一步酶法制备药物中间体7-氨基头孢烷酸

目的 主要介绍一步酶法制备7-ACA较两步酶法的优势,重点探讨一步酶法制备7-ACA的酶解条件、纯化技术、结晶工艺.方法 7-ACA一步酶法和两步酶法的优势对比分析,酶的选择、一步酶法酶解反应条件、裂解液纯化技术、裂解液结晶技术的筛选.结果 确定了酶解条件一反应温度20～25℃、PH8.5、时间60min,烷烃类萃取纯化条件、结晶条件.结论 该方法制备的7-ACA质量好,收率高.     

用酶法从头孢菌素C生产7-氨基头孢霉烷酸

本文简介两种从头孢菌素以酶法生产7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的方法,介绍如下:1.应用脱酰基化的酰基转移酶从 GL7-ACA 制取7-ACA 的方法:把头孢菌素 C进行氨基氧化,经过酮型7-ACA 制取7-(4-羧丁酰胺)-3乙酰氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(GL7-ACA)的方法已经完成。从头孢菌素 C 制取 GL7-ACA 的方法,有酶法和化学法二种。利用酶法使头孢菌素 C 的     

DNP法测定D—氨基酸氧化酶活力

半合成头孢菌素由于其在临床上卓苦的疗效而愈来愈引人注目。大多数的半合成头孢菌素都以7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)作母核。长期来,7-ACA是由发酵产物头孢菌素C(CPC)经化学方法裂解制得。但由于化学裂解法存在着成本高,三废污染等问题,二十余年来,国内外在探索采用酶法制备7-ACA的可能性。尤其是近年来生化工程的迅速发展,酶法裂解CPC制备7-ACA,越来越为研究者所重视。由于CPC7位侧链中D-α氨基的立体障碍,由CPC通过一步酶法裂解制备7-ACA较困难,而研究较多的是利用酶法或化学法先将侧链氨基进行氧化后再通过酰化酶的水解制得7-ACA。     

一步酶裂解法生产7-氨基头孢烷酸的工艺改进

目的研究一步酶裂解法生产7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的合成工艺。方法依据生物催化7-ACA法的反应机制,在7-ACA一步酶法裂解反应中,分别以氨水和碳酸钠作为反应体系的p H值调节剂,对所得的实验数据进行比较分析。结果与结论以碳酸钠代替氨水作p H值调节剂,反应后7-ACA浓度、反应物残留浓度、杂质及收率等指标均无差别,但是用碳酸钠代替氨水裂解时氨氮值平均降低了80.33%,该方法绿色环保,对环境污染小,适合工业化生产。     

头孢菌素C钠盐的制备

由头孢菌素C钠盐或钾盐经两步酶法直接裂解制备7-ACA，收率高，成本低，且污染少。但此法所用原料头C钠盐或钾盐极易溶于水，从水溶液中析晶很困难，且结晶剂不易寻找。本文即对头C钠盐的制备作初步的研究和介绍。采用醋酸-醋酸钠缓冲液将头孢菌素C从D-2004交换树脂上洗脱下来，得头孢菌素C钠盐溶液，再用纳滤浓缩至效价2万r／ml以上，以丙酮析晶，即得头孢菌素C钠盐。     

头孢菌素和青霉素生产菌的基因工程

抗生素中销售额高的多数品种是头孢菌素类和青霉素类抗生素,它们有良好的抑制细菌细胞壁合成作用。头孢菌素类是把7-ACA或7-ADCA作为起始原料,青霉素类是以6-APA为起始原料合成的。7-ACA和7-ADCA是从产黄顶头孢霉(Acremoniumchrysogenum,原名为Cephalosporiumacremonium)产生的头孢菌素C(CC)和去乙酰头孢菌素C(DAC)通过化学法或化学/酶法制造的,而6-APA是由产黄青霉产生的青霉素G(PG)采用酶法制造的。     

科研文摘

在头孢类化合物的合成中,7-ACA常用叔丁酯保护羧基。唯一报道过的制备方法是在加压下与异丁烯在二氧六环中经浓硫酸催化酯化而得。这不宜用于大量制备。本文为新的价廉、实用、安全的合成法。即:7-ACA于乙酸叔丁酯中与对甲苯磺酸成盐,用浓硫酸催化酯交换。收率65％。     

头孢噻呋钠的制备

目的 头孢噻呋钠制备工艺的研究。方法 7-ACA与2-呋喃甲硫羟酸缩合后，与AE活性酯反应得头孢噻呋酸，然后依次将之转化为头孢噻呋盐酸盐及头孢噻呋钠。结果 以7-ACA计算，总重量收率为78．9％。结论 此方法收率高，产品纯度好，适合工业化生产。     

不同结晶条件下7-ACA晶型结构与质量稳定性研究

本文利用粉末X射线衍射（XRD）、红外光谱法（FT-IR）、拉曼光谱和差热分析（DTA）,对不同结晶条件下得到的四种7-ACA（7－氨基头抱烷酸）样品的晶型结构进行研究,同时也对上述结晶条件下制备的7-ACA产品进行质量稳定性研究;结果表明7-ACA在不同结晶条件下可获得相同晶型结构,且其质量稳定性没有显著性差异。从而说明7-ACA结晶条件较宽松．不同结晶方式能产生相同晶型结构的产品,且质量稳定性一致。     

7-ACA的吸收值对HR-756色级影响的探讨

目的：探讨7-ACA的吸收值对HR-756成品色级的影响。方法：用紫外分光光度计测定7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的吸收值,对7-ACA的重结晶处理。结果：7-ACA吸收值的变化对HR-756色级有较大的影响。结论：对7-ACA的质量控制只有含量、水份是不够的,必须对其吸收值进行规定,而且7-ACA贮存不当会使7-ACA吸收值上长,对HR-756的色级影响较大。     

Determination of cephalosporin-C amidohydrolase activity with fluorescamine

A spectrophotometric procedure for the assay of cephalosporin-C amidohydrolase activity, based on the determination of the 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA) produced in the hydrolysis of cephalosporin-C by the enzyme, is described. This procedure can be used to detect 7-ACA over a range of 10 to 200 micrograms mL-1. The same method can be used as a fluorometric procedures with a 100-fold greater sensitivity. At pH 4.5 7-ACA produces a strong fluorophor with fluorescamine, detectable spectrophotometrically at 378 nm and fluorometrically at an excitation of 378 nm and emission of 495 nm. At this pH the fluorophors formed with cephalosporin-C, proteins and aminoadipic acid present minimal absorbance values. The conditions for maximal detection of 7-ACA in the presence of proteins, cephalosporin-C and aminoadipic acid have been determined.     

D-amino acid oxidase: its potential in the production of 7-aminocephalosporanic acid

D-Amino acid oxidase (DAAO) used in the preparation of alpha-keto acids, in the determination of D-amino acids and in the resolution of racemic mixture of amino acids is produced by a wide range of microorganisms. In the recent past this enzyme is being recognized for its potential in the commercial production of 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA), a starting material for various semisynthetic cephalosporins. Though this enzyme is widespread among microorganisms, very few microbial species have been explored for the production of 7-ACA; this is because cephalosporin C is quantitatively deaminated by limited microbial DAAOs. Comparison of physico-chemical properties of enzyme preparations indicate wide variations, however in general DAAOs are specific for D-configuration of amino acids. Both immobilized enzyme and cell preparations are developed for its various applications. The advantages of DAAO in the production of 7-ACA are discussed.     

原料药7-氨基头孢烷酸与其下游制剂头孢唑啉钠价格的相互影响研究

目的:了解原料药7- 氨基头孢烷酸(7-ACA)与其下游制剂头孢唑啉钠价格的相互影响,为制药企业制定相应的价格策略提供参考。方法:选择24个月7-ACA和头孢唑啉钠的月度销售价格数据(来源于石药集团)进行相关性分析、自相关分析、自回归分布滞后模型分析。结果:7-ACA与头孢唑啉钠的销售价格之间存在正相关性,相关系数为0.682 5,且二者的销售价格都存在自相关性。7-ACA的价格除了受原材料成本、生产成本、销售费用等因素影响外,还会受到历史价格的影响,影响滞后期为3个月;头孢唑啉钠价格变化对7-ACA价格的影响滞后期为2个月。头孢唑啉钠价格受历史价格的影响滞后期为1个月;7-ACA价格变化对头孢唑啉钠价格的影响滞后期为1个月。结论:制定有效的价格策略除考虑原材料成本、生产成本、销售费用外,还要关注原料药价格与其下游制剂价格之间相互影响的时间关系。     

Development of the semi-synthetic penicillins and cephalosporins

Semi-synthetic penicillins and cephalosporins both derive from their respective chemical nuclei, 6-aminopenicillanic acid (6-APA) and 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA). Work leading to their isolation was being carried out in parallel, but following very different pathways, during the last half of the 1950s. The development of 6-APA was reviewed recently in this journal, and in the present article I take a closer look at early work on 'penicillin amidase' and revisit the steps that led to 7-ACA.     

盐酸头孢唑兰合成路线图解

本文综述了盐酸头孢唑兰的合成路线,主要包括以7β-氨基-3-（3-氧代丁酰氧甲基）-2-头孢烯-2-羧酸（7-AACA）、7β-（5-氨基-5-羧基戊酰胺基）3-羟甲基-2头孢烯-2-羧酸（DCPC）或7B-氨基-3-乙酰氧甲基-2-头孢烯一2-羧酸（7-ACA）为起始原料的多条合成路线。因原料7-AACA和DCPC在国内不易获得,故以7-ACA为起始原料合成盐酸头孢唑兰为宜。     

盐酸头孢吡肟的合成

以7-ACA为起始原料,在环己烷中用六甲基二硅氨烷(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)将7-ACA中的氨基和羧基硅烷化,然后与N-甲基吡咯(NMP)和TMSI的反应产物混合,生成(6R,7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-吡咯烷鎓盐)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸氢碘酸盐(中间体Ⅱ),再与活性酯反应得到盐酸头孢吡肟。     

头孢曲松钠中间体7-ACT生产工艺优化

目的优化7-ACT的生产工艺,降低7-ACT的生产成本。方法采用正交设计法对7-ACA合成7-ACT的反应条件进行优化,采用单因素法对7-ACT的结晶条件进行优化。结果 7-ACT的较适宜合成工艺条件为：三嗪环与7-ACA的投料比0.618,反应温度34℃,反应时间35min;7-ACT较适宜结晶的pH为3.9。结论优化后7-ACT生产工艺合理,7-ACT生产主要原材料成本可以降低2.63%,为企业产生较大的经济效益。     

溴乙酰-7-ACA合成过程中杂质的分析

目的 剖析溴乙酰-7-ACA合成过程中主杂质的结构,解决产品质量问题.方法 利用红外、核磁、质谱、元素分析等技术对未知物进行结构确证.结果 该杂质为二溴乙酰-7-ACA.结论 该杂质是原料质量控制不好而引起,并非是在实际生产过程中引入.     

3-羟基头孢菌素的合成研究

3-羟基头孢菌素是合成头孢唑肟、头孢布烯、头孢克罗、头孢沙定的重要中间体,现对以青霉素G、7-氨基头孢烷酸及头孢菌素C为原料合成3-羟基头孢菌素化合物的合成路线进行综述,并对各条路线进行评价。