线粒体乙醛脱氢酶2的心脏保护作用机制及靶向治疗的前景

心血管疾病是人类死亡的重要原因之一,不同个体心血管疾病患病率及预后不同可能与遗传变异相关,乙醛脱氢酶2(ALDH2) rs671的多态性(rs671,G→A突变)与各种心血管疾病如心肌缺血和(或)再灌注损伤、高血压带来的高负荷、饮酒、糖尿病以及心力衰竭有密切的关系,ALDH2在各种心血管疾病中可能通过醛的解毒、抑制内质网应激、调节自噬、保护线粒体和遗传调控等不同途径和方式参与心脏保护作用。因此,靶向ALDH2治疗在心脏保护的临床应用中有重要的前景。     

氨甲酰化促红细胞生成素对慢性心力衰竭大鼠心脏的保护作用

目的 观察氨甲酰化促红细胞生成素(carbamylated erythropoietin,CEPO)对慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)大鼠的心脏保护作用并探讨其可能的作用机制.方法 90只Wistar大鼠采用随机抽签法选取10只作为对照组,剩余腹腔注射异丙肾上腺素(isoproter...     

丹参酮对高血压大鼠心脏保护作用

目的：通过建立肾性高血压大鼠模型,观察高血压大鼠心脏形态及NOS活性和NO产量变化,来探讨丹参酮ⅡA （Tanshinone ⅡA,TSN）对心脏的保护机制。方法：应用经典的双肾双狭复制肾血管性高血压大鼠模型（two～kidney, two～clip re-novascular hypertension model ,2K2C RH model）,设立假手术组、高血压组、丹参酮治疗组。采用鼠尾测压法测定大鼠血压;分别应用化学比色法法和硝酸还原酶法测定心肌组织 NOS活性测定及一氧化氮（ NO）的浓度;结果：丹参酮可促进心肌组织NOS活性及NO产量增加,并可明显改善RH大鼠心肌肥大和间质纤维化。结论：丹参酮可明显改善RH大鼠心肌肥大和心肌间质纤维化,此作用可能与TSN促进心肌组织eNOS蛋白表达、上调NOS活性和NO产量有关。     

乙醛脱氢酶2抑制剂daidzin对大鼠心肌细胞缺氧损伤作用的机制

目的检测乙醛脱氢酶2(ALDH2)被daidzin抑制时对大鼠心肌细胞在缺氧状态下发生凋亡和信号转导的影响,验证乙醛脱氢酶2 (ALDH2)在此过程中所起的作用．方法在确定daidzin的最佳抑制浓度后,运用心肌细胞缺氧模型,比较大鼠心肌细胞在单独缺氧和经ALDH2特异性抑制剂daidzin预处理24 h后缺氧的凋亡和MAPK信号通路的改变。酶活性检测采用乙醛代谢法、ROS的检测用C400测定,凋亡的测定通过用Hoechest 33324、免疫荧光标记的流式细胞仪和TUNEL试剂盒检测,MAPK信号通路酶(ERK1／2、JNK、P38)磷酸化的改变用Western印迹法检测。结果60μmol/Ldaidzin浓度是ALDH2酶活性被抑制而细胞无凋亡发生的最佳工作浓度。在daidzin (60μmol／L)预处理24 h后再经缺氧诱导,比单独缺氧引起的心肌细胞凋亡更为明显:表现为在Hoechest 33324染色中,细胞核溶解和核碎裂(P<0．05),在FACS和TUNEL的检测中,凋亡细胞明显增加(P<0．05),经凋亡后的死亡细胞有增加趋势但差异无统计学意义,同时与MAPK信号通路有关的磷酸化ERK1／2、JNX和P38的酶活性均表达增强。结论daidzin使ALDH2酶活性降低可增加心肌细胞对缺氧导致凋亡的易感性,其机制是与细胞ROS和凋亡的增加及MAPK信号通路的激活有关。ALDH2对缺氧引起的细胞凋亡损伤具有保护作用。     

硫化氢对压力负荷性心力衰竭大鼠心脏功能的保护

目的观察腹主动脉缩窄大鼠心衰形成过程中硫氢化钠（NaHS）／硫化氢（H2S）对心脏功能的影响。方法成年雄性SD大鼠63只,随机平分为3组：对照组、心衰组、NaHS组。术后3周NaHS组腹腔注射NaHS 56μmol／kg／日,对照组与心衰组每日同法给予等量生理盐水。各组均在第4、8、12周时取7只行血流动力学及心脏功能检测,后处死取血及心脏行H2S含量、硫化氢合酶活性检测。结果NaHS组各期尾动脉压、平均动脉压、左室收缩压、左室舒张末压均有降低,±LVdp／dtmax在12周时升高。结论外源性给予H2S供体NaHS能改善系统和心脏血流动力学异常及心脏收缩和舒张功能。     

川芎嗪对大鼠心脏氧反常的保护作用

通过建立大鼠离体心脏氧反常的模型，研究川芎嗪对其保护作用。结果表明：川芎嗪具有负性变时性、降低心律失常发生率和抗脂质过氧化的作用。因而，川芎嗪对大鼠离体心脏的氧反常起到有效地保护作用。     

ACEI对过量饮酒大鼠心脏的保护作用

目的  研究血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)对过量饮酒大鼠心脏功能和结构的保护作用。方法  30只大鼠随机分为对照组、酒精组和ACEI组,每组10只。酒精灌胃建立动物模型,并给予ACEI类药物作为保护剂,用超声心动图及超微病理技术观察大鼠心脏功能和结构改变。结果  酒精组左室舒张末期内径高于对照组［(6.86±0.64)mm vs（6.29±0.28）mm, P<0.05］,收缩末期内径高于对照组［（3.45±0.32）mm vs （2.95±0.25）mm, P<0.05］;两组收缩功能参数左室射血分数、每搏输出量、短轴缩短率无统计学差异（P>0.05）;舒张功能参数二尖瓣内环舒张早期晚期速度比（Ea/Aa）低于对照组［（0.642±0.126） vs（1.276±0.083）, P<0.05］。而ACEI组各参数相对于对照组没有明显改变（P>0.05）。病理形态学观察可见,酒精组线粒体水肿、嵴和膜大部分溶解消失。ACEI组线粒体少部分嵴和膜溶解,损伤程度较酒精组轻。结论  ACEI类药物对过量饮酒大鼠的心肌具有一定的保护作用。     

线粒体乙醛脱氢酶2野生型基因对冠状动脉搭桥患者的心肌保护作用

目的：对在体外循环（CPB）下行冠状动脉搭桥（CABG）手术的成年患者,筛查线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）野生型基因,观察其对心肌缺血再灌注损伤（I/R）的保护作用。方法：收集择期行CABG的患者48例,根据对ALDH2基因SNP504位点检测结果,分为2组：野生型组（携带ALDH2野生型基因,n=29）和突变型组（携带ALDH2突变型基因,n=19）。收集患者一般资料,采集术后24 h中心静脉血检测心肌肌钙蛋白I（cTnI）、肌红蛋白（Mb）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）含量以及丙二醛（MDA）含量。记录术后机械通气时间、术后ICU住院时间和术后24 h变力性药物使用评分。结果：2组患者年龄、性别、体质量、术前左室射血分数、CPB时间、冠脉搭桥数目比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。野生型组术后机械通气时间、ICU住院时间少于突变型组（均P＜0.05）。野生型组术后24 h cTnI、Mb、CK-MB含量低于突变型组（均P＜0.05）。野生型组MDA含量低于突变型组（P＜0.05）。野生型组术后24 h变力性药物使用评分低于突变型组（P＜0.01）。结论：对于在CPB下行CABG的患者,携带ALDH2野生型基因能显著降低醛类堆积,减少心肌损伤,缩短术后机械通气时间以及ICU住院时间,对心肌I/R具有保护作用。     

替米沙坦对糖尿病心肌病大鼠心脏保护作用

目的:探讨替米沙坦对糖尿病心肌病(DCM)大鼠心脏的保护作用。方法:30只健康雄性Wistar大鼠,随机分成空白组(n=10)和糖尿病组(n=20),糖尿病组用链脲佐菌素(STZ)腹腔注射建模,成功后随机分成对照组(n=10)及治疗组(n=10)。治疗组用替米沙坦(20mg/kg)每天灌胃治疗一次,空白组和对照组给予相同体积的生理盐水灌胃,给药16周后彩色多普勒检测心功能,光镜下观察心肌病理改变,电镜下观察心肌超微结构,原位缺口末端标记法(TUNEL法)检测心肌细胞凋亡,免疫组化法检测心肌组织转化生长因子β1(TGF-β1)的表达。结果:糖尿病对照组心功能明显下降,心肌出现明显病理学改变,凋亡细胞增多(P<0.05),TGF-β1的表达增加(P<0.05);而替米沙坦治疗组,心功能无明显改变,心肌病理改变较对照组明显减轻,凋亡细胞减少(P<0.05),TGF-β1的表达减少(P<0.05)。结论:替米沙坦对糖尿病心肌病大鼠心肌有保护作用,改善心功能。     

卡托普利对实验性2型糖尿病心肌病大鼠模型心脏保护作用研究

目的 研究卡托普利对实验性2型糖尿病心肌病(T2DC)模型动物心脏保护作用和可能机制.方法 以高糖脂饲料负荷30 mg/kg剂量链脲佐菌素一次性腹腔注射建立T2DC大鼠模型,观察卡托普利45 mg/kg灌胃给药6周对模型动物血糖和血脂水平,心脏功能和结构变化,心肌脂肪酸含量以及心肌组织过氧化物增殖体激活受体α(PPAR α)和葡萄糖转运体4(GLUT4)基因表达等指标的影响.结果 与T2DC大鼠模型比较,卡托普利给药后,左心室收缩压、左心室最大收缩速率、左心室最大舒张速率的绝对值和心输出量分别显著增加15％、77％、52％和54％(P＜0.05或P＜0.01);室间隔厚度降低40％(P＜0.001);血浆糖化血红蛋白和心肌组织游离脂肪酸含量分别降低31％和24％(P＜0.01,P＜0.05);心肌组织PPARα基因表达显著降低(P＜0.05),GLUT4基因表达显著增加(P＜0.05).结论 卡托普利可以显著改善T2DC模型动物心脏功能、抑制心室重构,其作用机制可能同调节与能量代谢相关基因表达、减轻心脏内脂肪积聚有关.     

复方山菊对自发性高血压大鼠心脏的保护作用

目的:观察复方山菊对自发性高血压大鼠心脏的保护作用并分析其可能机制。方法:自发性高血压大鼠35只,随机分为SHR组(蒸馏水5 ml/kg),复方山菊高、中、低剂量组(0.45、0.15、0.05 g/kg)和卡托普利组(0.03 g/kg),每组7只。另设WKY正常对照组(蒸馏水5 ml/kg),7只。每日灌胃给药1次,连续16周。16周后,HE染色观察心肌病理变化;MASSON染色观察心肌胶原纤维;免疫组化法观察心肌转化生长因子β1(TGF-β1)、即早基因(c-fos)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达。结果:随着复方山菊剂量的增加,其心肌纤维排列逐渐整齐,结构清晰,炎性细胞浸润减少;心肌间质和血管旁的蓝色深染逐渐减少,胶原沉积现象逐渐减轻;心肌TGF-β1、c-fos和iNOS阳性细胞数表达逐渐减少。结论:复方山菊可明显减轻SHR心肌损伤,减少心肌胶原纤维的沉积,下调TGF-β1、c-fos和iNOS蛋白的表达,对心脏具有一定的保护作用。     

吗啡预处理对大鼠体外工作心脏的保护作用

目的研究吗啡预处理对大鼠体外工作心脏缺血再灌注损伤的保护作用．并探讨其机制。方法50只雄性大鼠随机分为5组．每组10只．建立体外工作心脏模型．用4c St.ThomasⅡ停搏液诱导心脏停搏30min，心脏停搏前采用5min缺血．10min再灌往的缺血预处理或0.3μmol／L吗啡灌注两种处理方法，并分别用纳洛酮和格列苯脲对吗啡的作用进行干预，观察心脏复灌后心功能指标、心肌酶值变化、心肌超微结构改变及心肌含水率。结果吗啡组和缺血预处理组在心排血量恢复牢、左室收缩压力变化速度、左室发展压恢复率及心肌乳酸脱氢酶（LDH）均优于对照组（均P〈0．05）；吗啡组和缺血预处理组心肌含水率明显低于对照组（P〈0．05）；心肌线粒体等超微结构损伤明显减轻；纳洛酮和格列苯脲可以完全阻断吗啡预处理的心肌保护作用。结论吗啡预处理可以产生与缺血预处理同样的心肌保护作用。吗啡是通过心脏局部的阿片受体及心肌细胞ATP敏感性钾通道介导产生心肌保护作用。     

荞麦花叶总黄酮对糖尿病大鼠的心脏保护作用

目的观察荞麦花叶总黄酮（TFBFL）对链脲佐菌素（STZ）加脂肪乳诱导的糖尿病大鼠心肌的保护作用,并探讨可能机制。方法采用STZ腹腔注射加脂肪乳灌胃诱导糖尿病大鼠模型。观察TFBFL治疗前后血糖、血脂,计算心脏重量指数（HWI）和左室重量指数（LVMI）、光镜下观察心肌组织的形态结构改变和电镜观察心肌超微结构的改变。结果TFBFL降低糖尿病大鼠空腹血糖（FBG）、总胆固醇（T-CH0）、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）,改善糖尿病大鼠心脏左心室结构,抑制糖尿病大鼠HWI和LVMI的增加。结论TFBFL对STZ所致2型糖尿病大鼠心肌的损伤具有一定的抑制作用。     

小檗碱对实验性2型糖尿病大鼠心脏、肾脏的保护作用

目的：观察小檗碱对实验性2型糖尿病大鼠心肌组织、肾脏组织SOD活性的影响。方法：采用小剂量链脲佐菌素加高糖高脂饲料喂养的方法建立Wistar大鼠2型糖尿病模型,成模后给予小檗碱0.1g/kg·d灌胃治疗8周,检测血脂、心肌组织和肾脏组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性。结果：与糖尿病组相比,小檗碱治疗组甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白明显下降（P〈0.05）,均具有统计学意义,高密度脂蛋白有所升高,但差异无显著性。心肌组织、肾脏组织中SOD活性明显升高,并可改善2型糖尿病大鼠心肌、肾脏病变。结论：小檗碱可以明显改善2型糖尿病大鼠的心肌、肾脏损害,延缓其病变的发生和发展,可能与其降低甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白,提高高密度脂蛋白,清除自由基等机制有关。     

硝酸甘油对大鼠缺氧心肌细胞乙醛脱氢酶2 表达的影响

目的 探讨硝酸甘油(GTN)对大鼠缺氧心肌细胞凋亡的影响及其相关机制,为阐明长期使用GTN导致心脏不良事件的发病机制提供依据.方法 利用心肌细胞缺氧模型,将缺氧的正常细胞作为对照组,测定GTN作用1～3 d时心肌细胞的凋亡率以及乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因和蛋白的表达.结果 ①1、10、100μmol/L的GTN作用1 d的心肌细胞凋亡均显著少于对照组(P值均＜0.05),作用2、3 d的细胞凋亡数均显著高于作用1 d时(P值均＜0.05).由此确定GTN的作用浓度是1μmol/L,作用时间是2 d.②不同浓度GTN作用1～3 d,ALDH2基因表达与心肌细胞凋亡率呈负相关(r=-0.658,P=0.028).③1μmol/LGTN作用2 d时的ALDH2蛋白表达为1.35±0.16,显著低于对照组的1.66±0.22(P＜0.05);作用2、3 d时的ALDH2蛋白表达分别为1.35±0.16和0.33±0.27,均较作用1 d时显著下降(P值均＜0.05).结论 ①GTN作用不同时间所起的作用不同:作用1 d,为心肌保护作用;作用2～3 d能引起心肌细胞凋亡增加,缺乏心肌保护作用.②GTN使用后ALDH2基因表达变化与心肌细胞凋亡呈负相关,可能与ALDH2对缺氧心肌细胞有保护作用有关.③GTN作用2～3 d时缺氧心肌细胞ALDH2 mRNA和蛋白水平下调,可能与ALDH2消耗有关.     

真武汤对2型心肾综合征模型大鼠心脏和肾脏的保护作用

目的: 探讨真武汤对2型心肾综合征大鼠心脏和肾脏的保护作用。方法: 通过结扎左冠状动脉前降支联合肾大部分切除手术构建2型心肾综合征大鼠模型。32只SD大鼠随机分成真武汤低、中、高浓度干预组和对照组。干预组分别给予不同生药量的真武汤灌胃,对照组给予等剂量蒸馏水灌胃。干预结束后比较大鼠的生化指标、心脏超声检测和免疫组化结果。结果: 高浓度组血尿素氮、血肌酐较对照组明显降低,尿硫酸吲哚酚较对照组明显升高,且高浓度组血尿素氮较低浓度组明显降低（P<0.05）。中浓度组血尿素氮、血肌酐较对照组明显降低（P<0.05）。低、中、高浓度组左室后壁（收缩期）、心排量、每搏输出量较对照组明显增加（P<0.05）。另外高浓度组较对照组左室内径（舒张）和左室容积（收缩）明显增加（P<0.05）。Masson染色、CollagenⅠ免疫荧光染色、TGF-β 免疫荧光染色均表明低、中、高浓度组的心脏和肾脏组织纤维化较对照组减轻。结论: 真武汤对2型心肾综合征大鼠心脏和肾脏具有一定的保护作用。该作用可能通过增加尿毒素排出和减轻组织纤维化来实现。     

环氧合酶2介导地氟醚延迟预处理对大鼠心脏的保护作用

目的:探讨环氧合酶2介导地氟醚延迟预处理对大鼠心脏的保护作用。方法:32只Wistar大鼠随机分为对照组、NS398组、地氟醚延迟预处理组(DES)及NS398 DES组,建立心肌缺血/再灌注模型,以TTC染色法测定梗死心肌大小;另取32只Wistar大鼠,分组同上,RT-PCR测定缺血区心肌COX-2mRNA水平。结果::地氟醚延迟预处理(1MAC)可显著减少大鼠缺血/再灌注后心肌梗死的范围(P<0.01),并可使心肌COX-2mRNA表达增强(P<0.01),其心脏保护作用可被COX-2选择性抑制剂NS398阻断。结论:环氧合酶2介导地氟醚延迟预处理对大鼠心脏具有保护作用。