尼罗替尼的合成

5-溴-3-三氟甲基苯胺和4-甲基-1H-咪唑在碳酸铯和碘化亚铜作用下缩合,得到3-三氟甲基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(4).另用3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(5)与氨腈成胍6,6与3-二甲胺基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合得4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(8),8经叔丁氧羰摹保护、水解,再与4经酰胺化、脱保护后得到尼罗替尼,总收率40%(以5计).     

克拉维酸钾有关物质F的合成

为了保证克拉维酸钾(1)的质量,本研究合成了欧洲药典收载的有关物质F,即4-[[[4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羰基]-氧]甲基]-1H-吡咯-3-羧酸。4-氯乙酰乙酸甲酯(2)与原甲酸三乙酯反应得4-氯-2-(二乙氧基甲基)-3-氧代丁酸甲酯(3),3与甘氨酸反应得烯胺。烯胺在乙酸酐中回流,经环合、脱羧得4-(氯甲基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(5)。5和1的降解产物4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(8)反应得[4-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基]甲基4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(6),6经水解得有关物质F。产物结构经MS、1H NMR和13C NMR确证。     

山楂核化学成分的分离与鉴定

目的对山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)核中的化学成分进行研究。方法运用硅胶﹑Seph-adex LH-20、ODS柱色谱,制备HPLC,重结晶等分离手段进行分离纯化。根据理化性质及波谱数据鉴定其结构。结果从山楂核体积分数为70%乙醇提取物中分离得到4个化合物,分别鉴定为threo-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)-2-methoxyphenoxy]-1,3-propanediol(1)、erythro-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-[4-(3-hydroxypropyl)-2-methoxyphenoxy]-1,3-pro-panediol(2)、3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-methoxypropane-1,2-diol(3)、2-[4-(3-hydroxyprop-yl)-2-methoxyphenoxy]propane-1,3-diol(4)。结论化合物1～4为首次从山楂属植物中分离得到。     

依折麦布的合成

对氟苯甲醛经Wittig反应和水解反应得到(Z)-5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸(3),与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(4)缩合、N-[4-(苄氧基)苯亚甲基]-4-氟苯胺(6)加成后,在N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺和氟化四正丁铵三水合物的作用下环合,经Shi氧化得到(3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[[(2S,3R)-3-(4-氟苯基)-2-环氧基]甲基]-2-氮杂环丁酮(10),再经二苯联硒开环、钯炭催化氢化得到胆固醇吸收抑制剂依折麦布,总收率约7％,(S)-羟基de值大于99％.     

(±)-瑞枯灵的合成

4-羟基-3-甲氧基苯乙胺和3-羟基-4-甲氧基苯乙酸经缩合、O-苄基保护得到2-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺,在POCl3作用下进行Bischler-Napieralski环合反应后,不经分离纯化直接与氯甲酸甲酯进行N-酰化得到7-苄氧基-1-(3-苄氧基-4-甲氧基苯亚甲基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸甲酯,再经Pd-C氢化脱苄基和用四氢铝锂还原得到(±)-瑞枯灵,总收率23%.     

4-取代17β-羟基在-7α-甲基-4-雌烯-3-酮的合成和抗生育活性

为了寻找抗生育药物,从17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮经17β-羟基-7α-甲基-4β,5β-环氧雌烷-3-酮合成了七个4-位取代的目标化合物:4,17β-二羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-甲氧基-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-氯-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯和4-溴-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮。这些化合物均可竞争性地与人蜕膜孕酮受体结合,并能抑制蜕膜细胞的发育,对大鼠具有显著的抗着床活性。     

抗菌药利奈唑胺有关物质的合成

目的合成利奈唑胺的四个有关物质。方法利奈唑胺在碱性条件下五元环水解,再经N-甲酰化、酸化,得到有关物质N-[(2S)-3-乙酰胺基-2-羟丙基]-N-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]氨甲酸(Ⅰ);利奈唑胺经H2O2氧化,得到其氧化杂质(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗琳基)苯基]-2-氧代-5-口恶唑烷基]甲基]乙酰胺氮氧化物(Ⅱ);以N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸苄酯为原料,与S-正丁酸缩水甘油酯成环,经磺酰化、叠氮化后还原,得到(S)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1,3-口恶唑烷-2-酮(Ⅲ);N-(3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸苄酯与R-正丁酸缩水甘油酯成环,经磺酰化、叠氮化后还原,再经乙酰化,得到(R)-N-{{3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧-5-口恶唑基}甲基}乙酰胺(Ⅳ)。结果与结论有关物质Ⅰ~Ⅳ的结构经MS、1H-NM R谱确证,可作为利奈唑胺质量控制的杂质对照品。     

4-取代17β-羟基在-7α-甲基-4-雌烯-3-酮的合成和抗生育活性

为了寻找抗生育药物,从17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮经17β-羟基-7α-甲基-4β,5β-环氧雌烷-3-酮合成了七个4-位取代的目标化合物:4,17β-二羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-甲氧基-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-氯-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯和4-溴-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮。这些化合物均可竞争性地与人蜕膜孕酮受体结合,并能抑制蜕膜细胞的发育,对大鼠具有显著的抗着床活性。     

中华卷柏木脂素类化学成分研究

目的研究中华卷柏中木脂素类化合物。方法采用硅胶、聚酰胺、LH-20柱色谱和半制备高效液相等现代色谱分离技术对中华卷柏75%乙醇提取液进行分离纯化,根据化合物的理化性质和波谱数据进行结构鉴定。结果从中华卷柏75%乙醇提取液中分离并鉴定了4个木脂素类化合物,分别为(7R,8S)-ceplignan(1)、2,3-trans-3,4-trans-2-methoxy-3-hydroxymethyl-4-[bis-(4-hydroxyphenyl)methyl]tetrahydrofuran(2)、(8S,8'R,7'R)-[tetrahydro-5-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-(hydroxymethyl)-3-furanyl]-3-hydroxy-4-methoxyphenyl-methanone(3)、(+)-isolariciresinol(4)。结论化合物1、3、4是首次从该植物中分离得到,化合物3是首次在卷柏属植物中被发现。     

抗肿瘤药物neratinib的合成

目的合成抗癌药neratinib。方法以2-氯-4-硝基苯酚和2-氯甲基吡啶为起始原料,经醚化、硝基还原得到3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）苯胺,3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）苯胺与3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉反应得到3-氰基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）苯氨基]-7-乙氧基喹啉,3-氰基-6-乙酰氨基-4-[3-氯-4-（吡啶-2-甲氧基）苯氨基]-7-乙氧基喹啉去乙酰保护基后,与（E）-4-二甲氨基-2-丁烯酰氯经酰化反应得到ner-atinib。结果与结论目标物neratinib的总收率为56.0%,其结构经核磁共振氢谱、质谱确证。     

3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备

依折麦布(ezetimibe),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,是由先灵葆雅和默克公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂,2002年11月首次在德国上市,2007年8月在我国上市,临床主要用于治疗高胆固醇血症~[1].3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮(1)是合成依折麦布的重要中间体.     

黄连水提液化学成分的分离与鉴定

目的对黄连(Coptis chinensis Franch.)的化学成分进行研究。方法采用不同柱色谱技术进行分离,通过波谱手段确定化合物结构。结果分离鉴定了22个化合物,其中9个生物碱类化合物,分别为小檗碱(berberine,1)、巴马亭(palmatine,2)、黄连碱(coptisine,3)、表小檗碱(epiberber-ine,4)、药根碱(jatrorrhizine,5)、非洲防己碱(columbamine,6)、groenlandicine(7)、木兰花碱(mag-noflorine,8)、8-氧化黄连碱(8-oxocoptisine,9);9个有机酸类化合物,分别为5-阿魏酰奎宁酸(5-O-feruloyl-D-quinic acid,10)、4-阿魏酰奎宁酸(4-O-feruloyl-D-quinic acid,11)、3-甲氧基-4-羟基苯甲酸(3-methoxy-4-hydroxybenzoic acid,12)、阿魏酸(ferulic acid,13)、香草酸-4-O-β-D-葡萄糖苷(va-nillic acid-4-O-β-D-glucopyranoside,14)、3-(3',4'-二羟基苯基)-(2R)-乳酸-4'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-(2R)-lactic acid-4'-O-β-D-glucopyranoside,15)、3-(4'-羟基苯基)-(2R)-乳酸(3-(4'-hydroxyphenyl)-(2R)-lactic acid,16)、3-(3',4'-二羟基苯基)-(2R)-乳酸(3-(3',4'-dihydroxyphenyl)-(2R)-lactic acid,17)、3-(3',4'-二羟基苯基)-(2R)-乳酸甲酯(3-(3',4'-di-hydroxyphenyl)-(2R)-lactic acid methyl ester,18);4个木脂素类化合物,分别为异落叶松树脂素-9-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(isolarisiresinol-9-O-β-D-glucopyranoside,19)、(+)-松脂醇-4,4'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷((+)-pinoresinol-4,4'-O-β-D-diglucopyranoside,20)、7S,8R,8'R-(+)-落叶松脂素-4,4'-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(7S,8R,8'R-(+)-larisiresnol-4,4'-O-β-D-diglucopyranoside,21)、7S,8R,8'R-(+)-落叶松脂素-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(7S,8R,8'R-(+)-larisiresinol-4-O-β-D-glucopyranoside,22)。结论化合物15、16、18-22为首次从黄连植物中分离得到,化合物16、18、19首次从黄连属植物中分离得到。     

依折麦布有关物质的合成

目的合成4个依折麦布的有关物质。方法在参考依折麦布相关合成报道的基础上,以依折麦布或市售依折麦布中间体1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4(S)-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁烷酮、(S)-3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-口恶唑烷酮为原料,经多步反应分别制得依折麦布的4个有关物质:依折麦布的3'位羟基差向异构体3'-R-依折麦布、脱氟依折麦布,以及两个依折麦布的降解产物。结果与结论目标化合物经1H-NMR、13C-NMR及MS谱确证,纯度均大于99%。设计的合成路线方法简单、条件温和、原料易得。合成的有关物质将为依折麦布原料药质量控制研究提供物质基础。     

Pelitinib的合成

2-氨基-5-硝基苯酚经乙酰化、醚化及还原反应得3-乙氧基-4-乙酰胺基苯胺,与2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯反应后闭环,经三氯氧磷氯代后与3-氯-4-氟苯胺反应得3-氰基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉,去乙酰保护基后与4-N,N-二甲胺基巴豆酰氯经酰化反应制得抗肿瘤药pelitinib,总收率约5％.     

吉非替尼的合成

2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈经钯炭催化转移氧化得到2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯甲酰胺和2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苄腈的混合物,随后在DMF和五氯化磷作用下转化为N′-[2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基]-N,N-二甲基甲脒,最后与 3-氯-4-氟苯胺发生Dimroth重排反应得到吉非替尼,总收率约66％.     

山楂核化学成分的分离与鉴定

目的研究阐明山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)核的化学成分。方法采用硅胶柱色谱﹑Sephadex LH-20柱色谱﹑ODS柱色谱和制备HPLC等分离手段对山楂核化学成分进行分离,根据理化性质及波谱数据鉴定化学结构。结果从山楂核体积分数为70%乙醇提取物中分离得到4个化合物,分别鉴定为(2S,3R,4R)-4-[1-乙氧基-1-(4'-羟基-3'-甲氧基)苯基]甲基-2-(4-羟基-3-甲氧基)苯基-3-羟甲基四氢呋喃{(2S,3R,4R)-(4-[1-ethoxy-1-(4-hydroxy-3-methoxy)phenyl]methyl-2-(4-hydroxy-3-methoxy)phenyl-3-hydroxymethyl-tetrahydrofuran,1}、ssioriside(2)、2-(3',4'-二甲氧基苯基)-1,3-丙二醇-1-O-β-D-吡喃葡萄糖苷[2-(3',4'-dimethoxyphenyl)-1,3-propanediol-1-O-β-Dglucopyranoside,3)和4-O-(甘油-2-基)-二氢松柏醇1'-O-β-D-吡喃甘露糖苷[4-O-(glycer-2-yl)-dihydroconiferylalcohol-1'-O-β-D-mannopyranoside,4]。结论化合物1⁴为首次从山楂属植物中分离得到。     

使君子的化学成分

目的研究使君子的化学成分。方法采用反复硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱、开放ODS柱色谱、高效液相色谱等手段对使君子的乙醇提取物进行分离、纯化,并通过化合物理化性质与波谱特征鉴定其结构。结果分离鉴定9个化合物,分别为3,3'-二甲基鞣花酸(3,3'-di-O-methylellagic acid,1)、3,3',4'-三甲基鞣花酸(3,3',4'-tri-O-methylellagic acid,2)、3,3',4'-三甲基鞣花酸-4-吡喃葡萄糖苷(3,3',4'-tri-O-methylellagic acid-4-O-β-D-glucopyranoside,3)、3-甲基鞣花酸-4'-吡喃木糖苷(3-O-methylellagic acid-4'-O-β-D-xylopyroside,4)、3-甲基鞣花酸-3'-吡喃木糖苷(3-O-methylellagic acid-3'-O-β-D-xylopyroside,5)、豆甾醇-4,25-二烯-3-酮(stigmasta-4,25-dien-3-one,6)、赤酮甾醇-3-吡喃葡萄糖苷(clerosterol-3-O-β-D-glucopyranoside,7)、赤酮甾醇(clerosteorl,8)、短叶苏木酚(brevifolin,9)。结论化合物1-6为首次从使君子属中分离得到。     

伊布替尼的合成

4-硝基嘧啶(2)与N-氯代丁二酰亚胺反应得4-氯-6-硝基嘧啶(3);3与水合肼(4)经亲核取代得4-肼基-6-硝基嘧啶盐酸盐(5).4-苯氧基苯甲醛(6)在N,N-二甲基甲酰胺中与亚硫酸氢钠硫化加成,与5回流反应得4-硝基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(7);7经硝基还原得4-氨基-3-(...     

甲磺酸伊马替尼有关物质的合成

为了控制甲磺酸伊马替尼产品质量,分别合成了质量标准所载的5种有关物质:4-[(哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(A),4-[(4-甲基-1,4-二氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(B),4-[(4-甲基-1-氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(C),4-[ (4-甲基-4-氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(D)和1,4-双[4-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨甲酰基]苄基哌嗪(E),并经1H NMR、MS等确证结构.     

(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯的合成

4-羟基-2-甲氧基苯甲醛和丙二酸在吡啶和苯胺催化下,经Knoevenagel缩合反应制得(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸,再在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲胺基吡啶作用下与甲醇成酯制得(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯,总收率为58.5％.