计划生育药物的合成——Ⅲ.dl-前列腺素F2α的定向合成

本文报告dl-PGF_2α的定向合成。从环戊二烯出发,经四步反应先合成得环戊烯二醇(Ⅸ),然后用40%过醋酸立体选择性地引入一个环氧而得双羟环氧物(Ⅹ),此物用辛炔-1-叔丁醚-3的二乙基铝(Ⅺ_c)开裂氧环,即可一步引入前列腺素分子中所需的一个C₁₂-八碳醇侧链,得开环物(Ⅻ),侧链在五元环上的位置通过与Corey合成路线中的中问体(ⅩⅩⅤ)相联系得到证明。开环物(Ⅻ)用MnO₂氧化时,主要得内酯(ⅩⅢ),然后经(i-Bu)₂AlH还原、Wittig反应引入羧酸侧链、再用三氟乙酸水解15-叔丁醚基,即得13-去氢PGF_2α,后者用Na-NH₃-t-BuOH进行炔键的选择性还原,用硅胶柱进行分离,可得dl-PGF_2α和dl-15-epi-PGF_2α。     

前列腺素的研究Ⅰ 消旋前列腺素F_(2α)及其ω-乙基同系物的合成

本文对Corey合成光学活性PGF_(2α)路线进行简化,合成了dl-PGF_(2α)及dl-ω-乙基PGF_(2α),用Arbuzov反应合成2-氧庚烷磷酸二乙酯(7A)及2-氧壬烷磷酸二乙酯(7B)。用Moffatt氧化(DMSO,DGC,无水磷酸)将氢解物(5)氧化为醛(6),用过量二异丁基铝氢于-78°还原3′-醇(9Aα及9Bα),可将其γ-内酯还原为γ-内半缩醛,同时除去5-联苯甲酰基,生成中间体(10Aα)及(10Bα),再与溴化5-三苯鏻戊酸之Wittig试剂缩合得到dl-PGF_(2α)(11A)及dl-ω-乙基PGF_(2α)(11B)     

前列腺素侧链片断——(S)-(-)-辛炔醇-3的合成

Ⅰ型或Ⅱ型前列腺素分子中,在五元环的 C_(12)位均连有一烯丙醇型的八碳侧链,建造此种侧链的方法,已有不少报道,其中较为简便的方法是利用辛炔醇-3(1a)为合成源,制成1b 或2,再与双羟基环氧物3或取代的α,β-不饱和环戊酮4反应,即可在五元环中直接引入一个八碳醇侧链,经过一些化学修饰,甚易制得 F 型或 E 型前列腺素。     

卡泊三醇的合成

(5E,7E,22E)-24-环丙基-1α,3β-双(叔丁基二甲基硅氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮(2)经二氧化硫保护后,在手性助剂(1S,2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇存在下,以N,N-二乙基苯胺-硼烷为还原剂进行立体选择性还原,然后脱二氧化硫保护得(5E,7E,22E,24S)-24-环丙基-1α,3β-双(叔丁基二甲基硅氧基)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇(5),5脱硅烷保护基后,经光异构化反应得卡泊三醇,总收率42%(以2计)。     

蛋白酶抑制剂Fosamprenavir Calcium的合成

用L-苯丙氨酸经还原、苄基化、氧化、亲核加成、催化氢化脱苄、氨基保护和环氧化制得（2S，3S）-N-叔丁氧羰基-3-氨基-1，2-环氧-4-苯基丁烷，再经环氧开环、磺化、酰化、磷酰化、还原及成盐等反应制得蛋白酶抑制剂amprenavir的前药fosamprenavir calcium，总收率10％。     

天然前列腺素F_(2α)的合成

我们前曾报道dl-PGF_(2α)的定向合成,在此合成路线基础上,我们将消旋的环戊烯内酯(Ⅰ)经打开内酯环后所生成的羟基酸用右旋的或左旋的α-苯乙胺进行拆分,然后分别再环化,得到左旋内酯(Ⅰa)和右旋内酯(Ⅰb),从前者出发,合成了天然PGF_(2α)(Ⅸa),从后者出发,合成了ent-13-去氢-15-表卫PGF_(2α)(Ⅷ_b)。本文简要报告这些合成结果。     

头孢他啶中间体7β位三苯甲基侧链酸的合成

目的 研究头孢他啶7β位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸的合成路线。方法 以(Z)-2-酮肟-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯为原料，经过氨基保护、醚化、选择性水解等反应，合成头孢他啶7口位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸。结果和结论 合成了头孢他啶7口位三苯甲基侧链酸(Z)-2-[(1-叔丁氧基羰基-1-甲乙氧)亚氨基]-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)乙酸，核磁共振氢谱确证了目标化合物及各个中间体的结构。     

新法合成17α,21-二乙酰氧基-20-酮-孕甾烷侧链

二羟基丙酮侧链是许多医疗用重要皮质激素类药物的特征。以往有关文献曾经报道过这些化合物的备种合成方法。目前生产路线系采用醋酸双烯醇酮,经16,17α环氧化、溴氢酸溶液开环、氢化脱溴、碘化,然后在二甲基甲酰胺溶液中与醋酸钾置换而制得侧链。这样,不仅各工序操作繁复,收率不够理想,而且还引用了多种贵重原料和试剂。     

1α-羟基胆固醇的合成工艺改进

文章对1α-羟基维生素D₃关键中间体1α-羟基胆固醇(1)的合成工艺进行改进：以胆固醇(2)为原料，经过氧化脱氢、环氧化、选择性开环、异构化和还原等5步反应得到1。较现有1的制备工艺，该路线一方面规避了液氨/锂于-78℃还原的苛刻条件，操作简单，条件温和；另一方面采用苯硒酚对1α,2α-环氧-4,6-胆甾二烯-3-酮(4)进行选择性开环，并由I₂/乙酸异丙烯酯体系实现由烯酮异构化为烯醇酯。采用优化后的工艺，1的总收率达40%，纯度为98%。     

头孢克肟侧链活性酯的合成

目的:合成头孢克肟侧链活性酯。方法:以去甲基氨噻肟酸为原料,经醚化、选择性水解及酯化等反应,合成了头孢克肟侧链酸活性酯:(2)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧羰甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯。结果与结论:总收率22.8%。该合成路线缩短了反应时间,降低了成本,具有一定的工业应用前景。     

头孢他啶侧链酸活性硫酯的合成

以2－氨基－α-羟亚氨基－4－噻唑乙酸乙酯为原料，经过醚化、选择性水解及酯化等反应，合成了头孢他啶侧链酸活性硫酯（Z）－2－氨基－α-[[2-(叔丁氧基）－1，1－二甲基－2－氧代乙氧基]亚氨基]－4－噻唑乙酸－2－苯并噻唑硫酯。各化合物均以^1HNMR确证结构。     

新药合成路线简解(一)

一、支气管药 AIudrin(Ⅱ)的合成以3,4-羟基-α-氯代苯乙酮(Ⅰ)为原料与异丙胺反应,再将酮基还原而得3,4-二羟基-2-异丙胺甲基苄醇(Ⅱ),其同分异卡勾物(Alupent)3,5-二羟基-2-异丙胺甲基苄醇的合成方法与(Ⅱ)类似。     

dl-麝香酮合成的改进

乙酰乙酸乙酯与环氧乙烷在碱性条件下缩合成α-乙酰丁内酯(2),经水解、脱羧、溴代和缩酮化得2-(3-溴丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(3),其溴镁化物与1,6-二碘己烷反应,生成物水解后得2,15-十六烷二酮(4)。4经分子内醛醇缩合反应环合,再以 Pd/C 催化氢化合成 dl-麝香酮(1)。步骤较短(7步),收得率较高。     

用Diels-Alder反应合成蒽环酮

以呋喃(2)和顺丁烯二酸酐(3)为起始原料,通过 Diels-Alder 反应等九步合成了蒽环酮——2-乙酰-5,12-乙酰氧基-1,2,3,4-四氢丁省-6,11-二酮(1),总收率约15％。2和3反应得酸酐4。4经相转移催化还原成二醇5,5的二酯6,不经分离直接处理得5,6-二亚甲基-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯(7),7和丁烯酮反应生成2-乙酰-5,8-环氧-1,2,3,4,5,8-六氢化萘(8)8和α,α,α′,     

泛昔洛韦中两种脱羟基杂质的合成

目的为加强泛昔洛韦药物的质量控制,本文合成了泛昔洛韦的两个杂质。方法方法以(±)-α-甲基-γ-丁内酯为原料,经开环溴化、甲酯化、还原、乙酰化得到侧链(±)-2-甲基-4-溴丁醇乙酸酯,再与2-氨基-6-氯嘌呤(ACP)偶联,合成了杂质(±)-4-(2-氨基-6-氯-9H-9-嘌呤基)-2-甲基丁基乙酸酯(BRL48951),经加氢脱氯得到杂质(±)-4-(2-氨基-9H-9-嘌呤基)-2-甲基丁基乙酸酯(BRL45145)。结果与结论产物的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、HRMS确证,合成的杂质可以作为泛昔洛韦药物质量控制的杂质对照品,该合成方法路线短,反应稳定可靠,原料易得,操作简单。     

一种高效的醛固酮拮抗剂——螺旋烯酮(Spirorenone)的新合成法

本合成法以3β-羟基雄甾-5-烯-17酮(1)为起始原料,用霉菌(Colletotrichumlini)在1的7α和15α位引入二羟基得化合物2。2的7α羟基的异构化是该合成法的关键,它可通过二个途径实现,即形成2的缩丙酮3,继而开环,在此过程中由于立体因素只生成7β,15α取代物;或者直接用酸催化的     

甾体激素 Ⅱ.9α-氟副肾皮质激素的新合成路线

自16α,17α-环氧孕甾-4-烯-11α-醇-3,20-二酮(Ⅰ)經对甲苯磺酰化和消去反应得到16α,17α-坏氧孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮(Ⅱ),用氫溴酸打开环氧。氫解脫溴得到孕甾-4,9(11)-二烯-17α-醇-3,20-二酮(Ⅲ),引入C₂₁-OAc得到孕甾-4,9(11)-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮21-醋酸脂(Ⅳ),然后按已知方法合成9α-氟-可的唑(Ⅵ).(Ⅵ)对(Ⅰ)的收率为17.4%理論。也进行了由(Ⅲ)先引入9β,11β-环氧,然后引入C₂₁-OAc以合成9α-氟可的唑的試探。     

计划生育药物的合成——Ⅰ.甾体口服避孕药高诺酮的全合成

本文报告高诺酮(Norgestrel)(Ⅰ)的简便合成方法。即用异硫脲盐(Ⅴ)与2-乙基环戊二酮-1,3(Ⅵ)缩合得Ⅶ,然后在乙二醇中以酸为催化剂,同时进行环合和17-酮基保护,生成缩酮(Ⅷ),再经选择性氢化、锂-氨还原和水解,得双酮(Ⅺ)。双酮(Ⅺ)用乙炔-氢氧化钾选择性炔化后,即可得到60%左右的高诺酮(Ⅰ)。     

多西他赛的合成

10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ经选择性羟基保护得到的7,10-二-(2,2,2-三氯乙氧羰基)-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ,与(4S,5R)-N-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-甲酸缩合后在甲醇中经锌粉/甲酸一步脱掉C13位侧链和母核上的保护基,得抗肿瘤药多西他赛,总收率约56%.     

用二异丁基铝氢还原前列腺素中间体

在合成前列腺素的各种方法中,Corey等发展出来的合成方法是最受人重视的。其合成路线都必须经过中间体(1a),用Zn(BH_4)_2或硼氢还原而得(2a),再依次转化为(2b)[或(2c)],(3b)[或(3c)],然后再引入上侧链而得F型前列腺素。但在有些场合,还原产