启动子和胃癌相关基因GCRG213特异性RNA干扰片段的重组腺相关病毒载体,并制备出滴度为5×10~(12)vector genome/L高滴度腺相关病毒.结论:载体的构建为进一步研究GCRG213的体内功能打下了基础,也将为更多的基因干预和基因的功能研究提供有效的工具.