EGFR-TKIs在NSCLC中的耐药机制及治疗策略研究进展

表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂是目前临床治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的一线小分子靶向药物,随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的广泛使用,其耐药现象也日趋明显,已成为其治疗NSCLC的巨大挑战。本文总结了EGFR-TKIs在NSCLC中的主要耐药机制,并对相关逆转策略的研究进展进行综述。     

EGFR-TKIs在非小细胞肺癌中的作用及研究进展

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。随着精准医疗的发展,分子靶向治疗在肿瘤领域得到了快速发展和广泛应用,尤其是在非小细胞肺癌中。表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC治疗中公认的有效靶点,靶向EGFR的小分子激酶抑制剂可阻断EGFR细胞内自磷酸化及下游活性信号,又称EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)。近年来,EGFR-TKIs靶向EGFR治疗取得了理想的临床疗效,然而由于肿瘤的异质性和基因组的不稳定性,继发性基因突变、替代信号通路的激活等继发性耐药的广泛出现大大降低了非小细胞肺癌的治愈率,与之对应的耐药问题也不断出现。在本篇综述中,作者总结了前三代EGFR-TKIs在NSCLC中的应用及临床耐药现状,并进一步探讨第四代EGFR-TKIs的研究进展,为NSCLC患者的临床用药提供参考。     

阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗EGFR-TKIs耐药后晚期非小细胞肺癌1例并文献复习

肺癌是发病率和病死率均较高的恶性实体肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%～90%。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)使用后普遍会出现获得性耐药,EGFR T790M突变是其耐药的主要原因,第三代TKIs的代表药物奥希替尼可针对EGFR T790M突变。免疫检查点抑制剂作为新兴的治疗方式,因其疗效显著和持久应答,为晚期NSCLC的治疗开创了新时代。本研究回顾性分析1例使用阿特珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC患者,旨在探讨三代EGFR-TKIs获得性耐药情况下,联合治疗获益的可能性。     

EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌获得性耐药机制研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs)是EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物,但患者在长期使用后不可避免地产生耐药性,已成为影响长期治疗效果的重要不利因素之一。目前研究发现的可能耐药机制包括EGFR突变、旁路信号激活、EGFR下游通路异常激活、上皮间质转换（EMT）、ABC转运体蛋白变化、基因融合以及肿瘤微环境改变等。了解耐药机制有助于开发相应干预治疗方案,提高对NSCLC的治疗效果,改善患者的生活质量。     

EGFR突变的非小细胞肺癌耐药机制及其克服新策略

表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）已被列为一个与临床相关的、独特的肺癌亚群。虽然EGFR突变的肿瘤患者增加了对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性,但其耐药仍然是一个主要的临床问题。针对原发和获得性耐药不同的分子机制,包括应用第2代或第3代TKI,以及与EGFR下游信号通路抑制剂的组合用药等多项临床试验已经在启动和计划中。本文综述了近年来EGFR突变的NSCLC耐药机制的新进展和克服耐药的新策略。     

第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌临床治疗中的应用及研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗最重要的靶点之一。目前,靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已发展至第三代,广泛用于治疗伴有EGFR敏感突变和伴有EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者。然而,第三代EGFR TKIs用药过程中不可避免地会出现继发耐药,限制了该类药物的长期使用和临床治疗预后。本文首先围绕已上市或处于临床研究的第三代EGFR TKIs,重点综述了它们的作用特点和临床疗效。其次,从EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药两个方面,归纳了第三代EGFR TKIs发生继发耐药的潜在机制。最后,针对EGFR依赖性耐药、EGFR非依赖性耐药和机制不明确的耐药,分别总结了可能有效的后续用药策略,以期为以EGFR为靶点的药物开发和临床应用提供借鉴和参考。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后转化为小细胞肺癌2例

摘 要 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制药 (EGFR-TKI) 治疗晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）的耐药机制逐渐明了,其中小细胞肺癌（SCLC）转化引发了学者极大关注。本文详细报道2例女性EGFR基因19外显子缺失突变肺腺癌患者,在EGFR-TKI靶向治疗耐药后伴随血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平的显著升高;同时,二次活检发现小细胞肺癌（SCLC）的转化,予以标准SCLC化疗方案治疗有效。提示医生应考虑NSCLC EGFR-TKI 治疗失败后 SCLC 转化的可能,并重视NSE动态监测及二次活检病理分析的重要性。     

阿美替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

肺癌是全球癌症相关死亡的最常见原因,其中85%为非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC),表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是治疗晚期NSCLC最重要的靶点之一。第一、二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)一直是晚期EGFR突变NSCLC患者的标准治疗方法,但获得性耐药几乎不可避免,主要耐药原因为T790M突变。阿美替尼是中国首个自主研发的第三代EGFR-TKI,对包括L858R和19号外显子缺失在内的EGFR敏感突变,以及T790M耐药突变均具有活性,同时保留野生型EGFR,克服了第一、二代EGFR-TKI的耐药性和选择性问题,其临床前和临床研究均显示出良好的有效性与安全性,为我国NSCLC患者提供了新的用药选择。本综述对阿美替尼的结构、作用机制、临床前研究、药动学,在NSCLC治疗中的临床疗效、安全性,以及与其他第三代EGFR-TKI的比较进行了总结,为该药的临床使用及未来的探索研究提供参考。     

T790M突变与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂继发耐药的相关性

目的:探讨表皮生长因子本酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗晚期非小细胞肺癌继发耐药的机制。方法:用富集突变PCR(Mutation–enriched PCR)分析46例初治有效且维持≥6个月的晚期非小细胞肺癌患者的外周血和石蜡包埋组织标本的EGFR20外显子T790M突变,分析其与病理特征、疗效、无疾病进展生存时间(PFS)的相关性。结果:46例患者进展期外周血标本中,T790M突变率为39.13%(18/46例),明显高于治疗前标本中5.88%(2/34例)。T790M突变阳性者中位PFS为16.4个月(95%CI:10.83～17.47),野生型患者中位PFS10.2个月(95%CI:10.2～13.47)(P=0.6139)。结论:研究表明T790M突变与EGFR-TKIs继发耐药相关,在非小细胞肺癌患者中存在动态变化,与疗效和生存可能有一定相关性。     

应用于非小细胞肺癌的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药个体差异性指标的研究现状

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)是治疗表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线用药,在临床应用过程中,可观察到血药浓度及安全性、有效性的个体差异,可能与药物代谢酶和转运体的基因多态性相关.因此,本文对临床常用的6种EGFR-TKIs可能相关的药物遗传学指标和药代动力学指标进行整理...     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂的研究进展及其耐药后治疗策略

肺癌是全球死亡率最高的癌症之一,非小细胞肺癌占肺癌总人群的85%以上。约2/3的非小细胞肺癌患者在诊断时已为晚期,内科治疗是晚期非小细胞肺癌患者的主要治疗手段。近些年随着靶向治疗药物表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）分子治疗的出现,非小细胞肺癌患者的治疗取得了明显的成效。但是EGFR-TKI耐药问题也接踵而至,总结了非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗进展以及耐药后的治疗策略,为临床选择适合患者个体化治疗方案提供参考。     

姜黄素逆转非小细胞肺癌分子靶向药物耐药的研究进展

近年来,随着分子生物学的飞速发展,非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向治疗成为研究的热点。靶向治疗相对于传统化疗具有很大优势,但是在进行靶向治疗过程中不可避免地遇到耐药问题。耐药问题成为了靶向药物对NSCLC患者治疗的重大障碍。姜黄素是姜黄植物根茎提取物的主要活性成分,具有广泛的抗肿瘤等药理活性,一些研究已证实姜黄素能对许多肿瘤的耐药具有逆转作用。然而,姜黄素对靶向药物耐药的逆转作用的报道并不多。该文总结了国内外相关文献,对靶向药物的主要耐药机制和姜黄素对其耐药的相关作用研究进展进行综述。     

第1代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药的个体化用药研究现状北大核心CSCD

第1代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药(EGFR-TKIs)吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼基于其靶点作用的优势,目前在临床上广泛用于EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。但在临床应用中,不同患者在使用标准剂量的第1代EGFR-TKIs后的疗效和药物不良反应不尽相同,这可能与个体差异有关。基于此,本文对第1代EGFR-TKIs的药代动力学参数、治疗药物监测(TDM)以及代谢酶和转运体基因多态性现有研究进行综述,为促进其临床个体化用药和肿瘤精准治疗提供参考。     

EGFR-TKIs一线治疗根治术后复发的EGFR基因突变型非小细胞肺癌

目的 探讨表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)一线治疗根治术后复发的EGFR基因突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效性和安全性。方法 62例NSCLC根治术后复发患者接受EGFR-TKIs一线治疗,患者均携带EGFR基因突变。回顾性分析EGFR-TKIs一线治疗的疗效、不良反应以及患者无进展生存期(PFS)和3年总生存率。结果 EGFR-TKIs一线治疗的客观缓解率和疾病控制率分别为51.6%和91.9%。2例(3.2%)患者出现3级及以上不良反应,其中1例为中性粒细胞减少,1例为手足综合征。随访4～36个月,自开始EGFR-TKIs治疗的中位PFS为10.3个月。一、二代和三代EGFR-TKIs治疗的中位PFS分别为8.0个月和16.5个月,3年总生存率分别为6.5%和22.5%。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示奥希替尼能延长患者的PFS(P=0.004)。结论 EGFR-TKIs一线治疗根治术后复发的EGFR基因突变型NSCLC是一个合理的选择。奥希替尼具有延长PFS的趋势。     

非小细胞肺癌中COX-2与LRP的表达及其临床意义

目的观察环氧化酶-2（COX-2）及肺耐药蛋白（LRP）在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中的表达,探讨COX-2介导NSCLC耐药与LRP的关系。方法采用免疫组织化学法,检测58例NSCLC标本与22例正常肺组织中COX-2和LRP的表达水平,并分析其表达与NSCLC患者的年龄、性别、组织学类型、分化程度、淋巴结转移及分期的关系。结果 COX-2与LRP在NSCLC组织中阳性表达率高于正常肺组织（60.3%vs31.8%,75.9%vs41.0%,P均〈0.05）,在肺腺癌中的表达水平高于鳞癌的表达水平（P〈0.05）;NSCLC中COX-2与LRP的表达与患者的年龄、性别无明显关系（P均〉0.05）;而与组织学类型、分化程度、淋巴结转移及分期有关（P均〈0.05）;NSCLC组织中COX-2与LRP的表达呈正相关（r=0.309,P〈0.05）。结论 COX-2及LRP在NSCLC中高表达,COX-2可能通过调控LRP介导NSCLC原发性耐药,检测两者表达水平对肺癌的综合治疗起到一定的指导作用。     

晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展

生物标志物检测使得许多晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者获益。近年来,针对表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变呈阳性的NSCLC患者,以吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)和以克唑替尼为代表的ALK-TKI取得了卓越的疗效。但是,大多数第一代EGFR-TKI和ALK-TKI的疗效因为不可避免的继发性耐药而被减弱。目前,第三代EGFR-TKI正是基于第二代EGFR-TKI的耐药机制研发而成。除此之外,还有许多针对其他突变位点的晚期NSCLC维持治疗的靶向抑制剂。遗憾的是,针对突变比例最大的K-RAS突变,尚无疗效确切的靶向药物。因此,基于肿瘤驱动基因突变机制的探索和靶向药物的开发是目前NSCLC的研究热点。     

表皮生长因子受体抑制剂疗效指标及耐药机制分析

表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗不仅对非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效,而且在一小部分人群中疗效尤为显著。寻找EGFR靶向治疗的预测指标,探讨现有的EGFR靶向治疗产牛耐药机制,将有助于针对高选择性人群进行个体化治疗。     

伏美替尼治疗EGFR基因突变非小细胞肺癌的研究进展

肺癌以非小细胞肺癌（NSCLC）为主,而NSCLC常伴有表皮生长因子受体（EGFR）基因突变。目前,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一线治疗EGFR基因突变NSCLC的优选方案。伏美替尼是国内第2个上市的由我国自主研发的第三代EGFR-TKI。本文综述结果显示,伏美替尼具有双重活性、强抑瘤性、高选择性和高安全性等特点,对EGFR敏感突变、EGFR 20号外显子T790M耐药突变、EGFR 20号外显子插入突变以及中枢神经系统转移NSCLC患者疗效确切,且其相关临床试验均仅入组我国患者,对我国NSCLC患者的治疗更具指导意义。     

非小细胞肺癌吉非替尼耐药机制及治疗研究进展

吉非替尼,一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）,主要用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,治疗效果显著,但最终多数患者会发生耐药。近年来研究表明,其耐药机制主要有：表皮生长因子受体二次突变、代偿信号通路的建立及调节因子基因表达的改变、肿瘤微环境的改变等。因此,本文将围绕吉非替尼的耐药机制做一综述,从而为肿瘤的靶向治疗提供新方向。     

第三代EGFR-TKI奥希替尼临床研究进展

奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）,被批准用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的抗肿瘤药物。其疗效显著,耐受性较好,副作用较第一、二代EGFR-TKI更易被接受。对已接受其他EGFR-TKI治疗且出现耐药的患者,奥希替尼可为该类患者带来新的选择。2017年3月22日国家食品药品监督管理总局（CFDA）加速批准了阿斯利康公司的甲磺酸奥希替尼片的进口申请。现就奥希替尼的作用机制、上市情况、临床实验、药动学、耐受性和安全性进行综述,为临床应用提供参考。