盐酸多奈哌齐口腔崩解片人体生物等效性研究

目的:研究盐酸多奈哌齐口腔崩解片与盐酸多奈哌齐片人体的生物等效性.方法:20名男性健康志愿者随机交叉单剂量口服盐酸多奈哌齐口腔崩解片(受试制剂)与盐酸多奈哌齐片(参比制剂)5 mg,用液质联用法测定人血浆中多奈哌齐的浓度,用DAS 2.1软件计算药动学参数,并评价两制剂的生物等效性.结果:口服受试制剂和参比制剂药动学参数分别为Cmax(8.56±2.10)和(8.08±1.78) ng·ml-1,tmax(2.65±0.74)和(3.05±0.83)h,t1/2 (70.31±19.54)和(71.15±18.47)h,AUC0～216(373.76±94.15)和(353.04±81.42) ng·h·m1-1,AUC0～∞(420.30±110.99)和(399.80±108.56) ng·h·ml-1.受试制剂AUG～216的90％置信区间在参比制剂的等效范围内.结论:两种盐酸多奈哌齐制剂生物等效.     

丹栀逍遥散防治D-半乳糖拟阿尔茨海默病的抗自由基损伤机制

目的:探讨丹栀逍遥散(DZXYS)防治D-半乳糖(D-galactose,D-gal)致拟阿尔茨海默病(AD)模型的作用机制.方法:大鼠皮下注射D-gal 150 mg/(kg·d)×49 d造模,以0.54 mg/(kg·d)盐酸多奈哌齐为阳性对照药物,用12.64 g/(kg·d)DZXYS同步灌胃给药防治模型损伤.第42～46天进行水迷宫实验和跳台实验;第50天处死大鼠取脑组织,生物化学方法检测脑组织超氧化歧化酶(SOD)活性和脂质过氧化物(MDA)含量.结果:①DZXYS提高AD大鼠主动学习记忆成绩的疗效优于盐酸多奈哌齐.②DZXYS恢复AD大鼠被动学习记忆成绩的疗效相当于盐酸多奈哌齐.③DZXYS使造模大鼠大脑SOD活性从352.67±37 71回升到(380.73±14.85)u/mg-pr(P＜0.05).④DZXYS使造模大鼠大脑MDA含量从7.88±0.70回降到(6.64±0.80)ng/mg-pr(P＜0.01).结论:减轻自由基损害是DZXYS防治拟AD模型动物的主要机制之一.     

盐酸小檗碱眼用温敏原位凝胶制备及兔眼房水内药动学特征

目的:制备盐酸小檗碱眼用温敏凝胶并考察其在家兔眼房水内的药动学特征。方法:以泊洛沙姆为温敏材料,盐酸小檗碱为模型药物制备眼用温敏原位凝胶,高效液相色谱法测定给药后不同时间兔眼房水中的盐酸小檗碱浓度,绘制药-时曲线,计算相关药动学参数。结果:盐酸小檗碱眼用温敏原位凝胶在兔眼内的吸收和消除过程呈线性二室模型动力学特征,其t1/2β、t1/2α,MRT、Tmax、Cmax、AUC0-τ和AUC0-∞分别为4.585 h,0.911 h,1.966 h,1 h,1.4 mg.L-1,2.561 mg.h.L-1,2.581 mg.h.L-1。结论:此方法可用于测定房水中盐酸小檗碱的浓度,对于盐酸小檗碱眼部局部给药药动学研究提供评价方法。     

左乙拉西坦pH敏感鼻用凝胶剂在大鼠脑组织内生物利用度的研究

目的研究左乙拉西坦pH敏感鼻用凝胶剂在大鼠脑组织内的药动学及其生物利用度。方法采用HPLC-UV法测定大鼠脑组织中左乙拉西坦浓度;以1.0%左乙拉西坦溶液灌胃给药为参比,测定该药物pH敏感鼻用凝胶剂经鼻腔给药后在脑组织中的药物浓度并计算t_(max)、C_(max)、AUC_(0～t)、AUC_(0～∞)及相对生物利用度(F_r)等主要药动学参数。结果给药剂量为1.0mg·kg~(-1)的左乙拉西坦的pH敏感鼻用凝胶与10.0 mg·kg~(-1)的左乙拉西坦溶液分别经鼻腔和灌胃给药后,测得药物在脑组织中药动学参数t_(max)分别为(0.625±0.25)和(1.25±0.50)h,C max分别为(10.60±2.52)和(19.75±2.88)μg·g~(-1),AUC_(0～t)分别为(22.84±2.73)和(50.71±6.08)μg·h·g~(-1),AUC_(0～∞)分别为(24.57±2.81)和(51.54±6.09)μg·h·g~(-1)。求得左乙拉西坦的pH敏感鼻用凝胶在脑组织中的Fr为476.83%。结论左乙拉西坦的pH敏感鼻用凝胶经鼻腔给药后,药物入脑速度快,生物利用度高,有较强脑靶向性。     

多奈哌齐对脑组织及血液中乙酰胆碱酯酶活性的影响

目的研究多奈哌齐单次给药对乙酰胆碱酯酶(AChE)活力的影响以及其与脑组织AChE活力变化的相关性。方法受试小鼠随机分为对照组和多奈哌齐组。对照组(n=8)生理盐水0.2 mL/10 g灌胃,于给药后于2 h取血、取脑;多奈哌齐组(7亚组,每组8只)于多奈哌齐灌胃后于0.5、1、2、4、8、12和24 h各时间点取血、取脑。采用AChE测定试剂盒测定全血、血浆及脑组织AChE活性,考马斯亮蓝试剂盒测定脑组织匀浆蛋白含量。结果与对照组比较,多奈哌齐各亚组全血、血浆中AChE的活力改变无统计学意义(P>0.05);各亚组脑匀浆AChE活力改变无统计学意义(P>0.05),但2 h亚组脑匀浆中AChE活力改变显著(P<0.05)。提示全血和血浆AChE活力改变与脑组织AChE活力变化并无显著关联。结论多奈哌齐0.625 mg/kg单次给药后2 h脑组织AChE活力显著降低,但对血液AChE活性无显著影响,且血液中酶活力变化与脑组织酶活力变化无显著关联。     

亲水凝胶骨架材料制备盐酸多奈哌齐缓释片的可行性研究

目的 采用亲水凝胶骨架材料制备盐酸多奈哌齐缓释片,并对其质量进行评价。方法 采用亲水凝胶骨架材料HPMC K100LV和K4M联用通过干法制粒工艺制备盐酸多奈哌齐缓释片,以溶出曲线相似性f2值作为评价指标,通过正交设计进行处方优化,用高效液相色谱法进行含量和杂质检测,通过加速和长期试验考察片剂稳定性。结果 以该方法制备的盐酸多奈哌齐缓释片质量稳定,具有与原研制剂一致的溶出特征。结论 以该方法制备盐酸多奈哌齐缓释片具有可行性。     

银杏提取物对多奈哌齐药动学和药效学的影响

多奈哌齐(donepezil)是中枢性和选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对阿尔茨海默病患者的认知损害和记忆缺失有治疗效果，且常与银杏提取物合用。作者研究了阿尔茨海默病老年患者服用银杏叶提取物对同服的多奈哌齐药动学和药效学的影响。     

盐酸川芎嗪眼用温敏原位凝胶的制备及兔眼房水内药动学

目的:制备盐酸川芎嗪眼用温敏凝胶并探讨其在家兔眼房水内的药动学特征。方法:以泊洛沙姆为温敏材料,制备盐酸川芎嗪眼用温敏原位凝胶。分别于兔眼中滴入眼用凝胶50 μl,采用高效液相色谱法测定给药后不同时间兔眼房水中的盐酸川芎嗪的浓度,绘制药-时曲线,利用DAS 2.0药动学软件计算相关药动学参数。结果:盐酸川芎嗪眼用温敏原位凝胶在兔眼内的吸收和消除过程呈线性二室模型动力学特征,其动力学方程为C=5.47×e^-0.599t+4.98×e^-0.173t-9.91×e^-1.670t,t_max为1.4 h,C_max为4.732 mg·L^-1,吸收相半衰期t_1/2a为0.420 h,分布相半衰期t_1/2α为1.157 h,消除相半衰期t_1/2β为4.006 h,药时曲线下的面积AUC为31.984 mg·h·L^-1。结论:此方法可用于测定房水中盐酸川芎嗪的浓度,为盐酸川芎嗪眼用温敏凝胶的药动学研究提供评价方法。     

盐酸多奈哌齐胶囊及片剂的人体生物等效性研究盐酸多奈哌齐胶囊及片剂的人体生物等效性研究

目的建立人血浆中盐酸多奈哌齐的HPLC-MS (quadrupole)测定方法,研究盐酸多奈哌齐在正常人体内的药代动力学行为,评价其两种制剂的生物等效性。方法人体实验采用双交叉设计,20名健康受试者交叉口服国产盐酸多奈哌齐胶囊和进口片剂,服药后0.5～192 h内间隔取血。血样加入内标(盐酸非洛普)经预处理后用HPLC-MS(quadrupole)法测定,检测离子为m/z 380(多奈哌齐)、m/z 344(内标),裂解电压为120 V。计算主要药动学参数,并以片剂为参比制剂,估算国产胶囊的相对生物利用度,判断生物等效性。结果国产及进口盐酸多奈哌齐制剂的生物半衰期分别为(63±10) h和(57±9) h,达峰时间分别为(3.3±0.4) h和(3.4±1.0) h,峰浓度分别为(8.5±0.4) μg·L^-1和(8.1±1.0) μg·L^-1。以进口制剂为对照,用AUC0-192计算的国产胶囊相对生物利用度为102%±11%。结论本实验建立的分析方法灵敏、准确、简便,统计学结果表明两种制剂生物等效。     

三七总皂苷鼻用凝胶喷雾剂的药动学与药效学研究

目的研究自制三七总皂苷鼻用凝胶喷雾剂的生理适应性、家兔给药后体内的药动学过程,及其对心血管疾病的保护作用。方法选用扫描电镜法,考察喷雾剂的鼻纤毛毒性;HPLC法测定三七总皂苷鼻用凝胶喷雾剂家兔鼻腔给药后血样中人参皂苷Rb1、Rg1的浓度,考察药物在体内的动力学过程,并计算药动学参数;建立大鼠急性缺血性心肌梗死模型,考察三七总皂苷鼻用凝胶喷雾剂对心脑血管疾病的保护作用。结果三七总皂苷鼻用凝胶喷雾剂给药后,Rb1、Rg1在家兔体内的过程符合二室模型,其绝对生物利用度比三七总皂苷滴鼻液高,分别为（42．31±7．54）％和（81．06±32．71）％;可大幅减少大鼠左冠状动脉闭塞所致的心肌梗死面积,且呈剂量依赖性,剂量越高,保护作用越强;该喷雾剂基本无明显鼻纤毛毒性。结论药动学、药效学及鼻纤毛毒性试验结果证明,三七总皂苷鼻腔给药制剂具有很好的开发前景。