替诺福韦酯对阿德福韦酯应答不佳患者的挽救治疗研究进展

阿德福韦酯(adefovir dipivoxil,ADV)作为常用抗HBV治疗药物,与拉米夫定(lamivudine,LAM)、替比夫定和恩替卡韦无交叉耐药,且价格相对低廉,长期以来用于初治患者和LAM耐药患者的挽救治疗。然而由于ADV耐药基因屏障较低且临床用药剂量较低,临床长期应用累积了较多ADV应答不佳患者。替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)作为ADV应答不佳患者的挽救治疗方案之一,对ADV初治应答不佳患者和LAM耐药的ADV应答不佳患者的临床疗效略有差异。然而多项体外研究显示TDF对ADV耐药病毒株抑制作用减弱。ADV应答不佳的患者换用TDF是否会引起或加重肾损害值得临床关注。本文就TDF对ADV应答不佳患者挽救治疗的国内外研究进展作综述,为提高耐药HBV感染防治的管理提供帮助。     

阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎过程中应答不佳的相关因素分析

目的探讨阿德福韦酯治疗初治慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)过程中应答不佳的相关因素。方法收集2011-01~2014-01应用阿德福韦酯治疗80例CHB患者的临床资料,其中HBeAg阳性患者46例,HBeAg阴性患者34例,分析阿德福韦酯治疗CHB应答不佳的相关因素。结果 HBeAg阳性CHB患者中,治疗前HBV DNA载量、HBs Ag定量、体重指数是完全应答与否的影响因素(P0.05)。HBeAg阴性CHB患者中,治疗前HBV DNA载量、体重指数是完全应答与否的影响因素(P0.05)。HBeAg阳性时,rt A181V和rt N236T位点变异率≥5%时易引起应答不佳(P0.05)。HBeAg阴性时,rt N236T≥5%时易引起应答不佳(P0.05),rt A181V5%与应答不佳无关(P0.05)。HBeAg阳性组治疗4周时,HBV DNA下降幅度对应答没有明显影响(P0.05)。治疗12周、24周时,HBV DNA下降幅度在低于(1.326±0.907)log10copies/ml、(1.279±1.156)log10copies/ml时容易出现应答不佳(P0.05)。HBeAg阴性组治疗4周时,HBV DNA下降幅度对应答没有明显影响(P0.05)。治疗12周、24周时,HBV DNA下降幅度在低于(0.983±0.706)log10copies/ml、(1.178±0.736)log10copies/ml时容易出现应答不佳(P0.05)。而未发现谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)的变化幅度对应答有影响(P0.05)。结论患者的基线资料及治疗过程中HBV DNA下降幅度是阿德福韦酯治疗CHB出现应答不佳的影响因素,应根据患者的基本情况制定个体化的治疗方案,以降低应答不佳现象的发生率。     

聚乙二醇干扰素α治疗核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者专家会议纪要

随着对慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗研究的深入以及临床对CHB治疗经验的积累,越来越多的患者接受了抗病毒治疗.对于经过核苷(酸)类似物(NAs)规范治疗后未能获得病毒学或血清学应答,或在治疗中出现耐药以及达到治疗目标后停药复发的患者往往需要调整治疗策略.如何在这部分NAs经治患者中实现理想的治疗目标已经成为临床关注的热点,包括如何通过治疗策略的调整达到理想的治疗目标,如何实现停药后持久应答,以及如何对长期应用NAs应答不佳或者出现耐药的患者调整治疗方案等,仍是临床上尚未解决的问题.     

替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的最新进展

在众多核苷和核苷酸类药物(NAs)中,替诺福韦(TDF)以其强效、低耐药性及对多种NAs治疗失败的慢性乙型肝炎(CHB)患者有效的特点脱颖而出,使其在临床HBV感染治疗中被广泛应用。介绍了TDF对CHB初治患者和经治患者的疗效,并分析了其对肝硬化患者治疗的效果,同时也对TDF治疗的安全性进行了评估。认为TDF耐药率低、安全性好,为目前CHB治疗的一线药物。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者病毒耐药位点研究现状

核苷(酸)类似物(NAs)药物治疗仍是临床上最重要的抗乙型肝炎病毒(HBV)手段,但长期应用会出现耐药或应答不佳导致治疗失败。目前,我国已批准上市的NAs药物共5种:拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(TDF)和替诺福韦(TDF)[1]。2016年10月11日,美国FDA批准替诺福艾拉酚胺(TAF)治疗成人慢性乙型肝炎(CHB),临床试验已证明其在TDF1/10的剂量时,便有相当的抗病毒效果,而对肾功能和骨骼改变相比TDF有更好的安全性[2]。     

替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎20例短期疗效观察

目的：观察富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的短期疗效.方法：回顾性分析20例CHB患者病历资料,均给予TDF 300 mg/d口服治疗.检测TDF治疗前后乙肝病毒耐药突变、血清ALT、HBeAg定量、HBVDNA定量,以及肾功能、血常规和甲胎蛋白等指标.结果：治疗第8周时HBVDNA不可测比率,ALT＜2倍正常值上限（ULN）患者较ALT≥2倍ULN的患者高（P=0.022）,HBeAg阴性患者比HBeAg阳性患者高（P =0.004）,拉米夫定（LAM）非耐药患者比LAM耐药的患者高（P=0.029）,治疗第24周时,上述病毒学应答率的差异均消失,所有患者达到HBVDNA不可测的比率为85.0％,ALT正常率为100％,HBeAg阳性患者均未出现HBe血清学转换.患者治疗初始与治疗24周时相比,甲胎蛋白、血尿素氮、血肌酐水平及白细胞、血小板计数的水平无差异（P＞0.05）.结论：替诺福韦酯治疗CHB应答迅速,治疗24周HBVDNA检测不到的比率高（85.0％）,达到HBe血清学转换比率低（0％）,未出现明显副作用.     

替诺福韦与恩替卡韦降低CHB相关肝细胞癌风险的争议继续

正不同核苷(酸)类似物降低慢性乙型肝炎(CHB)相关肝细胞癌发生风险的比较是临床研究关注的焦点。Yip等~([1])纳入2008—2018年应用恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦酯(TDF)的29 350例CHB患者,对肝病严重程度和所有主要病毒学变量进行基线评估,比较1年病毒学应答和生化应答以及几个HCC风险评分。结果显示,HCC危险因素的基线资料存在显著差异。TDF治疗的患者较年轻,HBeAg阳性的比例更高,而男性、肝硬化和糖尿病的比例更低。在29 350例肝硬化患者中,只有4.5%接受TDF治疗,特别是3 860例肝硬化患者中只有1%接受了TDF治疗,这可能是由于ETV在香港问世多年后TDF才开始使用。此外,接受TDF     

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者替比夫定相关耐药的临床特点

目的探究HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者替比夫定治疗导致耐药变异的临床特点。方法对62例接受单一替比夫定抗病毒治疗出现相关耐药的HBeAg阳性CHB患者的抗病毒治疗基线、治疗过程和发生病毒学突破时的资料进行分析,探究替比夫定耐药突变的临床特点。结果替比夫定耐药患者病毒学突破的中位时间为78周,其血清HBV DNA、ALT水平在发生病毒学突破时与基线水平相比,差异有统计学意义;单一位点耐药突变和多位点耐药突变血清HBV DNA水平在发生病毒学突破时相比,差异有统计学意义(u=315.50,P=0.03);检测到8个耐药突变位点、11种组合模式,均含有M204I位点突变。替比夫定耐药组较对照组,年龄、性别、HBeAg、ALT基线水平,差异有统计学意义;替比夫定耐药组12周、24周的HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg转换率换均低于对照组患者,差异有统计学意义。结论高龄、男性、HBeAg、ALT基线水平低患者易出现替比夫定耐药;早期实现病毒学转阴及血清学转阴、转换的患者不易耐药。     

拉米夫定耐药后联合阿德福韦酯治疗发生再耐药的慢性乙型肝炎患者的基因型及耐药位点分析

目的研究拉米夫定(LAM)耐药后联合阿德福韦酯(ADV)抗病毒治疗中发生病毒学突破的慢性乙型肝炎(CHB)患者的耐药位点和基因分型。方法收集2010年6月-2013年6月河南省人民医院收治的89例单用LAM耐药后,联合ADV抗病毒治疗的CHB患者的血清,应用实时定量PCR进行HBV拷贝检测,通过测序进行基因分型,并对rt N236T、rt A181V、rt M204V、rt L180M耐药位点进行检测。计量资料组间比较采用t检验,计数资料组间比较采用χ2检验。结果 89例患者单用LAM治疗后均发生LAM rt M204V位点突变,联合ADV治疗后,9例发生ADV rt N236T单位点突变,5例发生ADV rt A181V单位点突变,8例发生rt A181V+rt N236T双位点联合突变,累计ADV耐药率为24.7%(22/89)。89例患者的HBV基因分型中,C基因型82例,其中8例发生rt A181V+rt N236T双位点联合突变;B基因型7例。结论与B基因型相比,C基因型CHB患者单用LAM耐药后,联合ADV治疗中更易发生rt A181V+rt N236T双位点联合突变。     

替诺福韦酯治疗多重耐药慢性乙型肝炎及与HBV基因型关系的研究

[目的]研究替诺福韦酯(TDF)治疗多重耐药慢性乙型肝炎(CHB)及与乙型肝炎病毒(HBV)基因型的关系。[方法]纳入75例多重耐药CHB患者,根据HBV基因型分为B型(n=21)和C型(n=54)2组,均予TDF300mg/d抗病毒治疗,并进行48周临床随访。[结果](1)B型患者第12、24、36、48周时血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)清除率分别为57.1%、81.0%、85.7%、90.5%;谷丙转氨酶(ALT)复常率分别为47.6%、76.2%、85.7%、90.5%;HBeAg血清转换率分别为9.5%、14.3%、19.0%、23.8%。C型患者第12、24、36、48周时乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)清除率分别为29.6%、66.7%、75.9%、79.6%;ALT复常率分别为40.7%、70.4%、81.5%、81.5%;HBeAg血清转换率分别为5.6%、13.0%、18.5%、20.4%。(2)Kaplan-Meier分析发现,B型患者病毒学应答显著早于C型患者(P=0.040)。[结论]TDF治疗对多重耐药CHB患者有效,且在HBV基因B型患者中可获得更早的病毒学应答。     

拉米夫定和阿德福韦酯双重耐药HBV株临床检出特点与表型特性分析

目的分析拉米夫定(lamivudine,LAM)和阿德福韦酯(adefovir,ADV)双重耐药HBV株临床检出特点和表型特性,为临床优化抗病毒方案提供参考。方法回顾性分析26 553例慢性HBV感染者血清样本中HBV反转录酶区与LAM和ADV耐药相关的突变类型及频率,采用PCR产物直接测序法和克隆测序法(≥20个克隆/样本)对双重耐药HBV株进行鉴定,采用表型耐药方法分析强效核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]对双重耐药HBV的抑制效果。结果 26 553例慢性HBV感染者的血清样本中,LAM/ADV双重耐药HBV突变株的检出率为0.6%(147/26 553),主要突变类型为rt L180M+A181V+M204V(65.3%)和rt A181V+M204I(10.2%)。多数患者经历了LAM→ADV(40.8%)或LAM→ADV→ETV(38.8%)单药序贯/联合治疗,平均抗病毒时间为63个月。其中2例代表性LAM和ADV双重耐药患者的动态血清样本克隆结果显示,在恩替卡韦(entecavir,ETV)+ADV联合挽救治疗期间,随着获得完全病毒学应答后维持时间的延长,病毒准种池中LAM/ADV双重耐药株逐渐消失,病毒株以单一NAs耐药株或野生株为主。体外表型结果显示,各种双重耐药HBV突变株的体外复制力均低于野生株,ETV+ADV联合、替诺福韦酯(tenofovir,TDF)单独或TDF+ETV联合可有效抑制野生株复制(抑制率为98.5%~99.5%),而对各种LAM/ADV双重耐药突变株的抑制率分别为80.6%~92.5%、86.1%~97.9%和89.2%~97.5%。结论长期LAM和ADV单一序贯治疗可促进LAM/ADV双重耐药HBV发生,ETV+ADV联合、TDF单独或TDF+ETV联合均可有效抑制LAM/ADV双重耐药HBV复制,而基于TDF的挽救治疗效果更佳。     

替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的最新进展

在众多核苷和核苷酸类药物（NAs）中,替诺福韦（TDF）以其强效、低耐药性及对多种 NAs治疗失败的慢性乙型肝炎（CHB）患者有效的特点脱颖而出,使其在临床HBV感染治疗中被广泛应用。介绍了TDF对CHB初治患者和经治患者的疗效,并分析了其对肝硬化患者治疗的效果,同时也对TDF治疗的安全性进行了评估。认为TDF耐药率低、安全性好,为目前CHB治疗的一线药物。     

恩替卡韦抗乙型肝炎病毒应答不佳患者挽救方案的疗效比较

目的比较对ETV应答不佳的乙型肝炎患者挽救方案的疗效。方法选取我院2011年10月至2016年10月收治的对ETV应答不佳的乙型肝炎患者96例,随机分为ETV+ADV组、TDF组和ETV(1mg)组,每组各32例。ETV+ADV组患者口服ETV和ADV治疗,TDF组患者口服TDF治疗,ETV(1mg)组患者口服1mg ETV治疗,比较3组患者治疗前和治疗24周、48周后血清HBV DNA、ALT水平及HBeAg转阴率。结果与治疗前相比,3组患者治疗24、48周后HBV DNA、ALT均显著降低(P0.05),HBeAg阴转率均明显升高(P0.05)。与同组治疗24周后相比,3组患者治疗48周后HBV DNA、ALT均明显降低(P0.05),HBeAg转阴率均明显升高(P0.05)。ETV+ADV组、TDF组患者治疗24周、48周后HBV DNA、ALT明显低于ETV(1mg)组(P0.05),HBeAg阴转率明显高于ETV(1mg)组(P0.05),而ETV+ADV组、TDF组患者HBV DNA、ALT及HBeAg阴转率差异无统计学意义(P0.05)。结论对于ETV应答不佳的乙型肝炎患者,ETV联合ADV以及TDF替换ETV的挽救方案优于ETV(1mg)方案,值得临床推广。     

替诺福韦和恩替卡韦对老年慢性乙肝病人的抗病毒疗效及对肾功能的影响

目的比较替诺福韦(TDF)与恩替卡韦(ETV)单药治疗老年慢性乙型肝炎(CHB)病人的抗病毒疗效及治疗过程中对肾功能的影响。方法回顾性分析2014～2018年在我院诊治的50例CHB病人的临床资料,其中22例服用TDF,28例服用ETV。收集病人在治疗过程中的病毒学应答、血清肌酐(serum creatitine,SCr)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,e GFR)、血清中的视黄醇结合蛋白(retinol-binding protein,RBP)和β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)等指标的变化情况。比较2组病人的抗病毒疗效及药物对肾功能的影响。结果 2组均出现较好的病毒学应答,且24个月内未见病毒学突破。治疗过程中2组各时点HBV DNA阴转率比较,差异均无统计学意义(P0. 05)。治疗过程中,2组各时点的SCr、e GFR水平差异均无统计学意义(P0. 05);治疗18、24个月时,TDF组的β2-MG水平明显高于ETV组,差异有统计学意义(P0. 05);治疗24个月时,TDF组的RBP水平明显高于ETV组,差异有统计学意义(P0. 05)。结论对于老年CHB病人,ETV和TDF均有较好的抗病毒疗效,但在使用TDF过程中需要定期评估肾功能,对肾功能的评估除SCr、e GFR外,还需要重视RBP和β2-MG。     

慢性乙型肝炎患者ETV/TDF应答不佳研究进展

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染严重危害人类健康,一线核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]抗病毒治疗是目前临床广泛使用的有效治疗措施之一,但恩替卡韦(entecavir,ETV)/替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)应答不佳降低了抗病毒治疗有效率。目前应答不佳评估标准尚未形成统一共识,亦缺乏明确的流行病学资料,对于应答不佳的原因、危害有待进一步研究,治疗策略仍有待验证。本文主要就ETV/TDF应答不佳的评估标准、原因、危害及NAs治疗方案进行综述。     

粘病毒抵抗蛋白A和真核细胞起始因子2α调节区2基因多态性与慢性乙型肝炎干扰素治疗效果的相关性

目的探讨IFN诱导的粘病毒抵抗蛋白A(MxA)和真核细胞起始因子2α调节区2 (eIF-2α-reg2)基因的单核苷酸多态性(SNP)与CHB患者IFN治疗效果的关系。方法采用前瞻性研究方法,262例CHB患者签署知情同意书后予IFNα治疗12个月,随访至停药后6个月时评价疗效,分为持续应答和非持续应答。应用PCR及限制片段长度多态性的分析方法,检测患者MxA启动子-88、-123位点及eIF-2α-reg2的SNP,并比较SNP与IFN疗效的关系。结果262例CHB患者IFN治疗的应答情况为持续应答50例(19.1%),非持续应答212例(80.9%)。MxA启动子-88位点(G/T),GG型患者与GT型CHB患者IFN疗效比较,差异有统计学意义(OR 5.3,95%置信区间2.46～11.43,P<0.01);TT型与GT型患者的疗效比较,差异有统计学意义(OR 4.1, 95%置信区间1.86～9.09,P<0.01)。MxA启动子-123位点(C/A)、eIF-2α-reg2位点(A/G)各基因型及MxA启动子-88与-123组成4种可能的单体型患者IFN疗效比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论MxA启动子-88位点为GT基因型的CHB患者对IFN治疗反应好,可作为IFN疗效的预测指标。     

慢性乙型肝炎阿德福韦酯治疗应答不佳者外周血单个核细胞HBV-P区基因突变分析

目的研究阿德福韦酯（ADV）治疗基因C型慢性乙型肝炎（cHB）患者外周血单个核细胞（PBMcs）乙肝病毒聚合酶区（HBV—P区）序列的基因突变。方法14例基因c型CHB患者分为初治组（ADV初始治疗）7例,经治组（拉米夫定100mg口服每日1次,治疗24～56个月出现YMDD变异后换用ADV治疗）7例,ADV用药时间2～59个月,剂量10mg口服每日1次,血清HBVDNA≥1000copies／ml（应答不佳）者应用直接测序法检测血清及PBMCs内的HBV-P区基因突变,比较两者的异同。结果所有患者的血清和PBMCs内HBV均成功测序,大部分患者血清和PBMCs内的HBV序列一致。1例经治者和3例初治者感染的HBV为野生株,分别有11691＋＋＋V＋、Q215H＋＋＋Q＋、P237T＋＋＋突变。另10例（71．4％）检测到HBV有1个或多个耐药位点变异,主要变异位点为A181V／T／I、N236T。有1例血清HBV基因突变（A181T＋＋＋、N236T＋＋＋）与PBMCs内的HBV基因突变（A181T＋＋＋、N236T＋＋＋、11691＋＋＋V＋）不完全一致。结论ADV治疗cHB应答不佳者大部分血清与PBMCs内的HBV-P区基因突变一致,耐药模式不同,可有一个或多个位点突变,主要变异位点为A181V／T／I、N236T。     

替诺福韦酯对核苷(酸)类药物应答不佳患者的疗效和安全性研究

目的观察替诺福韦酯(TDF)单药治疗对其他核苷类药物应答不佳患者的临床疗效和安全性。方法选择已经使用其他核苷(酸)类药物治疗24个月以上,且HBV DNA水平3lg IU/ml的慢性乙型肝炎患者41例,口服TDF(300 mg/d)。观察患者基线和治疗后第4,12,24,36,48周的HBV DNA水平、不可检测率、ALT复常率、HBeAg转阴和HBeAg血清转换率以及不良事件发生率。结果 41例患者使用TDF单药治疗后, HBV DNA病毒载量出现明显下降,由基线水平5.21(6.48～4.23)lg IU/mL下降到1.30 (2.37～1.30) lg IU/mL;HBV DNA不可检出率在48周时达到97.56%,ALT复常率在48周时达到86.20%。HBV DNA病毒载量、不可检出率和ALT复常率均基线水平和治疗第12、24、36、48水平差异有统计学意义(P0.05),但24周水平与36、48周相比差异无统计学意义(P0.05)。在48周治疗中,41例患者中累积6例(14.6%)患者实现HBeAg阴转,其中血清清除4例(9.8%),血清转换2例(4.9%)。治疗过程中安全性和耐受性良好,所有患者均没有发现严重不良反应。结论对于核苷(酸)类似物应答不佳慢性乙型肝炎患者,TDF单独治疗能早期快速抑制HBV DNA复制,ALT复常率高,不良事件发生率低。     

PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周应答不佳患者序贯替诺福韦酯24周疗效分析

目的观察PEG-IFNα-2a单药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(CHB)患者48周血清学应答不佳序贯应用替诺福韦酯(TDF)治疗24周的疗效。方法纳入2015年6月-2016年2月就诊于上海市公共卫生临床中心,经PEG-IFNα-2a 180μg/周治疗48周HBeAg未发生血清学转换的CHB患者共21例。其中11例患者加用TDF 300 mg/d,12周后停用PEG-IFNα-2a,继续予TDF单药治疗12周;10例患者序贯阿德福韦酯(ADV)10 mg/d单药治疗24周。治疗12、24周时检测HBV DNA,肝、肾功能,HBV血清学标志物等指标,对比两组疗效。两组计量资料比较,满足正态分布的组间比较采用独立样本t检验,组内比较采用配对t检验;不满足正态分布的采用Mann-Whithey U检验。计数资料比较采用Fisher确切概率法。结果治疗12、24周时,两组患者的HBs Ag、HBeAg水平差异无统计学意义(P值均0.05)。治疗24周时,TDF组患者HBeAg转换率(18.2%,2/11)与ADV组(10.0%,1/10)比较差异无统计学意义(P0.05);TDF组患者治疗12、24周时HBeAg分别为(1.75±0.59)log10S/CO、(1.61±0.70)log10S/CO,较基线[(1.86±0.58)log10S/CO]明显下降,差异均有统计学意义(P值分别为0.017、0.027);治疗24周时TDF组患者ALT水平低于ADV组,差异有统计学意义[21.0(15.0~27.0)U/L vs 33.0(21.5~63.5)U/L;U=-2.616,P=0.046]。两组患者e GFR水平在治疗12、24周差异均无统计学意义(P值均0.05)。结论对于PEG-IFNα-2a单药治疗48周HBeAg血清学应答不佳的CHB患者,加用TDF 12周后再单用TDF 12周较直接序贯ADV治疗,短期内更有助于降低血清ALT和HBeAg水平。