洛索洛芬钠的合成新方法研究

目的 研究消炎镇痛药洛索洛芬钠的关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的合成新方法。方法 以4-甲基苯乙酮为原料,经还原、氯化、氰化得到2-(4-甲基)苯基丙腈（Ⅲ）,然后经水解、溴化得到关键中间体 2-(4-溴甲基）苯基丙酸（Ⅴ）,该中间体再Ⅴ经过4步反应可制得洛索洛芬钠。结果与结论 关键中间体2-(4-溴甲基）苯基丙酸的结构经¹H-NMR、FT-IR、MS谱确证,目标化合物的总收率为38%。该工艺路线具有原料易得,操作简便,副产物少、收率高的特点,适合于工业化生产。     

洛索洛芬钠合成工艺研究Ⅱ.高区域选择性烷基化合成法

在叔丁醇钠和二甲基亚砜的存在下,2-(对溴甲基苯基)丙酸对2-乙氧羰基环戊酮进行C-烷基化,再经水解脱羧,成盐即得洛索洛芬钠,以2-(对溴甲基苯基)丙酸计算,总收率为72%。探索了不同溶剂和反应温度对烷基化收率的影响。     

6-(4-(1-羧乙基)苯基)-5-氧代己酸的合成工艺改进研究

目的对6-(4-(1-羧乙基)苯基)-5-氧代己酸的合成工艺条件进行优化。方法以洛索洛芬为原料,通过取代、氧化、水解、再氧化反应得到目标化合物6-(4-(1-羧乙基)苯基)-5-氧代己酸。结果合成了目标化合物,经MS、1H-NMR确证了结构,质量分数为97%,本合成工艺的总收率为21.2%。结论合成了一种洛索洛芬的杂质,可作为洛索洛芬原料药质量控制的杂质对照品。     

α,ω-双(2-苯并咪唑)二硫化合物合成工艺的优化

目的 优化α,ω-双(2-苯并咪唑)二硫化合物的合成条件.方法 以邻苯二胺、二硫化碳为原料,加入四丁基溴化铵作催化剂,在氢氧化钠的碱性条件和氮气保护下经缩合反应和加热闭环生成2-苯并咪唑硫醇钠;然后经氯化制得α,ω双(2-苯并咪唑)二硫化合物.结果 经波谱确证为目标物,总收率90%以上.结论 该工艺原料易得,条件温和,...     

奈韦拉平的合成工艺

目的研究奈韦拉平的合成工艺。方法以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶为原料,依次与2-氯烟酰氯缩合成化合物3、再与环丙胺高压氨解、最后发生分子内亲核取代反应,成功合成了奈韦拉平。结果合成的奈韦拉平经1H-NMR和ESI-MS确证结构,总收率质量分数为56.8%。结论缩合反应以二氯甲烷替代易燃、有毒的环己烷/二氧六环混和溶剂为溶剂,以吡啶替代N,N-二甲基苯胺或碳酸钾为缚酸剂,操作安全、简捷,且收率有所提高。取代反应以叔丁醇钾替代了比较危险的氢钠(NaH)或昂贵的六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)。     

4-［2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-1H-吡咯［2，3-d］嘧啶-5-基)乙基］苯甲酸的中试生产

目的:研究培美曲塞二钠的关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的放大生产.方法: 以对碘苯甲酸甲酯为起始原料,经缩合、溴代、环合、水解等反应得到制备培美曲塞二钠的关键中间体.结果:总收率约36.8%,本方法操作简单,收率稳定,适合工业化生产.     

依则替米贝的合成工艺改进

目的改进降血脂药依则替米贝的合成工艺。方法以对羟基苯甲醛为起始原料,经羟基保护、缩合、环合3步反应制得中间体trans-1-(4-氟苯基)-3-(2-氯甲基)-4-(4-苄氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(4);以对氟扁桃酸为起始原料,经还原、溴代、羟基保护3步反应得到中间体(R)-α-三甲基硅氧基-4-氟苯基溴乙烷(7);中间体4和7经偶联反应得到目标产物依则替米贝。结果与结论中间体和目标物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证,总收率为3.4%(以对羟基苯甲醛计)。新合成路线起始原料价格低廉、操作简便、收率高、反应条件温和,适合工业化生产。     

埃索美拉唑钠的合成

目的制备埃索美拉唑钠。方法以4-甲氧基-3,5-二甲基-2-羟甲基吡啶为原料,经氯化后与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑反应合成奥美拉唑硫醚物,奥美拉唑硫醚物在以(1S,2S)-(-)-1,2-环己二胺-D-酒石酸盐为手性配体、环烷酸钴为催化剂、过氧化钠为氧化剂的条件下进行不对称氧化合成高光学纯度埃索美拉唑钠。结果与结论目标化合物的结构经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS确证。该法操作简便,收率较高(45%),产品光学纯度≥99%,含量≥98%,适于工业化生产。     

扎托洛芬的合成

目的 合成扎托洛芬。方法 以邻氯苯乙酮为原料制备10，11—二氢二苯并[b，f]硫杂Zhuo—10—酮，经Friedel—Crafts等八步反应制得扎托洛芬。结果 总收率9．3％。结论 该方法可用来制备扎托洛芬。     

吡洛芬的新合成法

报道了以苯乙腈为起始原料合成吡洛芬的新路线。具有反应条件温和,原料价廉易得等优点。总收率为4.8%。     

洛索洛芬钠贴片的研制及质量控制

制备洛索洛芬钠贴片并建立HPLC法测定洛索洛芬钠含量的方法。方法：以羧甲基纤维素钠（CMCNa）和聚乙烯醇（PVP）为材料制备洛索洛芬钠贴片,采用高效液相色谱法测定洛索洛芬钠的含量。结果：洛索洛芬钠的线性范围为4～24μg·ml^-1,r=0．9997。平均回收率为99．99％,RSD为0．99％（n=6）。结论：本制备方法处方组成合理,工艺简单,制剂稳定,建立的HPLC法专属性强、准确可靠,可用于测定贴片中洛索洛芬钠的含量。     

非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成改进

洛索洛芬钠是一种副作用小、疗效高的非甾体类抗炎镇痛药。在总结前人工作的基础上，对其合成工艺中的重要中间体2-（-4-氯甲基苯基）丙酸乙酯的合成进行了改进，以催化剂四氯化钛替代四氯化锡，取得了很好的效果，总收率为58%（原文献收率为36%）。     

离心造粒包衣法制备洛索洛芬钠缓释微丸及体外释放度考察

目的:制备洛索洛芬钠缓释微丸。方法:采用离心造粒包衣法制备洛索洛芬钠微丸。首先制备微晶纤维素空白母核和洛索洛芬钠含药素丸,并在此基础上进行丙烯酸树脂水分散体(Eudragit NE30D、Eudragit L30D-55)包衣,并对包衣微丸的释药特征进行探讨。结果:微晶纤维素(MCC)空白母核32～40目的收率约78.6%,含药素丸18～24目收率约88.2%,使用Eudragit NE30D和Eudragit L30D-55比例是20:1的包衣液,包衣增重10%。包衣干燥后,即得洛索洛芬钠缓释微丸,洛索洛芬钠缓释胶囊体外释药行为较好地符合Higuchi方程。结论:在优化的工艺条件下可制得表面光滑、圆整度高的洛索洛芬钠缓释微丸。     

洛索洛芬钠治疗膝骨关节炎的临床研究

目的：评价洛索洛芬钠片(乐松)治疗膝骨关节炎(OA)的疗效和安全性。方法：选取OA病人40例，每组20例，采用随机、开放、对照法，试验组：口服洛索洛芬钠片60mg，3次／d；对照组：口服布洛芬缓释胶囊300mg，2次／d，疗程为4周。分别观察治疗前后临床指标和炎性实验指标的变化及不良反应。结果：比较两组在治疗前后组内膝关节活动痛、15m行走时间、日常活动能力及病人综合评估等方面，均显示有显著性差异；而组间比较均无显著性差异。两组总有效率无显著性差异。结论：洛索洛芬钠对OA的疗效与布洛芬相当，且不良反应更轻。     

洛索洛芬钠分散片在健康人体的相对生物利用度研究

目的研究洛索洛芬钠分散片的相对生物利用度。方法采用双周期随机交叉试验设计。分别给予18名男性健康受试者试验制剂或参比制剂洛索洛芬钠60mg,采用HPLC法测定给药后不同时间的血药浓度。结果参比制剂与试验制剂的主要药物动力学参数Cmax、tmax、AUC0～6和AUC0～∞(均数±标准差)分别为:(5 221.3±1 726.1)和(5 309.0±1 946.1)ng.mL-1,(0.61±0.26)和(0.69±0.30)h,(9 507.2±4 062.0)和(9 380.5±3 765.3)ng.h.mL-1,(10 580.8±4 385.6)和(10 552.4±3 852.8)ng.h.mL-1。试验制剂对参比制剂的相对生物利用度F(以AUC0～6作为评价依据)为106.7%(94.8%～120%)。结论经统计学分析,广东先强药业有限公司生产的洛索洛芬钠分散片与上海三共制药有限公司生产的洛索洛芬钠片剂具有生物等效性。     

Analysis of loxoprofen in tablets,patches, and equine urine as <Emphasis Type="Italic">tert</Emphasis>-butyldimethylsilyl derivative by gas chromatography-mass spectrometry

Loxoprofen is a non-steroidal anti-inflammatory drug of the 2-arylpropionic acid type, which has used to treat musculoskeletal disorders in the horse racing industry. However, it has also used illicitly to mask clinical signs of inflammation and pain in racehorses. Thus, its accurate analysis has become an important issue in horse doping laboratories. In this study, an analytical method of loxoprofen was developed as tert-butyldimethylsilyl (TBDMS) derivative by gas chromatography-mass spectrometry (GC–MS). Characteristic fragment ions of [M-15], [M-57], and [M-139] permitted the accurate and selective detection of loxoprofen. Under optimal conditions, this method showed good linearity (r?≥?0.999) in the range of 10–500 ng/mL, repeatability (% relative standard deviation?=?5.6–8.5), and accuracy (% relative error?=???0.3–0.9) with a detection limit of 1.0 ng. When applied to the analysis of loxoprofen in tablet and patch products, loxoprofen was positively identified as TBDMS derivative by GC–MS. The present method provided rapid and accurate determination of loxoprofen in patch and tablet products. Levels of loxoprofen were highest in equine urine at 0.5 and 1 h after oral administration with single dose (3 mg/kg) to three horses, and then rapidly reduced to below the lower limit of quantification at 24 h. Therefore, the present method will be useful for the pharmacokinetic study and doping tests for loxoprofen and other similar acidic drugs in horses.     

紫外分光光度法测定洛索洛芬钠片的含量

目的：建立洛索洛芬钠含量的紫外分光光度测定法。方法：采用紫外分光光度法,以水为空白对照,223nm为测定波长,测定洛索洛芬钠的含量。结果：洛索洛芬钠浓度在4.016～20.080μg/ml范围内线性关系良好（r=0.9994,n=5）,平均加样回收率99.13%。结论：该法操作简便、精密度好、结果可靠,适用洛索洛芬钠片含量的快速测定。     

毛细管气相色谱法测定洛索洛芬钠的溶剂残留量

目的建立测定洛索洛芬钠中残留溶剂的测定方法。方法色谱柱：PEG-20M（交联）毛细管柱（30.0m×0.53mm×5.0μm）,检测器：FID;色谱条件：初始温度40℃（保持5min）,以每分钟20℃升温速率升温至180℃（保持3min）,进样口温度：150℃;检测器：200℃。结果被测3种有机溶剂均能完全的分离,且均呈良好的线性关系,精密度和回收率均能符合要求。结论本方法简单,准确,可以有效用于洛索洛芬钠原料药中残留溶剂的检测。     

洛索洛芬钠缓释片的制备

目的：考察不同因素对洛索洛芬钠缓释片体外释放的影响。方法在缓冲液中测定 HPC、mCC、HPmC、压力等因素对缓释片释放速率的影响。结果随着 HPmC、HPC 用量的增加洛索洛芬钠缓释片释药减慢,但随着 mCC 用量增加溶出速率增加,累积释放量亦有明显改善,压力增大释放减慢,但影响不明显。结论通过调节洛索洛芬钠缓释片可以得到满意的释放效果。