苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及 抗肿瘤细胞增殖活性

目的 针对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的结构特点,设计合成一系列化合物并进行体外抗肿瘤活性评价,为进一步优化设计提供指导。方法 以 2-羟基-4-硝基苯甲醛为原料,经环合、还原、与芳醛衍生物反应、水解后,在N,N-碳酰二咪唑存在下经缩合反应合成目标化合物。结果与结论 共合成了11个新苯甲酰胺类衍生物,化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证;体外抗肿瘤活性评价结果表明,其中 4 个化合物（4b、4c、4d、4h）对肿瘤细胞具有显著的增殖抑制活性,化合物4h的活性最好,它对 HL60、MCF-7、A549 肿瘤细胞的 IC₅₀值分别为2.81、＞50、4.79 μmol·L^-1。     

大环类HDAC抑制剂研究进展

组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase,HDAC）是控制表观遗传修饰的重要酶,它的异常表达与癌症等疾病密切相关。通过对大环类HDAC抑制剂的来源和环的大小进行分类,对它们结构和生物活性等方面进行总结。     

N-取代苯甲酰胺类衍生物的合成与抗肿瘤活性

为寻找新型具有抗肿瘤活性的组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 抑制剂, 合成了HDACs抑制剂MS-275, 并以其为先导结构设计合成了11个N-取代苯甲酰胺类目标化合物, 测定体外抗肿瘤及抑酶活性。MS-275及目标化合物的结构经¹H NMR及HR-MS分析确证。体外抑HDAC活性研究表明, 化合物9d的抑酶活性与阳性对照药MS-275相当, 值得进一步深入研究; 化合物5c、5d和9c表现出明显量效关系, 具有一定抑酶活性。在对各细胞株的体外抗增殖作用研究中, 发现除9e外, 其他10个化合物显示了对Hut 78的不同抑制活性, 并表现出对Hut 78细胞株具有一定的选择性。     

喹啉类HDAC8选择性抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作为I亚族组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)成员, HDAC8是重要的抗肿瘤靶点。本研究基于课题组前期构建的HDAC8药效团模型,以喹啉作为母核,设计并合成了13个目标化合物,其中SDFZ-E2和SDFZ-E3具有较好的HDAC8抑制活性和亚型选择性;在细胞实验中, SDFZ-E2和SDFZ-E3表现出优于HDAC8选择性抑制剂PCI-34051的抗肿瘤细胞增殖活性;还通过分子对接和分子动力学模拟研究了SDFZ-E2与HDAC8的结合模式。该项工作是以喹啉为母核发展HDAC8选择性抑制剂的一次探索,相关活性化合物可以作为先导化合物进行进一步的结构改造。     

4-哌嗪喹唑啉苯甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的寻找新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂,探讨其初步构效关系。方法以恩替司他(MS-275)为先导结构,对其酶表面识别区、链接区及锌离子结合区进行改造,设计并合成了系列4-哌嗪喹唑啉苯甲酰胺类化合物。以取代4-羟基喹唑啉为原料,经氯代、氨解、水解制备苯甲酸类衍生物,然后与邻苯二胺或4-氟邻苯二胺经缩合反应制备目标化合物7a~7h;经体外组蛋白去乙酰化酶1抑制活性试验及对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性试验,进行目标化合物的活性评价。结果与结论共合成8个未见文献报道的新化合物,结构经质谱及核磁共振氢谱确认。体外初步活性试验表明,目标化合物均具有HDAC1酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性。与MS-275相比,目标化合物对HDAC1酶抑制活性减弱,但化合物体外对人结肠癌细胞HCT-116的抗增殖活性却优于或相当于MS-275,其中化合物7g对HCT-116抑制作用的IC50值为0.245μmol·L-1,具有进一步研究价值。     

含过氧桥组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及抗肿瘤细胞增殖活性研究

目的设计合成含过氧桥的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,并考察化合物的抗肿瘤细胞增殖活性。方法以含过氧桥的胺类化合物或醇类化合物为起始原料,经缩合、水解、缩合、脱保护等4步反应合成目标化合物,同时合成了对应的非过氧桥类似物。采用MTT法测试化合物对肿瘤细胞及正常细胞的IC50值,探讨过氧桥、不同连接键方式、碳链的长度对化合物活性的影响。结果与结论合成了15个未见文献报道的全新化合物,化合物结构经氢谱、碳谱以及高分辨质谱确证;体外抗肿瘤细胞增殖活性评价表明,羟肟酸部分是活性必需基团,碳链缩短会导致活性降低,过氧桥结构对化合物的抗肿瘤细胞增殖活性影响较大,过氧桥取代基的位阻增大有利于提高化合物的活性,化合物对肿瘤细胞的选择性优于正常细胞。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤临床研究进展

综述了近年来组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂作为抗肿瘤药的临床研究进展。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以引导肿瘤细胞生长停滞、分化和凋亡,是很有前途的癌症治疗药物。目前,超过十多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为治疗血液肿瘤和恶性实体瘤药物,有上百个临床试验正在进行中。     

具有去甲斑蝥素结构的HDAC抑制剂的设计与合成

目的：设计与合成以去甲斑蝥素为骨架的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂。方法利用拼合原理,将去甲斑蝥素的活性结构片段,引入具有不同取代基的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂中,探索性设计并合成了2个未经报道的全新化合物。结果目标化合物为全新未报道化合物,结构经质谱、氢谱和碳谱确认。结论设计思想合理,合成方法温和,简便,适合该类化合物的合成。     

新型苯磺酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

目的设计合成新型苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,并探讨此类HDAC抑制剂的构效关系。方法以HDAC抑制剂恩替司他(entinostat,MS-275)为先导化合物,对其离子结合区与表面识别区进行改造,根据HDACs活性中心的结构特点,设计并合成了系列苯磺酰胺化合物。首先,对甲苯磺酰氯与邻硝基苯胺缩合得到含磺酰胺基的化合物,然后,经溴代、叠氮化、水解得到氨基化合物,最后与取代酰氯缩合并还原得到目标化合物。采用SRB法,对PC3、HL-60、A549三种肿瘤细胞株进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论合成了11个未见文献报道的新化合物,化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱、碳谱确证;体外抗肿瘤活性评价结果表明,化合物8j和8k对HL-60、PC3肿瘤细胞株具有增殖抑制活性,化合物8j对HL-60细胞抑制作用的IC50值为31.329μmol·L-1、化合物8k对PC3肿瘤细胞抑制作用的IC50值为3.612μmol·L-1。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤作用研究进展

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)在肿瘤发生和发展的多个环节中扮演着非常重要的角色,如肿瘤抑癌基因沉默、细胞分化、血管生成、细胞迁移、细胞周期异常、信号传导及细胞附着等。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACIs)可以靶向组蛋白去乙酰化酶调控组蛋白的乙酰化,进而调控关键的抑制肿瘤蛋白和原癌基因,是极具潜力的抗肿瘤药物。HDACIs已经在血液/淋巴系统肿瘤治疗方面取得了一定成果,目前已经有2种HDACIs：SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)和FK228被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴癌,当前大量的临床试验正在挖掘HDACIs在实体瘤治疗方面的潜力。尽管目前基于细胞的研究发现HDACIs可以诱导肿瘤细胞凋亡,细胞周期抑制,细胞分化,抑制血管生成和自噬等,但HDACIs发挥抗肿瘤活性的分子机制仍未阐明,其对实体瘤的临床治疗效果及相关治疗策略有待进一步确证。     

苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的构效关系研究进展

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类锌离子依赖性金属蛋白酶,广泛分布于各种真核细胞内并发挥着重要的生物学功能。HDAC抑制剂已成为一种新型的非细胞毒抗肿瘤药物,其对各种实体瘤、淋巴癌和白血病细胞的生长、成熟、转移和侵袭具有良好的选择性抑制作用。大部分抑制剂是通过螯合酶催化活性中心的锌离子来发挥抑酶活性,而苯甲酰胺类HDAC抑制剂不同于传统的异羟肟酸类抑制剂,其分子中所含有的独特的N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺的药效团结构使其具有良好的口服生物活性和抗肿瘤活性。文中主要综述了近年来该类抑制剂的构效关系研究进展。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗抑郁前景

抑郁症是一种发病率较高的严重精神疾病,目前对其病理机制尚未全面了解,临床治疗效果十分有限。最近的研究表明,发生在大脑特定脑区的表观遗传调控——即不改变脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)编码的情况下调节基因活性,可能是环境因素与个体遗传相互作用以影响抑郁症发病风险的关键机制。因此,靶向表观遗传调控的药物可能成为开发抗抑郁药的新方向。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACi)是一类具有抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)活性的化合物。本文从HDAC与抑郁症的关系入手,集中讨论了在临床前研究中具有抗抑郁药效的HDACi,及其治疗抑郁症的潜在机制与主要局限性,并对未来研究进行了展望和讨论。     

以二酮酸酯作为锌离子结合基团的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及生物活性研究

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)抑制剂可以在转录水平上调控基因表达,导致肿瘤细胞生长停滞,诱导肿瘤细胞分化和凋亡。目前应用最为广泛的氧肟酸结构可以与活性口袋底部锌离子螯合从而竞争性地抑制HDACs的去乙酰化作用,但是氧肟酸结构存在代谢不稳定和选择性差的缺点难以成药。本文以二酮酸酯结构作为潜在的锌离子结合基团对氧肟酸进行替代,共合成了8个目标化合物,并对其HDACs抑制活性和对多种肿瘤细胞株的抗增殖活性进行了研究。其中化合物CPUYS707对人髓系白血病细胞株U937的抗增殖活性GI50达到0.31μmol.L-1,优于阳性对照药物SAHA和MS-275。     

Design,synthesis, and preliminary bioactivity evaluation of N‐benzylpyrimidin‐2‐amine derivatives as novel histone deacetylase inhibitor

Histone deacetylase (HDAC) inhibitors have been identified for the treatment of cancer. Lately, we designed and synthesized a series of substituted N‐benzylpyrimidin‐2‐amine derivatives as potent HDAC inhibitors. In vitro HDAC inhibitory activities and antiproliferative activities of target compounds were investigated. Some target compounds showed potent HDAC inhibitory activities and possessed obvious antiproliferative activity against tumor cells. Target compounds 6a , 6d , 8a , 8c, and 8f not only exhibited almost equally enzymatic inhibitory activity with SAHA, but showed better antiproliferative activities.