钙调神经磷酸酶信号通路参与PGF2α诱导的心肌细胞肥大

目的： 研究前列腺素F₂α（PGF₂α）诱导心肌细胞肥大的作用及其细胞内信号转导通路。方法：利用乳鼠心肌细胞培养，以细胞直径、蛋白质含量和心房利钠因子（ANF）mRNA表达为心肌肥大反应指标，观察PGF₂α致心肌肥大效应。采用Fura-2/AM为荧光指示剂测定心肌细胞内钙浓度（［Ca²⁺］_i）；RT-PCR法半定量测定mRNA表达；Western blotting方法检测蛋白表达。结果：随着PGF₂α 浓度升高（10^-10-10^-5 mol/L），心肌细胞直径、蛋白含量和［Ca²⁺］_i均明显高于溶剂对照组（P﹤0.01）；PGF₂α 10^-7 mol/L使ANF mRNA表达明显高于对照组（P﹤0.01）；钙调神经磷酸酶（CaN）mRNA及CaN信号通路（含CaN及其下游因子NFAT₃和GATA₄）蛋白的表达亦明显高于对照组（P﹤0.05）。加入CsA（CaN阻断剂）后，PGF₂α诱导的心肌细胞肥大和［Ca²⁺］_i升高的作用明显降低（P﹤0.01），CaN mRNA和CaN信号通路蛋白的表达亦明显减少（P﹤0.05）。结论： PGF₂α诱导的心肌细胞肥大至少部分与其升高［Ca²⁺］_i从而激活CaN信号转导通路有关。     

钙调神经磷酸酶依赖的信号通路的生物学效应

钙调神经磷酸酶(CaN)是体内唯一的Ca2+/CaM依赖的Ser/Thr蛋白磷酸酶,它参与多种生物学效应.如介导T淋巴细胞活化、心肌肥大等,并与其它信号通路之间相互调节.CaN有可能成为某些疾病药物作用的靶点.     

伊贝沙坦对血管紧张素Ⅱ所致心肌细胞蛋白质合成和肌球蛋白重链表达的影响

目的 观察伊贝沙坦对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）所致心肌细胞中蛋白质合成速率及肌球蛋白重链（MHC）基因表达改变的影响.方法 以AngⅡ及伊贝沙坦分别或同时作用于培养的细胞.采用放射性同位素[^3H]-leu掺入法检测培养心肌细胞蛋白质合成速率.应用荧光定量PCR方法检测心肌细胞心房利钠肽因子（ANF）以及α-MHC、β-MHC的表达.结果 AngⅡ处理使心肌细胞中[^3H]-Leu掺人增加（P＜0.05）,同时ANF mRNA的表达明显高于正常（P＜0.05）;α-MHC mRNA的表达显著低于正常（P＜0.05）,而β-MHC mRNA的表达显著高于正常（P＜0.05）,α-MHC/β-MHC的比值下降（P＜0.05）.当伊贝沙坦与AngⅡ共同作用于培养的心肌细胞时,与AngⅡ组比较,[^3H]-Leu的掺入明显下降（P＜0.05）,与正常组比无统计学意义（P＞0.05）;同时ANF的表达下降,与正常组比无统计学意义（P＞0.05）;心肌细胞中α-MHC的表达明显增高（P＜0.05）,而β-MHCmRNA的表达显著降低（P＜0.05）,α-MHC/β-MHC的比值上升（P＜0.05）.结论 伊贝沙坦能抑制AngⅡ所致的心肌细胞肥大和细胞中α-MHC向β-MHC表达的转换.     

AngⅡ的胞内信号转导径路

血管紧张素Ⅱ有促进细胞生长、增殖的作用。该作用主要由血管紧张素Ⅱ的Ⅰ型受体介导。研究揭示其受体后的信号转导存在两种主要径路，即ＭＡＰＫｓ径路和ＪＡＫ－ＳＴＡＴ径路。ＡｎｇⅡ激活ＭＡＰＫｓ可能通过活化Ｒａｓ途径和ＰＫＣ径路；Ｓｒｃ家族可能参与了ＡｎｇⅡ激活ＪＡＫ－ＳＴＡＴ径路     

钙蛋白酶调节致心肌细胞肥大的信号转导

目的： 探讨钙敏感的calpain对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）介导的致心肌细胞肥大的钙调神经磷酸酶（CaN）信号通路的调节。方法: 原代培养的乳鼠心肌细胞为模型，AngⅡ刺激细胞Ca2+内流和（或）内贮细胞Ca2+释放， ［3H］-Leu掺入法反映心肌细胞蛋白合成速率，Fura-2/AM比率荧光成像分析细胞内钙信号变化，免疫印迹检测心肌细胞μ-calpain、m-calpain、CaN磷酸化及蛋白表达。结果: Ang Ⅱ呈浓度依赖性（10^-8-10^-5 mol·L^-1）促心肌细胞［Ca2+］i增加,各刺激组［Ca2+］i与对照组差异显著(P<0.01或P<0.05)。AngⅡ（10-7 mol·L^-1）剌激心肌细胞15 min后, μ-calpain的磷酸化明显增加，但其蛋白表达量无显著改变（P>0.05）, m-calpain蛋白表达及磷酸化量显著差异，CaN的蛋白表达量无显著改变，但其磷酸化增强, 环孢素A（CsA）抑制CaN的磷酸化。AngⅡ可使无血清培养新生大鼠心肌细胞［3H］-Leu掺入率随时间增加而增加，与对照组差异显著(P<0.01或P<0.05)，且在10^-8-10^-5 mol·L^-1范围内呈量效依赖关系。结论: AngⅡ剌激细胞外Ca2+跨膜内流和（或）内贮Ca2+的释放导致μ-calpain的激活，进一步激活钙敏感的CaN信号通路，在心肌肥厚的病理过程中起重要作用。     

骨骼肌重塑中的钙调神经磷酸酶信号转导通路

背景：骨骼肌重塑是骨骼肌对多种刺激因素所产生的形态结构与代谢机能的适应性变化。近几年关于钙调神经磷酸酶(CaN )/ (NFATS)在骨骼肌重塑中的作用备受关注。 目的：探讨钙调神经磷酸酶在骨骼肌从无氧转向有氧的代谢重塑、肌纤维类型转化以及在骨骼肌肥大过程中的信号转导作用。 方法：由第一作者用计算机检索ISI Web of knowledge数据库(1998/2010),检索词为 “calcineurin,skeletal muscle,hypertrophy,NFAT,myofiber type”,语言设定为英文。从钙调神经磷酸酶信号系统在骨骼肌代谢、肌纤维类型转换和肌肉肥大中的作用方面进行总结,对其调节机制、肌肉重塑等方面进行介绍。 结果与结论：共检索到186篇文章,按纳入和排除标准对文献进行筛选,共纳入33篇文章。结果表明CaN/NFATS信号激活有助于Ⅰ型肌纤维分化,提高线粒体有氧代谢能力,但骨骼肌对耐力运动的适应并不绝对依赖CaN。CaN/NFATS转导通路有可能通过转录激活utrophin A来调控骨骼肌的肥大反应。由此可知钙调神经磷酸酶参与骨骼肌代谢、纤维转化和肥大的重塑过程,调节骨骼肌对刺激产生适应性应答反应。     

钙调神经磷酸酶在cTnI基因Asp128Tyr突变致心肌肥大中的作用*

 目的：探讨钙调神经磷酸酶（CaN）在心肌钙蛋白I（cTnI）基因第128位天冬氨酸→酪氨酸（Asp128Tyr）突变致心肌肥大中的作用。方法：乳鼠心肌细胞,以心钠素（ANF）、脑钠肽(BNP) mRNA表达作为心肌肥大指标,观察含cTnI Asp128Tyr突变基因的腺病毒转染对心肌细胞的作用,并观察CaN抑制剂环孢菌素A（CsA）或FK506对突变基因转染的影响。Real-time PCR检测ANF、BNP和CaN mRNA表达变化, 同时行CaN活性测定。结果：转染含cTnI Asp128Tyr突变基因腺病毒的心肌细胞增大,胞内ANF和BNP 的mRNA表达较空白对照组、不含任何目的基因的阴性对照腺病毒转染组和转染含野生型cTnI基因的腺病毒组增高（P<0.05）。与含野生型cTnI基因的腺病毒组相比,转染含cTnI Asp128Tyr突变基因的腺病毒组在ANF和BNP mRNA表达升高的同时存在CaN活性升高和CaN mRNA表达上调（P<0.05）。转染含cTnI Asp128Tyr突变基因的腺病毒并用CsA或FK506干预后,心肌细胞缩小,胞内ANF和BNP mRNA表达量较单纯转染含cTnI Asp128Tyr突变基因的腺病毒组降低（P<0.05）,同时心肌细胞内CaN活性显著下降（P<0.05）,CaN mRNA表达下调（P<0.05）。结论：cTnI Asp128Tyr突变可引起心肌细胞肥大;CaN信号通路参与了cTnI Asp128Tyr突变致心肌肥大过程的调控。     

血清TNF-α、血管紧张素Ⅱ在CHF患者血红蛋白水平变化中的作用及其与心室重构关系的研究

目的： 研究血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在慢性心力衰竭(CHF)患者血红蛋白水平变化中的作用，探讨肾素-血管紧张素系统、炎症细胞因子、血红蛋白水平变化与心室重构的关系。方法: 对入选的121例CHF患者测定了血红蛋白、血清TNF-α和AngⅡ水平，超声心动图测量左室射血分数(LVEF)，评价心功能；计算左心室质量指数（LVMI）和室壁应力（MWS）；按血红蛋白水平将CHF分为贫血组和非贫血组，同时选择27例正常人作为对照组。结果: CHF患者Hb水平低于正常对照组，而血清TNF-α和AngⅡ水平以及MWS和LVMI高于对照组（P<0.01）；随着心功能恶化，Hb水平逐渐降低，而血清TNF-α和AngⅡ水平以及MWS和LVMI逐渐升高；CHF贫血组患者血清TNF-α和AngⅡ水平以及MWS和LVMI明显高于非贫血组患者(P<0.01)；随着Hb水平降低，CHF患者血清TNF-α和AngⅡ水平以及MWS和LVMI明显升高 (P<0.01)； CHF患者MWS和LVMI与Hb水平呈负相关，与TNF-α、AngⅡ水平呈正相关(P<0.01)。结论: CHF患者TNF-α和AngⅡ水平的升高参与了CHF贫血和心室重构发生发展的病理生理过程，而CHF患者贫血的出现使CHF心室重构加重。     

阿托伐他汀抑制大鼠心肌成纤维细胞钙调神经磷酸酶的表达

目的探讨钙调神经磷酸酶(CaN)在心肌纤维化中的作用及阿托伐他汀(Ato)抗心肌纤维化的机制。方法采用体外新生SD大鼠心肌成纤维细胞(CFs)培养,以醛固酮(Ald)诱导其增殖和胶原合成,并加入Ato干预,应用RT-PCR和Westernblot分别测定CaNmRNA和蛋白表达,并观察加入焦磷酸法尼酯(FPP)和焦磷酸牛儿基牛儿酯(GGPP)分别干预Ato对RAS和RHO蛋白的抑制作用。结果Ald促进CFs增殖和增加羟脯氨酸含量,同时CaNmRNA和蛋白表达均升高,而Ato显著缓解上述变化。Ald Ato FPP组的CaNmRNA和蛋白表达均高于Ald Ato组。结论Ato可通过CaN依赖的信号通路抑制Ald诱导的心肌纤维化,其作用与Ato通过甲羟戊酸通路抑制RAS蛋白活性有关。     

甲状腺素对Ang Ⅱ所致心肌细胞肌球蛋白重链基因表达改变的影响及其机制

目的:观察甲状腺素对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)所致心肌细胞中DNA和蛋白质合成速率及肌球蛋白重链(MHC)基因表达改变的影响,并探讨其可能机制。方法:以AngⅡ及三碘甲状腺素原氨酸(triiodothyronine,T₃)分别或同时作用于培养的细胞。通过测定[³H]-TdR和[³H]-Leu掺入来了解细胞中DNA及蛋白质的合速成率;用RT-PCR的方法检测细胞中α和β-MHCmRNA的表达;PepTag非放射性的PKC活性检测试剂盒对细胞中PKC活性进行检测。结果:AngⅡ处理使心肌细胞中[³H]-Leu掺入增加,[³H]-TdR的掺入率保持不变;α-MHCmRNA的表达显著低于正常,而β-MHCmRNA的含量明显高于正常;同时细胞中PKC活性亦显著高于正常。当T3与AngⅡ组共同作用于培养的心肌细胞时,与AngⅡ组相比,[³H]-Leu的掺入增加并没有发生改变,但是,心肌细胞中α-MHCmRNA的表达明显增高,而β-MHCmRNA的含量却显著降低;同时细胞中PKC的活性也显著降低。结论:T3能抑制AngⅡ所致的心肌细胞中肌球蛋白基因的转换,其机制可能与T₃对细胞中PKC活性的影响有关。     

慢性心力衰竭的细胞信号转导机制

慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）是指各种原因引起心脏泵功能受损，致使心输出量减少，不能满足机体组织代谢需要，并出现心室充盈压升高、体（肺）循环淤血的临床综合征。近年来随着人口老龄化的出现，以及冠心病急性心肌梗塞死亡率的下降，CHF的发病率呈上升趋势，在美国每年有50万人发生心力衰竭’‘’。CHF严重影响老年人生活质量，是发达国家患病率和死亡率最高的疾病之一。CHF发生与发展过程中，多种基因、生理和环境因素共同作用，造成与心肌收缩蛋白功能和兴奋．收缩耦联相关的分子发生变化，如肌球蛋白头部CaZ”－…     

心力衰竭患者T淋巴细胞亚群和IL-6表达的变化

 目的：探讨充血性心力衰竭（CHF）患者T淋巴细胞亚群和白细胞介素-6（IL-6)表达的变化。方法：选择纽约心脏病学会（NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ级的CHF患者48例作为观察组，30例健康查体者作为对照组。用流式细胞仪测定全血T细胞亚群数目，并应用酶联免疫吸附法测定血清和外周血单个核细胞（PBMC）培养上清IL-6含量。结果：CHF 患者CD3、CD4和CD4/CD8显著降低(P<0.05,或P<0.01)，并与CHF程度呈负相关(r=-0.976、-0.826、-0.881;均P<0.01)；CHF患者CD8、血清、PBMC培养上清和IL-2刺激后上清中IL-6均显著高于对照组(均P<0.01)，并与CHF程度呈正相关（r=0.890、0.988、0.984、0.982;均P<0.01）。结论：T细胞亚群数目异常和IL-6表达增加，可能是CHF患者免疫功能异常的机制之一。     

Coping and mortality among patients with congestive heart failure

This study was undertaken to evaluate the effects of different coping styles on mortality risk among patients with symptomatic congestive heart failure (CHF). Proportional hazard models were used to evaluate the effects of different coping styles on mortality among 119 clinically stable patients (71.4% men, mean age 65.7 ± 9.6 years), recruited from an outpatient cardiology practice. Twenty deaths were registered during the 24-month period of data collection, all from cardiac causes. The findings showed that behavioral disengagement was a significant predictor of mortality with a hazard ratio of 1.64 (p ≤ .049), whereas acceptance of the CHF condition showed a marginally significant association with mortality (hazard ratio .64; p ≤ .09). The results suggest that behavioral disengagement in relation to coping with disease-related strain is a significant predictor of mortality among heart failure patients. This finding is of concern to clinicians and should have implications for treatment of patients with CHF. Given the link between behavioral disengagement and mortality demonstrated in this study, it is important to explore ways in which counseling in active coping skills might help patients who behaviorally disengage to manage their disease and thereby increase their longevity.     

慢性心力衰竭患者血浆瘦素水平的变化

目的： 研究慢性心力衰竭（CHF）患者血浆瘦素（leptin）水平的变化。方法：应用放射免疫法测定了60例CHF患者和26例健康对照者的血浆瘦素水平，比较CHF组与对照组、CHF组不同心衰级别及不同病因亚组间的血浆瘦素水平。结果：CHF组患者血浆瘦素水平明显高于对照组（P＜0.01）；心功能Ⅳ级患者的血浆瘦素水平明显高于心功能Ⅲ级患者（P＜0.01）；CHF不同病因亚组间血浆瘦素水平无显著差异（P＞0.05）。结论：CHF患者血浆瘦素水平升高，并与心衰的严重程度相关，而与引起心衰的病因无关。     

心力衰竭大鼠左室组织Gq蛋白-肌醇磷脂途径的变化及苯那普利的干预作用

目的： 观察慢性心力衰竭大鼠左室组织中Gq蛋白-肌醇磷脂途径的变化，以阐明该信号转导通路在心力衰竭发病中的作用。 方法: SD大鼠分为3组：对照组、心衰组和苯那普利干预组。心衰组大鼠腹腔注射阿霉素累积剂量达 20 mg·kg^-1 BW 制作慢性心力衰竭模型，苯那普利组大鼠腹腔注射阿霉素同时给予苯那普利 10 mg·kg^-1·d^-1。4周后大鼠经颈内动脉插管至左心室行血流动力学测定，心肌组织中Gαq/11蛋白表达采用Western印迹法，磷脂酶C活性测定采用酶水解同位素底物法。 结果: 心衰组大鼠左室压力最大上升速率（+dp/dt_max）和最大下降速率（-dp/dt_max）均显著低于对照组，其左室组织中Gαq/11蛋白表达、基础磷脂酶C活性和GTPγS刺激后磷脂酶C活性均显著高于对照组(P<0.01)。苯那普利组大鼠±dp/dt_max均显著低于对照组但高于心衰组(P<0.05)，其左室组织中Gαq/11蛋白表达、基础磷脂酶C活性和GTPγS刺激后磷脂酶C活性均显著低于心衰组但高于对照组(P<0.01)。结论: 心力衰竭大鼠左室组织中Gq蛋白-肌醇磷脂途径活性显著升高，该信号通路的过度活化可能在心衰的发生中起到一定的作用,ACEI类药物苯那普利可部分逆转心衰大鼠左室组织中Gq蛋白-肌醇磷脂途径的激活。     

Diabetes mellitus and congestive heart failure: the prevalence of congestive heart failure in patients with and without diabetes in Poland

IntroductionDiabetes mellitus is a systemic disease and has a negative effect on the cardiovascular system. This paper aimed to present a retrospective analysis of morbidity associated with heart failure in subgroups of patients with and without diabetes in Poland in 2012.Material and methodsData from the National Health Fund were used for the study. In general, 656,937 patients with heart failure, including 281,538 males and 375,354 females, were studied. In this population, additionally, 201,043 patients with heart failure (main diagnosis) and diabetes were studied, including 82,117 males and 118,926 females.ResultsThe mean index of morbidity associated with heart failure in the whole subpopulation of diabetes patients was 9.03%; 8.42% for males and 9.50% for females. Morbidity associated with heart failure in the population of patients diagnosed with diabetes in Poland in 2012 was seven times higher compared to morbidity associated with heart failure in non-diabetes patients. Morbidity associated with heart failure in females was significantly higher compared to morbidity in males in the whole population, in both the subpopulations of patients with and without diabetes.ConclusionsDiabetes mellitus significantly increases risk of heart failure in both women and men. The risk is significantly high after the age of 60 years and higher in females.     

睾酮对慢性心力衰竭雄性大鼠离体心肌收缩功能的作用

目的：探讨睾酮对慢性心功能不全雄性大鼠心肌收缩功能的影响。 方法:67只SD大鼠分为：(1)正常对照组；(2)心衰组；(3)睾丸切除+心衰组；(4)睾丸切除+心衰+睾酮治疗组。采用离体心肌张力记录技术研究大鼠左室乳头肌收缩功能。 结果:在睾丸切除的慢性心衰雄性大鼠，离体乳头肌的发展张力及张力上升最大速率随刺激频率变快而显著下降，生理量睾酮治疗明显改善了心衰心肌的此功能指标；并提高了心衰心肌对异丙肾上腺素（1 μmol/L）刺激的反应。 结论:在慢性心功能不全雄性大鼠，睾酮能保护心衰心肌的收缩功能。     

慢性充血性心力衰竭患者血清syndecan-4水平及临床意义

目的 探讨慢性充血性心力衰竭(CHF)患者血清中syndecan-4浓度变化与CHF NYHA心功能分级及超声心动图指标变化的关系.方法 选择40名CHF患者和40位健康人;用ELISA检测外周血中的syndecan-4浓度,超声心动图测定左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(FS)、左室舒张末期直径、左室收缩末期直径、左室舒张末期容积、左室收缩末期容积等数值;观察syndecan-4蛋白水平与CHF NYHA心功能分级及超声心动图指标变化的相关性.结果 CHF组患者血清syndecan-4水平均较对照组显著升高(P＜0.01),且随CHF NYHA心功能分级增加而进行性升高;相关分析显示血清syndecan-4蛋白水平与左室射血分数及左室短轴缩短率分别存在显著负相关(P＜0.05),与左室舒张末期直径,左室收缩末期直径,左室舒张末期容积,左室收缩末期容积分别存在显著正相关(P＜0.05).结论 CHF患者血清syndecan-4浓度显著升高,并与NYHA心功能分级密切相关,血清syndecan-4水平与左室心功能超声参数存在显著相关性,对CHF患者具有一定的诊断价值.